2011年美國臨床腫瘤學(xué)會年會
——晚期非小細(xì)胞肺癌內(nèi)科治療進(jìn)展

徐肖 綜述 王敬慧 審校

2011年6月3日-7日，第47屆美國臨床腫瘤學(xué)會年會在美國芝加哥舉行，年會上報告了多項晚期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）內(nèi)科治療方面的臨床研究結(jié)果，其中靶向治療的進(jìn)展尤為突出。本文將年會上有關(guān)晚期NSCLC內(nèi)科治療的研究進(jìn)展報道如下。

1 一線治療進(jìn)展

納米紫杉醇是與微小白蛋白結(jié)合的紫杉醇，與傳統(tǒng)紫杉醇相比，納米紫杉醇可以更好地到達(dá)腫瘤微環(huán)境，優(yōu)先被腫瘤細(xì)胞攝入。美國Socinski等[1]開展的一項III期試驗比較了納米紫杉醇聯(lián)合卡鉑（nab-PC）和紫杉醇聯(lián)合卡鉑（PC）一線治療晚期NSCLC的療效及安全性。入組的IIIb/IV期NSCLC患者（ECOG 0/1）隨機(jī)分為接受nab-PC（卡鉑AUC=6，每3周1次；納米紫杉醇100 mg/m2，每周1次，n=521）或PC（卡鉑AUC=6，每3周1次；紫杉醇200 mg/m2，每3周1次，n=531）。主要終點為客觀緩解率（objective response rate, ORR）。nab-PC組ORR明顯高于PC組（33% vs 25%, P=0.005） ，兩組無進(jìn)展生存時間（progression-free survival, PFS）無明顯差異。nab-PC耐受性好，有統(tǒng)計學(xué)差異的3級毒副反應(yīng)中，nab-PC組中性粒細(xì)胞減少、神經(jīng)病變、肌肉痛、關(guān)節(jié)痛發(fā)生率低于PC組，而血小板減少、貧血發(fā)生率則高于PC組。這項大樣本的研究達(dá)到主要終點，ORR明顯提高，而且對患者生活質(zhì)量影響較大的神經(jīng)病變等毒副反應(yīng)發(fā)生率低，納米紫杉醇聯(lián)合鉑類一線治療晚期NSCLC是安全有效的。

S-1是一種口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉莫斯特和氧嗪酸鉀三種成分按照摩爾比1:0.4:1的比例組成，已廣泛用于胃腸道等腫瘤的治療，在肺癌方面的研究也有較多報道。日本Hirashima等[2]報道了LETS研究（WJTOG3605）中總生存期（overall survival, OS）的更新結(jié)果。未化療過的IIIb/IV期NSCLC患者（ECOG 0-1）隨機(jī)分為卡鉑+S-1組（卡鉑AUC=5，d1；S-1 40 mg/m2，bid，d1-14，n=282），或者卡鉑+紫杉醇組（卡鉑AUC=6，d1；紫杉醇200 mg/m2，d1，n=282），21天為1周期，OS為主要終點。全部患者中，卡鉑+S-1組的中位生存期（median survival time, MST）為15.2個月，卡鉑+紫杉醇組為13.1個月。鱗癌患者中，卡鉑+S-1組MST為14.0個月，卡鉑+紫杉醇組為10.55個月，這些生存數(shù)據(jù)重復(fù)了既往研究結(jié)果，證實卡鉑聯(lián)合S-1可用于晚期NSCLC一線治療，今后有必要開展前瞻性研究評價其在鱗癌患者中的療效。目前，我國正進(jìn)行S-1聯(lián)合順鉑一線治療晚期NSCLC的多中心臨床試驗。

在有EGFR突變的高加索患者中比較厄洛替尼與化療療效及安全性的研究較少。EURTAC是在歐洲開展的一項III期隨機(jī)研究[3]，比較二者在晚期NSCLC患者中的差異。從2007年2月-2011年1月，對1,227例患者進(jìn)行了EGFR突變檢測，有突變的174例患者被隨機(jī)分至厄洛替尼組或含鉑化療組，主要終點為無進(jìn)展生存時間PFS，次要終點為緩解率（response rate, RR）、OS和毒副反應(yīng)。年會上報告了153例患者（化療組76例，厄洛替尼組77例）的中期結(jié)果?；熃M：男性16例，中位年齡64歲，從不吸煙者56例，腺癌67例。厄洛替尼組：男性25例，中位年齡65歲，從不吸煙者54例，腺癌73例?；熃M和厄洛替尼組有效率分別為10.5%、54.5%（P＜0.000,1），PFS分別為5.2個月、9.4個月（P＜0.000,1），OS分別為18.8個月、22.9個月（P＜0.42）。常見的毒副反應(yīng)：化療組為乏力（68.9%）、貧血 （45.9%）、惡心 （40.5%）和中性粒細(xì)胞減少 （36.5%）。厄洛替尼治療組為腹瀉（57.3%），乏力 （53.3%）和皮疹 （49.3%）?？偵娼Y(jié)果還有待繼續(xù)隨訪。研究證實，在一線治療有EGFR突變的高加索晚期NSCLC患者上，厄洛替尼較含鉑化療明顯提高了PFS，毒副反應(yīng)也可接受。

年會上公布了日本NEJ002研究[4]的最終OS結(jié)果，即比較吉非替尼與卡鉑聯(lián)合紫杉醇（CP）一線治療有EGFR突變的晚期NSCLC的研究。吉非替尼組MST和2年生存率分別為27.7個月和57.9%，CP組則分別為26.6個月和53.7%（P=0.483），各亞組OS無明顯差異。在吉非替尼組，19外顯子缺失和L858R突變的患者OS相似（28.9個月 vs 28.0個月）。二線治療中吉非替尼組90%患者接受化療，CP組96%接受吉非替尼治療。兩組OS無明顯差異可能與CP組高度交叉使用吉非替尼有關(guān)。

OPTIMAL是比較厄洛替尼與吉西他濱+卡鉑一線治療有EGFR突變的晚期NSCLC患者的隨機(jī)開放III期研究[5]，結(jié)果已證實厄洛替尼組的PFS、ORR和耐受性更佳。本次ASCO更新了OPTIMAL研究的PFS數(shù)據(jù)，并首次報道QOL結(jié)果。截止到2011年1月7日，更新的PFS為13.7個月 vs 4.6個月（P＜0.000,1）。與化療組相比，厄洛替尼組的臨床相關(guān)QOL也有明顯改善。

IPASS等研究結(jié)果使晚期NSCLC的一線治療模式發(fā)生了很大的變化，2011年版NCCN指南推薦EGFR-TKIs作為EGFR基因敏感突變的晚期NSCLC一線標(biāo)準(zhǔn)治療，對于無敏感突變或突變狀況未知患者仍推薦化療。年會上報告的EURTAC、NEJ002、OPTIMAL三項在高加索患者、亞裔患者中進(jìn)行的大樣本研究，均支持IPASS的結(jié)果。這些研究把靶向治療推向了一個高潮，晚期NSCLC患者的治療已從經(jīng)驗性治療轉(zhuǎn)向個體化治療，EGFR-TKIs是EGFR突變患者一線治療的最佳選擇。

2 維持治療

PARAMOUNT是探索培美曲塞維持治療能否延長晚期非鱗NSCLC患者PFS的III期臨床試驗[6]。939例未經(jīng)過化療的IIIb/IV期非鱗NSCLC一線采用培美曲塞+順鉑化療4周期，未進(jìn)展的患者2:1隨機(jī)分為培美曲塞維持治療組（500 mg/m2，d1，21天1周期，n=359）或安慰劑維持治療組（n=180），直至疾病進(jìn)展，主要終點為PFS。結(jié)果：從隨機(jī)開始，培美曲塞組和安慰劑組的PFS分別為3.9個月、2.6個月（P=0.000,2），疾病控制率（disease control rate, DCR）分別為71.8%、59.6%（P=0.009）。PARAMOUNT研究證實培美曲塞作為非鱗NSCLC的維持治療能延長患者的PFS，維持治療有效，耐受性好，OS結(jié)果還在觀察中。這是繼JMEN試驗之后的又一項大樣本的III期研究。JMEN研究中共663例接受含鉑化療且疾病無進(jìn)展的晚期NSCLC患者隨機(jī)接受最佳支持治療聯(lián)合或不聯(lián)合培美曲塞進(jìn)行維持治療。接受培美曲塞的患者的無病生存期延長（4.3個月 vs 2.6個月，P＜0.000,1）；培美曲塞組的OS長達(dá)13.4個月，明顯優(yōu)于安慰劑組10.6個月，死亡風(fēng)險明顯下降21%（OS, HR=0.79）；在非鱗癌患者中，培美曲塞使總生存期延長（15.5個月 vs 10.3個月，P=0.002），而且耐受性良好。PARAMOUN再次驗證低毒藥物培美曲塞在維持治療中的作用。

年會上報告的另一項重要的維持治療研究是INFORM試驗[7]，即探索吉非替尼在局部晚期/轉(zhuǎn)移NSCLC患者的維持治療的療效和安全性的III期多中心隨機(jī)研究。296例IIIb/IV期NSCLC完成4周期含鉑兩藥化療后未進(jìn)展的患者1:1隨機(jī)為吉非替尼組（250 mg/d）或安慰劑組，各148例。主要終點為PFS，次要終點為OS、ORR、DCR、癥狀改善情況及耐受性。結(jié)果：吉非替尼組與安慰劑組PFS分別為4.8個月、2.6個月（P＜0.000,1），ORR分別為23.6%、0.7%（P=0.000,1），DCR分別為71.6%、50.7%（P=0.000,1）。吉非替尼組與安慰劑組嚴(yán)重不良事件發(fā)生率為6.8%與3.4%。79例患者完成EGFR基因檢測，30例突變陽性（38%）。突變陽性患者中，接受吉非替尼和安慰劑治療的PFS分別為16.6個月、2.8個月，突變陰性PFS分別為2.7個月、1.5個月，突變狀態(tài)未知患者的PFS分別為6.0個月、2.7個月。吉非替尼組與安慰劑組腺癌患者的PFS分別為8.5個月、2.6個月。此項研究證實，吉非替尼維持治療明顯延長了亞裔晚期NSCLC患者的PFS，并明顯提高患者的ORR和DCR，也延長EGFR突變患者的PFS，耐受性好。

INFORM是首個在亞裔晚期NSCLC患者中開展的隨機(jī)對照的維持治療研究，研究達(dá)到主要終點，證明吉非替尼維持治療晚期NSCLC患者較安慰劑明顯延長無進(jìn)展生存期，突變患者和腺癌患者獲益更明顯，ORR、DCR與PFS結(jié)果一致，吉非替尼維持治療耐受性良好。

3 二線治療

埃克替尼是一種強效、高特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑。中國研究者報告了一項?？颂婺崤c吉非替尼的非劣效隨機(jī)雙盲III期試驗[8]結(jié)果。共399例一線或二線化療后進(jìn)展的NSCLC患者被隨機(jī)分為?？颂婺峤M（150 mg, tid）或吉非替尼組（250 mg, qd）。主要終點為PFS。埃克替尼組PFS較吉非替尼長35天（137天 vs 102天，HR=0.84，95%CI: 0.67-1.05），達(dá)到了非劣效的主要終點，兩組OS無明顯差別（504天 vs 531天）。?？颂婺岷图翘婺峤M的ORR （27.6% vs 27.2%）、DCR（75.4% vs 74.9%）、疾病進(jìn)展時間（time to progression,TTP）（156天 vs 111天） 及QOL（101.4±9.6 vs 103.0±19.1）也無明顯差別。?？颂婺峤M毒副反應(yīng)發(fā)生率明顯低于吉非替尼組（60.5% vs 70.4%，P=0.04），皮疹發(fā)生率為39.5% vs 49.2%，腹瀉為18.5% vs 27.6%，轉(zhuǎn)氨酶增高為8.0% vs 12.6%。進(jìn)行EGFR基因突變分析的132例患者中66例有突變（50%），其中?？颂婺峤M27例（40.9%），吉非替尼組39例（59.1%），兩組中基因突變（M）患者和野生型基因（W）患者的ORR和PFS有明顯差別。埃克替尼組中，M vs W的ORR為59.3%（16/27） vs 5.1%（2/39），PFS為198天 vs 70天。吉非替尼組中，M vs W的ORR為52.6%（20/39） vs 3.7%（1/27），PFS為158天 vs 76天。這項試驗是?？颂婺崤c吉非替尼的頭對頭比較，結(jié)果顯示二者療效相當(dāng)，?？颂婺嵩诎踩苑矫娓袃?yōu)勢。基于這個研究結(jié)果，2011年6月中國SFDA批準(zhǔn)?？颂婺嵘鲜校糜谥委熂韧邮苓^至少一個化療方案失敗后的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC。

韓國Ahn等[9]設(shè)計的一項隨機(jī)III期試驗，比較吉非替尼和培美曲塞二線治療晚期肺腺癌患者的療效。入組患者從不吸煙，且既往接受含鉑化療，EGFR有突變的患者不包括在內(nèi)。135例患者隨機(jī)分為接受吉非替尼（250 mg，口服，qd）或培美曲塞（500 mg/m2，d1，21天為1周期）治療。主要終點PFS。吉非替尼組和培美曲塞組ORR分別為30.1%和14.9%（P＜0.001），PFS分別為9.4個月和2.9個月（P=0.010），研究達(dá)到主要終點，兩組均未達(dá)到OS。吉非替尼組和培美曲塞組1年生存率分別為73.6%和70.5%（P=0.89）。研究顯示，對于臨床上經(jīng)選擇的韓國NSCLC患者的二線治療，吉非替尼療效優(yōu)于培美曲塞。

Ardizzoni等[10]通過對兩個隨機(jī)II期試驗（GOIRC 02.2006和NVALT-7）結(jié)果進(jìn)行合并分析，評價培美曲塞聯(lián)合卡鉑二線治療晚期NSCLC能否提高療效。共479例患者被隨機(jī)分配接受培美曲塞（500 mg/m2），或培美曲塞聯(lián)合卡鉑（AUC=5，3周為1周期）治療。全部患者中，聯(lián)合卡鉑組總有效率增加，PFS無明顯延長，并未提高生存率。亞組分析中，接受聯(lián)合化療的鱗癌患者PFS明顯提高，從2個月提高至3.2個月，OS從5.4個月提高至9個月。結(jié)論：單藥培美曲塞方案仍是非鱗肺癌二線治療的標(biāo)準(zhǔn)方案。盡管培美曲塞無治療鱗癌的適應(yīng)癥，但本分析結(jié)果支持將來可采用卡鉑聯(lián)合培美曲塞方案二線治療這種組織亞型的研究。

多西紫杉醇、培美曲塞、厄洛替尼、吉非替尼是目前晚期NSCLC的二線治療標(biāo)準(zhǔn)，?？颂婺岬某霈F(xiàn)使二線治療又有了一個新的藥物，且?？颂婺岬亩靖弊饔酶p。隨著?？颂婺岬纳鲜?，其在晚期NSCLC患者中的作用將得到充分的驗證。

4 老年患者的治療

為評價多西他賽聯(lián)合鉑類能否提高療效，日本在老年NSCLC患者中開展了一項III期隨機(jī)試驗[11]，比較多西他賽（D）與順鉑（P）聯(lián)合方案周療與D單藥三周方案治療的療效（JCOG0803/WJOG4307L組內(nèi)試驗）。未接受過化療、III/IV期或復(fù)發(fā)NSCLC、≥70歲、PS 0-1的患者隨機(jī)分為DP組或D組。DP組：多西他賽20 mg/m2+順鉑25 mg/m2，d1，d8，d15，4周為1周期，D組：多西他賽60 mg/m2，d1，3周為1周期。主要終點為OS。276例患者隨機(jī)分組，DP組和D組的MST分別為13.3個月、17.3個月［HR (95%CI): 1.557 (0.976-2.485)］。D組患者生活質(zhì)量評分占優(yōu)。結(jié)論：順鉑與多西他賽聯(lián)合周療方案在老年晚期NSCLC一線治療上并不優(yōu)于單藥多西他賽。

Guetz等[12]對單藥化療與含鉑或不含鉑兩藥化療治療老年晚期NSCLC患者的療效和安全性進(jìn)行了meta分析。納入12項研究，包括2,530例患者（中位年齡74歲；男性1,911例，女性545例；IIIb期591例，IV期1,600例；鱗癌796例，腺癌860例）。與單藥化療比較，兩藥化療組的1年生存率得到明顯改善（HR=0.92； 95%CI:0.87-0.99），ORR的危險比為1.40（95%CI: 1.21-1.63；P=0.004），含鉑兩藥化療也明顯地提高OS（HR=0.82；95%CI: 0.73-0.93）。兩藥化療組的惡心/嘔吐、中性粒細(xì)胞減少、血小板減少和貧血的風(fēng)險比明顯高于單藥組（P=0.001）。3/4級毒副反應(yīng)中，兩藥化療組僅中性粒細(xì)胞減少，血小板減少和貧血的風(fēng)險明顯高于單藥化療組。這項meta分析顯示，與單藥化療相比，兩藥化療可以明顯提高老年晚期NSCLC患者的ORR和OS，特別是在和鉑聯(lián)合化療時，但血液學(xué)毒副反應(yīng)也更高。

美國肺癌患者的中位年齡是70歲，我國老年肺癌患者的比例也在增高。單藥化療是老年晚期肺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，但也有研究證實，PS評分好的老年患者可接受含鉑兩藥方案化療。鑒于老年患者獨特的器官功能特點，臨床上更要注重個體化治療。

5 其它藥物

T790M位點突變是一種最常見的TKI獲得性耐藥機(jī)制。阿法替尼（BIBW 2992）（A）是一種不可逆的erbB家族阻滯劑，在臨床前試驗中表現(xiàn)出抗T790M活性。Yamamoto等[13]在一項II期試驗中采用阿法替尼治療既往接受過厄洛替尼（E）或吉非替尼（G）的NSCLC患者。入組標(biāo)準(zhǔn)：IIIb/IV期、ECOG PS 0-1，經(jīng)過一二線化療和≥12周的E或G治療出現(xiàn)疾病進(jìn)展的日本NSCLC患者，接受A 50 mg，口服，qd。主要終點為ORR。62例患者（女性48例，男性14例），11.3%、79%和9.7%分別接受過E、G或兩者治療，65%患者經(jīng)過E/G治療后有緩解。E/G治療結(jié)束到開始A治療的中位時間為3周。73%患者的原發(fā)性腫瘤有EGFR突變陽性。82%患者符合E/G獲得性耐藥的定義：①EGFR突變陽性或②E/G治療后完全緩解（complete response, CR）/部分緩解（partial response,PR）或③E/G治療后疾病穩(wěn)定（stable disease, SD）至少6個月和④E/G治療結(jié)束后至少4周。結(jié)果：PR為13%，DCR（＞8周）為72%，獲得性耐藥患者PR為5.9%，DCR為69%，PFS為4.4個月。2例患者的原發(fā)性腫瘤有T790M突變，其中1例為L858R+T790M突變患者疾病穩(wěn)定長達(dá)308天。常見的毒副反應(yīng)為腹瀉、皮疹、口腔炎、指甲異常和食欲降低。本試驗大多數(shù)患者符合NSCLC第一代EGFR-TKIs獲得性耐藥標(biāo)準(zhǔn)，試驗證實阿法替尼可使這些患者臨床獲益（包括＞8周DCR為69%、PFS為4.4個月）。

有研究顯示，阿法替尼和西妥昔單抗聯(lián)合治療T790M轉(zhuǎn)基因鼠模型幾乎得到了完全緩解。美國Janjigian等[14]實施了一項阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗治療厄洛替尼或吉非替尼獲得性耐藥NSCLC的研究，評價其安全性和初步療效。臨床定義的獲得性耐藥NSCLC患者口服阿法替尼（40 mg, qd）和劑量逐漸增加的西妥昔單抗（每周2次，250 mg/m2和500 mg/m2）。對接受推薦II期劑量（RP2D）的患者進(jìn)行客觀緩解的評價。26例臨床獲得性耐藥患者中的22例接受了預(yù)先定義的最大劑量（RP2D: 阿法替尼40 mg和西妥昔單抗500 mg/m2）。未觀察到劑量限制性毒性。常見的毒副反應(yīng)為：1/2級皮疹（35%/46%）和腹瀉（50%/19%）、3例（11.5%）發(fā)生3級皮疹。所有接受RP2D的患者均表現(xiàn)為疾病控制狀態(tài)（腫瘤縮小至76%，治療時間＞5個月）?？稍u價患者中，8/22（36%） 達(dá)到PR，其中4/13（29%）的PR發(fā)生在T790M突變患者中。結(jié)論：患者對推薦的II期劑量的阿法替尼聯(lián)合西妥昔單抗是可耐受的。由于此方案對既往厄洛替尼或吉非替尼產(chǎn)生獲得性耐藥患者的臨床療效令人鼓舞，所以本試驗在進(jìn)一步擴(kuò)大中。

ALK是肺癌最新的一種酪氨酸激酶靶點。I期試驗中，ALK酪氨酸激酶抑制劑克唑替尼在ALK陽性NSCLC表現(xiàn)出明顯的抗腫瘤活性。但缺少隨機(jī)的試驗數(shù)據(jù)，克唑替尼對ALK(+) NSCLC OS的影響尚不明確。Shaw等[15]以既往研究為對照，評價克唑替尼對晚期ALK陽性NSCLC患者生存的影響。研究者觀察I期試驗中82例接受克唑替尼治療的ALK(+)患者的生存情況（這項研究由Kwak等于2010年發(fā)表在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志），I期試驗中37例未接受克唑替尼治療的ALK(+)患者為ALK(+)對照組，另外253例ALK(-)/EGFR(-)患者為ALK(-)對照組。82例克唑替尼治療的ALK(+)患者的1年生存率為77%，2年生存率為64%，中位OS尚未達(dá)到。37例ALK(+)對照組的1年和2年的生存率分別為73%、33%，MST為20個月。32例ALK(+)患者二/三線接受克唑替尼治療的生存明顯優(yōu)于ALK(+)對照組，1年生存率分別為71%、46%（P＜0.004），2年生存率為61%、9%，治療患者的中位生存尚未達(dá)到，對照組OS為11個月。123例ALK(-)對照患者的二線治療的1年、2年生存率為49%、33%，MST為11個月。結(jié)論：雖然這不是一項直接進(jìn)行的比較試驗，但與未接受治療的對照比較，克唑替尼能明顯延長ALK(+)NSCLC的生存期，克唑替尼可成為ALK(+) NSCLC患者治療的一個新標(biāo)準(zhǔn)。

意大利CrinoL等[16]報道了克唑替尼治療晚期ALK陽性NSCLC患者的II期試驗的初期結(jié)果（PROFILE 1005）。該試驗包括12個國家57個地區(qū)的ALK陽性的復(fù)發(fā)/晚期/轉(zhuǎn)移的NSCLC患者，曾接受過≥1次的化療。患者口服克唑替尼250 mg，bid，連續(xù)3周為1周期。結(jié)果：到目前為止，136例患者可作安全性分析，76例患者可評價療效。76例患者中的63例（83%）腫瘤有縮小（41例PR，54%），7例病情進(jìn)展。與治療相關(guān)的常見毒副反應(yīng)為：惡心（46%）、視覺障礙（45%）、嘔吐 （39%）和腹瀉 （29%），一般為1/2級。3/4級毒副反應(yīng)發(fā)生率為15%（主要為谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高、呼吸困難和中性粒細(xì)胞減少）。9例死亡患者中有2例與治療相關(guān)（肺炎及不明原因）。大多數(shù)患者在治療的第2個周期時，臨床上疼痛、咳嗽、呼吸困難和乏力有明顯改善，只有便秘發(fā)生率在治療結(jié)束時有所增加。這項全球第二大臨床研究顯示，克唑替尼安全，耐受性好，初期結(jié)果證實克唑替尼在既往治療過的ALK陽性NSCLC患者中，可緩解癥狀，并表現(xiàn)出很好的臨床抗腫瘤活性。

基于幾項臨床研究結(jié)果，2011年8月26日美國FDA批準(zhǔn)克唑替尼上市，用于ALK陽性的晚期NSCLC的治療。盡管僅7%的NSCLC表達(dá)ALK基因，接受克唑替尼治療，但在美國就會有10,000例患者能獲益。

Met基因表達(dá)與多種腫瘤預(yù)后差相關(guān)，其中包括NSCLC（NSCLC患者M(jìn)et突變占8%），Met活化也是EGFR-TKI耐藥原因之一。MetMAb是一個單克隆抗體，能夠?qū)ｉT阻斷Met受體。年會上報告了OAM4558g研究[17]的最終療效，這是一項全球范圍進(jìn)行的比較MetMAb+厄洛替尼（ME）與厄洛替尼+安慰劑（PE）二/三線治療NSCLC的II期隨機(jī)雙盲研究。收集腫瘤標(biāo)本評估c-Met IHC表達(dá)水平。主要終點為Met(+)患者的PFS及全部患者的PFS。128例NSCLC患者被隨機(jī)分為接受ME或PE治療。中位隨訪時間為9.9個月。在Met(+)組中，ME組的PFS和OS均有明顯提高。全部人群中，PE組和ME組的MST分別為8.2個月和7.1個月（P=0.76），c-Met IHC(+)的MST分別為4.6個月和12.6個月（HR=0.37, P=0.002），F(xiàn)ISH(-)/IHC(+)的MST分別為3.6個月和7.1個月（P=0.09），c-Met IHC(-)的MST分別為9.2個月和5.5個月（P=0.021），MET FISH(+)NSCLC和FISH(-)/IHC(+)患者的OS均有提高。兩組與厄洛替尼相關(guān)的毒副反應(yīng)相似。結(jié)論：ME明顯提高M(jìn)et高表達(dá)患者的PFS和OS，死亡風(fēng)險降低3倍。在FISH(-)/IHC(+)患者中，觀察到IHC可能是判斷MetMAb獲益更敏感的預(yù)測指標(biāo)。

Yu等[18]在年會上對OAM4558g研究中的探索性生物標(biāo)志進(jìn)行了分析。通過FISH、qRT-PCR方法或各種突變檢測技術(shù)對有記錄的腫瘤標(biāo)本進(jìn)行與c-Met和/或EGFR信號相關(guān)的腫瘤生物標(biāo)志物檢測。結(jié)果顯示：Met、HGF、EGFR、AREG或EREG mRNA高表達(dá)水平（≥中位值）不是OS獲益的獨立預(yù)測因素。試驗數(shù)據(jù)支持c-Met IHC是預(yù)測MetMAb延長OS的敏感標(biāo)志物和獨立因素，生物標(biāo)志物的作用值得進(jìn)一步探索。

Vashishtha等[19]報告了OAM4558g研究中各亞組的毒副反應(yīng)。結(jié)果：除了ME組外周性水腫發(fā)生率略高外，MetMAb+厄洛替尼（ME）組與厄洛替尼+安慰劑組（PE）毒副反應(yīng)相似，ME聯(lián)合方案基本上沒有改變厄洛替尼的安全性范圍。

6 小結(jié)

ASCO是全球范圍內(nèi)腫瘤臨床研究的最重要的會議之一，2011年年會展現(xiàn)了晚期NSCLC內(nèi)科治療的多項試驗結(jié)果，尤其在維持治療、二線治療及一些新的靶向藥物的研究等是今年年會的亮點。

多項試驗證實，基于分子標(biāo)志物的靶向治療已經(jīng)開啟了NSCLC患者治療的新領(lǐng)域。今后，如何通過轉(zhuǎn)化性研究，不斷地發(fā)現(xiàn)預(yù)測療效的生物標(biāo)志、發(fā)現(xiàn)肺癌的驅(qū)動基因，從而使肺癌的治療更加個體化、更加精準(zhǔn)，為患者帶來更多的益處將是肺癌研究的重要方向。