抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平的研究

喬 娟趙后鋒朱相華劉 艷耿德勤

1）徐州醫(yī)學(xué)院研究生學(xué)院 徐州 221004 2）江蘇徐州市東方人民醫(yī)院 徐州 221004 3）徐州醫(yī)學(xué)院神經(jīng)精神病學(xué)教研室 徐州 221004

近年來,國外學(xué)者對抑郁癥的病因?qū)W進(jìn)行了多方面的研究,也最先提出抑郁癥與高同型半胱氨酸的關(guān)系,認(rèn)為抑郁癥與同型半胱氨酸具有明顯相關(guān)性,對此國內(nèi)的看法很不一致,下面就抑郁癥與同型半胱氨酸的關(guān)系做進(jìn)一步的探討。

1 對象與方法

1.1 對象

1.1.1 抑郁癥組：94例均為2009-12～2010-07在徐州市東方人民醫(yī)院住院的病人,男 41例,女53例,年齡18～60歲,平均（37.41±10.82）歲。入組標(biāo)準(zhǔn)：①符合中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)第3版（CCMD-3）中對抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②排除由器質(zhì)性疾病或其他精神疾病引起的繼發(fā)性抑郁狀態(tài)；③經(jīng)檢查排除肝、腎、腫瘤、內(nèi)分泌、血液、風(fēng)濕病、消化系統(tǒng)與營養(yǎng)不良等疾病；④漢族,兩系三代中無異族通婚史；⑤近1周未服用任何藥物；⑥均取得家屬同意。

1.1.2 對照組：98例均為同期在市中心醫(yī)院體檢的健康人,男56例,女 42例,年齡 18～60歲,平均（40.02±11.19）歲。與對照組在年齡、教育程度、職業(yè)性質(zhì)相匹配。漢密爾頓抑郁量表（24項）評分＜8分,家系無精神分裂癥、酒精和藥物依賴史,排除標(biāo)準(zhǔn)與抑郁癥組相同,排除肝、腎、腫瘤、內(nèi)分泌、血液、風(fēng)濕病、消化系統(tǒng)與營養(yǎng)不良等疾病,漢族,兩系三代中無異族通婚史,近1周未服用任何藥物。

1.2 方法

1.2.1 漢密爾頓抑郁量表：是臨床上評定抑郁狀態(tài)時最常用的量表,24項版,分五級評分項目：為無、輕度、中度、重度、很重。評分結(jié)果分析：總分＜8分正常；總分在 8～20分可能有抑郁癥；總分在20～35分肯定有抑郁癥；總分＞35分嚴(yán)重抑郁癥。經(jīng)過確診的抑郁癥患者在接受藥物清洗1周后由統(tǒng)一接受培訓(xùn)的 2名主治醫(yī)師進(jìn)行測評一致性檢驗的Kappa值為0.89。

1.2.2 標(biāo)本采集：取清晨空腹靜脈血5 m L于EDTA抗凝管中,混勻,快速離心,分離出血漿和血細(xì)胞,血漿置于-20℃冰箱保存,用于檢測 Hcy濃度。

1.2.3 血漿H cy測定：采用熒光偏振免疫法（FPLA）檢測血漿H cy,使用儀器及試劑均由美國雅培公司提供。具體操作參照儀器及試劑說明書。血漿Hcy正常參考值為0～16 μmol/L。

1.3 數(shù)據(jù)處理 所有數(shù)據(jù)輸入SPSS 13.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計量資料采用t檢驗、方差分析；計數(shù)資料采用χ2檢驗；相關(guān)性檢驗用Pearson相關(guān)分析。

2 結(jié)果

2.1 抑郁癥組血清Hcy水平與對照組血清Hcy水平比較

抑郁癥組患者血清H cy水平（16.72±3.94）μmol/L。高于對照組（10.99±3.51）μmol/L,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=10.64,P＜0.05）,2組患者高 H cy率分別為（41.5％,14.3％）,抑郁癥組明顯高于對照組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=14.89,P＜0.05）,進(jìn)一步分層分析,抑郁癥組和對照組男、女血漿 Hcy濃度分別為（15.8±3.71）μmol/L、（17.29±4.00）μmol/L 和（11.80±3.37）μmol/L、（10.30±3.51）μmol/L,組內(nèi)男女性別差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

2.2 抑郁癥組血清Hcy濃度與HAMD評分的比較 抑郁癥組HAMD評分與血清H cy水平呈正相關(guān)（r=0.611）高Hcy組患者HAMD評分（35.93±6.17）顯著高于非高Hcy組患者（29.16±4.40）,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（t=6.193,P＜0.05）。其中高同型半胱氨酸組焦慮與軀體化的因子分低于非高同型半胱氨酸組〔（11.23±1.91）、（12.19±2.45）〕,差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

1992年BelF提出Hcy可能在老年抑郁癥的發(fā)病中起到一定作用,此后的一些研究支持這個觀點。如Bottig lieri等[1]發(fā)現(xiàn)在住院患者中52％的抑郁癥患者血清Hcy水平高于正常,血清Hcy水平越高,HAMD評分越高,血清H cy水平與抑郁嚴(yán)重程度正相關(guān)。Bjelland[2]在對一個大樣本人群進(jìn)行的隊列研究發(fā)現(xiàn)在一般人群中HH cy與抑郁癥顯著有關(guān),血清Hcy水平越高,患抑郁癥的風(fēng)險越大。國內(nèi)袁勇貴[3]研究發(fā)現(xiàn)老年抑郁癥患者血清Hcy水平高于正常對照。李曦等[4]還發(fā)現(xiàn)血清葉酸、維生素 B12缺乏和血漿 Hcy升高與抑郁的嚴(yán)重程度呈正相關(guān),焦志安[5]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清H cy水平較正常對照升高,抑郁癥患者HHcy發(fā)生率為45.45％,明顯高于正常對照。然而有些研究表明血清H cy水平升高不是抑郁癥發(fā)病的獨立危險因素,有研究發(fā)現(xiàn)H cy與抑郁癥沒有相關(guān)性,一項對一般人群的調(diào)查發(fā)現(xiàn)在對心血管疾病和癱瘓等危險因子校正后Hcy與抑郁癥的相關(guān)性消失。本研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者血清Hcy水平為（16.72±3.94）μmol/L,抑郁癥組高型半胱氨酸的發(fā)生率高于正常組,同型半胱氨酸值與漢密爾頓抑郁量表成正相關(guān),說明同型半胱氨酸在抑郁癥的發(fā)生發(fā)展中起重要作用,其中高同型半胱氨酸組焦慮與軀體化的因子分低于非高同型半胱氨酸組,這說明高同型半胱氨酸組合并焦慮的風(fēng)險遠(yuǎn)小于非高同型半胱氨酸組。綜合H cy在抑郁癥中的作用,Folstein等[6]提出了抑郁癥的Hcy假說。H cy與抑郁有關(guān)的作用機制可能涉及以下幾方面[7]：（1）Hcy升高對腦內(nèi)單胺代謝的影響。血漿中H cy異常升高提示Hcy再甲基化生成蛋氨酸的能力下降,而蛋氨酸是 S-腺甘蛋氨酸（S-adenosy lmethionine,SAM）的前體,而SAM是腦中包括單胺遞質(zhì)在內(nèi)的許多神經(jīng)遞質(zhì)和蛋白質(zhì)在內(nèi)的甲基供體。SAM 的生成減少,使得甲基化代謝無法正常進(jìn)行,進(jìn)而引起生成過程中需要甲基的單胺、神經(jīng)遞質(zhì)等生成減少；（2）H cy明顯影響DNA的甲基化,通過影響基因啟動子區(qū)甲基化,從而影響各種與抑郁有關(guān)的各種神經(jīng)遞質(zhì)代謝相關(guān)基因的表達(dá),如5-羥色胺轉(zhuǎn)運體基因等,DNA的低甲基化可能是抑郁癥的生物學(xué)特征之一；（3）H cy是 N-甲基-D-天門冬氨酸（NMDA）受體的激動劑,通過激活NMDA受體影響神經(jīng)細(xì)胞存活,從而導(dǎo)致神經(jīng)元功能失調(diào),進(jìn)而導(dǎo)致抑郁；（4）Hcy是葉酸或維生素B12代謝的敏感指標(biāo),Hcy升高說明機體處于葉酸或維生素B12缺乏狀態(tài),引起一碳單位代謝障礙；（5）Hcy造成腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷,從而影響神經(jīng)細(xì)胞的再生等。

去甲腎上腺素或5-H T是導(dǎo)致抑郁癥發(fā)生的重要神經(jīng)遞質(zhì)。血清H cy水平升高意味體內(nèi)可能存在葉酸、維生素B6或維生素B12缺乏,而這些B族維生素是合成去甲腎上腺素和5-HT等神經(jīng)遞質(zhì)的重要輔酶,其缺乏必然會導(dǎo)致這些遞質(zhì)的合成受阻,從而導(dǎo)致抑郁的發(fā)生。

雖然從理論上講血清Hcy水平升高可能引起抑郁癥,有些研究也表明血清H cy水平升高使患抑郁癥的風(fēng)險明顯增加,但血清Hcy水平升高是否由抑郁癥引起也值得探討。

抑郁癥患者食欲減退的發(fā)生率約為70％。食欲減退可能造成維生素B6、B12和葉酸的攝入不足,當(dāng)體內(nèi)儲存的維生素耗盡時,會出現(xiàn)因維生素缺乏造成的各種功能障礙。MTH FR是催化N5—甲基四氫葉酸提供甲基使H cy轉(zhuǎn)變?yōu)榧琢虬彼岬拇呋?其輔酶是維生素B12；CBS催化H cy與絲氨酸縮合生成光硫醚,其輔酶是維生素B6。因此,B族維生素的缺乏會影響H cy代謝,造成細(xì)胞內(nèi)H cy水平升高,當(dāng)細(xì)胞內(nèi)Hcy水平升高到一定程度,H cy就會溢出細(xì)胞膜進(jìn)入血液,造成血清Hcy水平升高。然而,有些研究表明抑郁癥患者血清Hcy水平升高與食欲減退無相關(guān)性,血清H cy水平升高是原發(fā)的[8]。

本研究樣本雖小,仍給我們提供有益的啟示：血清Hcy水平升高可能是抑郁癥發(fā)病的重要危險因素之一。而補充B族維生素是最有效降低血清Hcy水平的方法。英國正在開展葉酸對抑郁癥的治療增效作用的隨機、雙盲、對照研究,因此,通過補充B族維生素以進(jìn)一步改善抑郁癥狀、提高抗抑郁劑療效的研究值得深入進(jìn)行。

[1]Bottiglieri T,Laundy M,C rellin R,et al.H omocysteine,folate,methylation,and m onoam ine metabolism in dep ression[J].JNeurol Neu rosurg Psychiatry,2000,69：228-232.

[2]Bjelland I,Tell GS,Vollset SE,et al.Folate,vitamin B12,homocysteine,and the MTHFR 677C/T polymorphism in anxiety and dep ression：The H ordaland H omocysteine Study[J].A rch Gen Psychiatry,2003,60：618-26.

[3]袁勇貴,李海林,吳瑞枝,等.血漿同型半胱氨酸水平及 N 5,N10-亞甲四氫葉酸還原酶基因多態(tài)性與老年抑郁癥的關(guān)聯(lián)研究[J].四川精神衛(wèi)生,1995,8（4）：23-24.

[4]李曦,唐學(xué)軍,王萍.抑郁癥患者血漿同型半胱氨酸水平的測定[J].臨床精神醫(yī)學(xué)雜志,2005,15（5）：262-263.

[5]焦志安,紀(jì)孝偉,劉增訓(xùn).抑郁癥患者血清同型半胱氨酸水平的研究[J].山東精神醫(yī)學(xué),2004,17（2）：65-66.

[6]Folstein M,Liu T,Peter I,etal.The homocysteine hypothesis of depression[J].Am JPsychiatry,2007,164：861-867.

[7]Warner-Schmidt JL,Duman RS.VEGF is an essen tialmediator of the neurogenic and behavioral actions of antidepressan ts[J].Proc Natl Acad Sci USA,2007,104：4 647-4 652.

[8]Tiemeier H,van Tuijl HR,Hofman A,et al.Vitamin B12,folate,and homocy steine in depression：the Rotterdam Study[J].Am JPsychiatry,2002,159：2 099-2 101.