小細(xì)胞肺癌的診療進(jìn)展

周少華 黃逸軒 綜述 趙志龍 王林 審校

小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer, SCLC）是肺癌中惡性程度最高的一種類型，具有進(jìn)展快、轉(zhuǎn)移早、易復(fù)發(fā)等特點(diǎn)，約占新發(fā)肺癌15%-20%，其發(fā)生與長(zhǎng)期吸煙有密切關(guān)系；SCLC未經(jīng)治療者的中位生存期（median survival time, MST）僅為2個(gè)月-4個(gè)月[1]；治療后，局限期患者的MST約為15個(gè)月-20個(gè)月，廣泛期患者的MST為8個(gè)月-13個(gè)月[2]。同其它類型肺癌相比，SCLC對(duì)化療和放療比較敏感，然而，由于存在高復(fù)發(fā)率和耐藥率，因此在治療方面仍然面臨諸多挑戰(zhàn)。

近年，針對(duì)SCLC的研究不斷深入，有關(guān)新診療技術(shù)和策略的臨床結(jié)果不斷涌現(xiàn)。本綜述旨在對(duì)此進(jìn)行系統(tǒng)回顧。

1 SCLC的診斷和分期

2009年，國(guó)際抗癌聯(lián)盟（Union for International Cancer Control, UICC）建議，SCLC與非小細(xì)胞肺癌均采用TNM分期[3]。根據(jù)這一分期系統(tǒng)，可以篩選出早期且適宜手術(shù)的患者。

美國(guó)退伍軍人醫(yī)院肺癌研究小組[4]制定的SCLC分期系統(tǒng)使用久遠(yuǎn)，且簡(jiǎn)單易行。根據(jù)此分期，如果腫瘤局限于一側(cè)胸腔且能被納入一個(gè)放射治療野即為局限期（limited disease, LD），如果腫瘤超出局限期的范圍即為廣泛期（extensive disease, ED），其中前者約占30%-40%。

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南2012年第2版建議[5]：SCLC分期前的初始評(píng)估包括：病史和體格檢查；病理學(xué)復(fù)習(xí)；全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、電解質(zhì)（包括血鈣）、肝腎功能等生化檢測(cè)；胸、肝臟和腎上腺CT，如果必要應(yīng)進(jìn)行增強(qiáng)掃描；頭部MRI（優(yōu)先選擇）或CT檢查；如果考慮是局限期病變，應(yīng)行PET/CT掃描，對(duì)于發(fā)現(xiàn)的病灶，推薦進(jìn)行病理學(xué)確認(rèn)，以明確分期，如無法進(jìn)行PET/CT掃描時(shí)應(yīng)進(jìn)行骨掃描；戒煙輔導(dǎo)和干預(yù)。指南將SCLC的兩種分期融合在一起對(duì)其診斷和治療進(jìn)行闡述。

對(duì)于LD伴有胸水者，如果胸穿無法明確性質(zhì)，應(yīng)考慮使用胸腔鏡。大多數(shù)胸水是由于肺癌轉(zhuǎn)移所致，但如果胸水較少而不能通過影像導(dǎo)引取樣，則胸水不應(yīng)被納入分期。如果細(xì)胞學(xué)檢查陰性，且不是血性或滲出性，則臨床可以判定胸水與癌癥并不直接相關(guān)，且不應(yīng)成為ED的證據(jù)。

如果PET/CT或骨掃描顯示有異常攝取，應(yīng)行骨放射學(xué)檢測(cè)；對(duì)于仍不能確定的，可考慮行MRI檢測(cè)。

臨床分期為T1-2N0的LD患者，可行PET/CT掃描，以確認(rèn)遠(yuǎn)處或縱隔轉(zhuǎn)移，之后應(yīng)進(jìn)行病理學(xué)縱隔分期，手段包括縱隔鏡檢查術(shù)、縱隔切開術(shù)、支氣管或食管內(nèi)鏡下超聲引導(dǎo)活檢、電視胸腔鏡。如果內(nèi)鏡下淋巴結(jié)活檢結(jié)果為陽(yáng)性，則不需要采取其它分期措施。

如果外周血涂片顯示有核紅細(xì)胞、嗜中性白細(xì)胞或血小板減少，則應(yīng)行單側(cè)骨髓穿刺活檢。

SCLC的預(yù)后與患者治療前的臨床特征直接相關(guān)。具有良好體能狀態(tài)（performance status, PS）、女性、局限期患者預(yù)后較好[6-9]；研究[7,10]發(fā)現(xiàn)血清鈉濃度、堿性磷酸酶、乳酸脫氫酶等生化因子是獨(dú)立的預(yù)后影響因子。此外，化療后腫瘤緩解率高和患者耐受性好均提示預(yù)后良好[5]。

2 治療

SCLC治療的演變歷經(jīng)以手術(shù)為主，放療替代手術(shù)、以化療為主，再到接受手術(shù)作為早期治療的組成部分幾個(gè)階段。不可否認(rèn)，化療仍然是SCLC治療的核心。

2.1 一線治療

2.1.1 化療 目前，SCLC一線化療主要是以鉑類藥物為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，最常用的是依托泊苷+順鉑或卡鉑（EP或CE方案）。

NCCN指南建議[5]：無論是LD還是ED，均應(yīng)接受4個(gè)-6個(gè)療程的順鉑/卡鉑+依托泊苷/伊立替康聯(lián)合治療；對(duì)于部分或完全緩解的SCLC患者，不推薦維持療法。對(duì)于年齡大、心腎功能差且不能耐受順鉑的患者，CE方案能夠產(chǎn)生相似的療效且毒性較小。而依托泊苷口服的療效略遜于靜脈給藥，并且毒性增加[11]。

近期一項(xiàng)針對(duì)908例ED期患者的III期隨機(jī)研究[12]顯示，培美曲賽聯(lián)合卡鉑的療效不如CE方案，中位總生存期分別為8.1個(gè)月和10.6個(gè)月，中位無進(jìn)展生存期分別為3.8個(gè)月和5.4個(gè)月。3級(jí)-4級(jí)白細(xì)胞減少的發(fā)生率較CE方案低，而貧血的發(fā)生率略高，血小板減少癥發(fā)生率兩者相似。

對(duì)比吉西他濱和卡鉑（GC）方案同EP方案的研究[13]顯示，在生存率、反應(yīng)率和進(jìn)展時(shí)間方面，兩種方案無明顯差異，而毒副作用卻有不同表現(xiàn)。因此，對(duì)比GC和CE方案的研究似乎更有實(shí)際意義。不過，GC方案對(duì)于含有非小細(xì)胞肺癌成分的SCLC可能更為適合。

日本臨床腫瘤學(xué)會(huì)的研究顯示，伊立替康和順鉑對(duì)比EP方案治療ED患者，前者可明顯延長(zhǎng)生存時(shí)間。而在美國(guó)患者中卻沒有得出相同結(jié)果[14]，提示民族之間存在基因變異。因此，我國(guó)應(yīng)該廣泛開展臨床相關(guān)研究，制定適合我國(guó)國(guó)民的治療方案。

2.1.2 放療 SCLC對(duì)放療比較敏感。理論上講，放射劑量越高，對(duì)腫瘤殺傷力越強(qiáng)，但放射損傷發(fā)生率及程度也隨之增高。

一項(xiàng)薈萃分析[15]結(jié)果雖然未能得出每天1次常規(guī)分割放療的最佳總劑量，但基于現(xiàn)代放療技術(shù)，給予總劑量達(dá)70 Gy是安全的。從腫瘤生物學(xué)行為方面看，胸腔照射的劑量最少應(yīng)為40 Gy-50 Gy；40 Gy以下不能保證腫瘤得到控制；放療60 Gy以上，多采用超分割，但其對(duì)腫瘤控制率及放射毒副作用有待進(jìn)一步研究，在臨床實(shí)施中應(yīng)依據(jù)個(gè)體差異權(quán)衡利弊。Takada等[16]實(shí)施的一項(xiàng)III期臨床研究顯示：基于EP化療，同步放療組的治療效果要明顯優(yōu)于序貫放化療組，但同步治療的毒副作用更大。De Ruysscher[17]指出，從長(zhǎng)期生存率角度出發(fā)，療程＜30 d的放療適用于與所有放化療結(jié)合的治療方案。

如果LD患者身體狀況允許，放療應(yīng)與化療聯(lián)合應(yīng)用。并且，首選三維適形放射技術(shù)，經(jīng)選擇的患者可采用調(diào)強(qiáng)放療，而四維成像和/或其它可行技術(shù)也可用以評(píng)估腫瘤的活動(dòng)，運(yùn)動(dòng)管理的目標(biāo)是控制活動(dòng)＜1 cm或適當(dāng)?shù)卦黾佑?jì)劃靶區(qū)邊緣[5]。

2.1.3 手術(shù)治療 最初的研究[18]顯示：LD-SCLC患者手術(shù)后生存率較低，因此手術(shù)治療被放療取代。然而，放化療后，SCLC局部復(fù)發(fā)率仍然很高；理論上，手術(shù)可根治沒有轉(zhuǎn)移的局限性病灶，也是最有效的治療反應(yīng)評(píng)估工具，同時(shí)可以避免由于細(xì)針穿刺誤診類癌和含有非小細(xì)胞成分的混合癌，所以手術(shù)仍然受到部分醫(yī)師的青睞。

國(guó)內(nèi)外回顧性研究[19-32]顯示，手術(shù)介入I期甚至是II期和III期SCLC的綜合治療后，取得了更好的治療效果。其中，Schreiber等[32]的研究結(jié)果最值得重視，不僅因?yàn)樽髡呤欠派淠[瘤學(xué)醫(yī)師，還因?yàn)槠浼{入的樣本量非常大。 該研究分析了SEER注冊(cè)的14,179例LD-SCLC患者，分為局限性（T1-2Nx-0）和區(qū)域性（T3-4Nx-0）兩類。手術(shù)患者863例，不論局限性還是區(qū)域性，都從手術(shù)治療中明顯獲益，MST分別為42個(gè)月、22個(gè)月，非手術(shù)者則分別為15個(gè)月、12個(gè)月。針對(duì)N0、N1和N2病變，手術(shù)者M(jìn)ST分別為42個(gè)月、29個(gè)月、19個(gè)月，非手術(shù)者分別為15個(gè)月、14個(gè)月、12個(gè)月。術(shù)后放療不能使N0、N1患者獲益，但能延長(zhǎng)N2患者生存。多因素分析顯示，包含肺葉切除術(shù)的綜合治療可以給LD患者帶來最大的生存益處。

迄今唯一一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照研究[33]評(píng)估了328例LD患者，發(fā)現(xiàn)手術(shù)不能提高總生存率。但是該研究存在不足：沒有納入外周結(jié)節(jié)病灶；T1-2N0M0患者僅13例；統(tǒng)計(jì)功效較低。

根據(jù)NCCN指南[5]，SCLC患者中，I期不足5%。對(duì)于T1-2N0M0患者，推薦行肺葉切除和縱隔淋巴結(jié)清掃或采樣術(shù)。術(shù)后淋巴結(jié)無轉(zhuǎn)移者，單純化療；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，則推薦同步化療和縱隔放療。

2.2 二線治療 一線治療后，根據(jù)反應(yīng)可將患者分為3類：①敏感型：緩解＞90天；②耐藥型：90天內(nèi)復(fù)發(fā)；③難治型：無緩解。LD-SCLC一線治療的反應(yīng)率為70%-90%，ED-SCLC的反應(yīng)率為50%-60%；初始治療1年內(nèi)，約80%的LD和幾乎全部的ED患者復(fù)發(fā)或進(jìn)展[34]。由此可見，二線治療效果關(guān)乎SCLC患者的最終生存情況。

拓?fù)涮婵德?lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)SCLC的I期臨床研究顯示[35]，部分反應(yīng)率為17.2%，MST為11.3個(gè)月，1年生存率為50%。一項(xiàng)隨機(jī)研究[36]發(fā)現(xiàn)：同單純支持治療復(fù)發(fā)SCLC相比，支持治療同時(shí)口服拓?fù)涮婵嫡呱婷黠@延長(zhǎng)（MST：25.9周 vs 13.9周）。兩項(xiàng)研究均顯示，二線化療患者的耐受性好，生存質(zhì)量高。另外一項(xiàng)研究中[37]，對(duì)聯(lián)合鉑類一線化療敏感的SCLC患者，隨機(jī)接受氨柔比星和拓?fù)涮婵祮嗡幘S持治療，MST為9.2個(gè)月和7.6個(gè)月，氨柔比星還顯示出較低的血液毒性。

Chen等報(bào)告[38]：伊立替康聯(lián)合卡鉑治療復(fù)發(fā)SCLC，反應(yīng)率為50%，MST為10個(gè)月，顯示了一定的療效。

初治治療后2個(gè)-3個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)且PS評(píng)分為0分-2分者，可以選擇異環(huán)磷酰胺、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、拓?fù)涮婵?；?個(gè)-3個(gè)月至6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)者，可選用拓?fù)涮婵悼诜蜢o注、紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他濱、伊立替康、長(zhǎng)春瑞濱、口服依托泊苷、環(huán)磷酰胺/多柔比星/長(zhǎng)春新堿（CAV）；而超過6個(gè)月復(fù)發(fā)者，應(yīng)用初始藥物。對(duì)于PS評(píng)分較差者，應(yīng)考慮減少劑量、應(yīng)用生長(zhǎng)因子[5]。

2.3 老年患者的治療 所有新診斷的SCLC患者中，75%患者年齡≥60歲，20%患者年齡≥75歲[39]。許多老年患者沒有接受標(biāo)準(zhǔn)治療，其預(yù)后比年輕并接受治療的患者差。

老年患者不接受化療的原因有：本人或家屬拒絕治療、較短的預(yù)期壽命、高齡、身體狀態(tài)差和伴發(fā)疾病[40,41]。盡管PS評(píng)分較好，老年患者（≥75歲）接受環(huán)磷酰胺+阿霉素+依托泊苷或EP方案化療，約2/3患者因發(fā)生嚴(yán)重毒性反應(yīng)而不能完成系統(tǒng)化療[41]。因此，對(duì)于老年患者，除了需要完善指標(biāo)、細(xì)化化療指證外，還要開發(fā)低毒藥物以及合理的化療策略。

對(duì)于腎功衰竭的老年患者，是否可以化療以及如何化療？有學(xué)者對(duì)該問題進(jìn)行了探索。1例老年ED-SCLC患者伴有尿毒癥，血液透析的同時(shí)，接受了多種方案的化療，生存期超過2年[42]。有研究結(jié)果[43]顯示，對(duì)于伴有腎功衰竭的患者，給予化療標(biāo)準(zhǔn)劑量的2/3是恰當(dāng)?shù)摹?duì)于此類患者，不能因?yàn)檠和肝龆艞壔?，但?yīng)注意更多毒副作用的發(fā)生?；煹耐瑫r(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度更加安全。

對(duì)器官和身體功能狀況良好的老年患者，應(yīng)給予含鉑化療；伴有較差體能狀態(tài)或其它嚴(yán)重疾病者，可選擇培美曲賽、伊立替康、拓?fù)涮婵档鹊投拘运幬?，同時(shí)適當(dāng)減低劑量是必要的[5,41]。

2.4 其它治療

2.4.1 預(yù)防性顱腦照射（prophylactic cranial irradiation, PCI）SCLC患者中，60%以上將出現(xiàn)可檢測(cè)到的、有癥狀的腦轉(zhuǎn)移灶。而PCI能夠降低約20%的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率[44]。PCI的放射野包括全腦、腦干下到枕骨大孔或第一∕第二頸椎基底部。

近期，兩項(xiàng)前瞻研究[45,46]顯示總劑量25 Gy（分10次）或30 Gy（分15次）的PCI，對(duì)SCLC全身性治療有明顯益處，能明顯提高患者總生存率，并適合于所有對(duì)化療有效的LD和ED患者。

接受多重治療時(shí)，PCI能加重認(rèn)知功能損害，如：年齡相關(guān)性腦萎縮，先前存在的腦血管病、焦慮、抑郁及化療毒副作用增加等[47]。因?yàn)镻CI可增加疲勞、頭痛、惡性/嘔吐等神經(jīng)毒性反應(yīng)，故不建議同時(shí)應(yīng)用全身化療。

2.4.2 靶向治療 近年來，隨著對(duì)腫瘤分子生物學(xué)的理解逐漸加深，靶向治療正成為惡性腫瘤的重要研究方向。

組蛋白脫乙酰酶抑制劑（histone deacetylase inhibitor,HDACi）增加組蛋白和非組蛋白的乙酰化，從而在癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移過程中調(diào)控基因和蛋白表達(dá)。在一項(xiàng)針對(duì)間皮瘤和多種肺癌細(xì)胞的研究[48]中，HDACi（LBH589）對(duì)SCLC顯示了特殊效果，此外，LBH589與依托泊苷有協(xié)同抗癌作用。另一個(gè)HDACi——伏立諾他在臨床前期和臨床期研究中也顯示了單獨(dú)以及與拓?fù)涮婵祬f(xié)同治療SCLC的作用[49,50]。

在線粒體凋亡途徑中，bcl-2蛋白家族具有關(guān)鍵調(diào)控作用，同時(shí)也與化療耐受有關(guān)。約80%的SCLC過度表達(dá)bcl-2，表達(dá)水平與快速進(jìn)展的惡性表型密切相關(guān)[51]。因此，bcl-2抑制劑在SCLC治療中具有潛在應(yīng)用價(jià)值，并對(duì)復(fù)發(fā)性SCLC展示了一定的療效。

作為抑癌因子的早幼粒細(xì)胞白血病蛋白（promyelocytic leukemia protein, PML），在SCLC組織中低表達(dá)并與預(yù)后相關(guān)[52]；而PML轉(zhuǎn)錄后表達(dá)缺失可能源于蛋白激酶CK2的磷酸化以及泛素系統(tǒng)對(duì)它的異常降解所致[53]。因此蛋白激酶CK2有望成為SCLC的治療靶點(diǎn)。

研究[54]發(fā)現(xiàn)聚合微粒體制劑NK012可以減輕順鉑治療SCLC時(shí)產(chǎn)生的毒副作用。谷胱甘肽代謝和DNA修復(fù)基因的變異能夠預(yù)測(cè)SCLC患者的生存，提示其具有成為潛在治療靶點(diǎn)的可能[55]。

酪氨酸激酶抑制劑—吉非替尼、伊馬替尼、厄洛替尼以及血管生成抑制劑—貝伐珠單抗、凡德他尼、索拉非尼、沙立度胺、Cediranib等現(xiàn)有靶向治療藥物中，除了貝伐珠單抗在聯(lián)合EP方案治療中顯示了一定療效外，其余藥物均未顯效。貝伐珠單抗聯(lián)合化療能提高ED患者的總生存率，并有較好的耐受性[11,56]。

3 展望

1981到2008年，對(duì)比ED-SCLC一線全身化療的III期隨機(jī)臨床研究有52項(xiàng)。Oze等[57]對(duì)這些數(shù)據(jù)進(jìn)行了線性回歸和多因素分析。隨著時(shí)間推移，入組患者生存時(shí)間沒有延長(zhǎng)，提示過去27年中ED-SCLC患者的生存狀況沒有改善。因此，需要開發(fā)新的治療靶點(diǎn)、藥物和綜合治療模式。

作為第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的非鱗NSCLC維持治療藥物，培美曲賽是否適用于SCLC的維持治療以及其它數(shù)十個(gè)問題正等待臨床研究給出答案[58]。有理由相信，在不久的將來，更優(yōu)化、有效的治療方案會(huì)面世。同時(shí)也應(yīng)看到，我國(guó)SCLC臨床研究非常匱乏，因此，應(yīng)加強(qiáng)這方面工作，盡早建立我國(guó)的SCLC臨床指南。