加巴噴丁藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

李美藝， 謝 娜， 牛敬忠， 楊明峰， 李汶霞綜述， 張顏波， 孫保亮審校

加巴噴丁(gabapentin，GBP)，即1-(氨甲基)環(huán)己烷乙酸(1-(aminomethyl)cyclohexane acetic acid)，是人工合成氨基酸，分子量為 171.34，系 γ-氨基丁酸(Gamma-aminobutyric acid，GABA)衍生物。1993年、1994年先后于英國和美國上市，用于抗癲癇治療;2002年經(jīng)FDA批準(zhǔn)，成為帶狀皰疹后神經(jīng)痛治療的一線用藥;我國于2003年成功開發(fā)該藥［1，2］。研究發(fā)現(xiàn)GBP與傳統(tǒng)抗癲癇藥聯(lián)合應(yīng)用可以降低癲癇發(fā)作頻率，且在治療慢性疼痛，尤其是多種神經(jīng)病理性疼痛中具有獨特優(yōu)勢［3］，現(xiàn)將其藥理作用及臨床應(yīng)用綜述如下。

1 藥物代謝動力學(xué)

GBP口服在腸道經(jīng)載體易化轉(zhuǎn)運吸收，具飽和性，生物利用度隨劑量增加而降低，劑量小于600mg時血藥濃度與劑量呈線性相關(guān)，大于該劑量線性關(guān)系消失。劑量為900mg、1200mg、2400mg、3600mg、4800mg 時生物利用度分別 為60%、47%、34%和33%。單次300mg口服2～3.5h后達(dá)血漿峰濃度，為2 ～7μg/ml，分布容積約為0.6 ～0.8L/kg，食物對其吸收影響輕微。靜脈注射150mg表觀分布容積為58±6L。口服后血漿濃度隨年齡的增加而升高，隨Na+通道經(jīng)過血腦屏障，結(jié)合于大腦皮質(zhì)、海馬和小腦。腦脊液及腦組織濃度分別為穩(wěn)態(tài)血漿濃度的20% ～80%，可廣泛分布于全身，胰腺、肝臟分布尤多，半衰期4.8～8.7h，體內(nèi)無代謝，對肝微粒體酶無影響，血漿蛋白結(jié)合率低于3%，與其他藥物無相互作用，以原型經(jīng)腎排泄。腎功能減退時半衰期延長，最長可達(dá)43h，老年人及腎功能不全者藥量酌減。亦見關(guān)于西咪替丁減少其清除率，抗酸藥降低其生物利用度及GBP升高苯妥英鈉血藥濃度的報道［1～5］。

2 藥理作用及機制

GBP發(fā)揮抑制性作用的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路尚不明確，一般認(rèn)為它通過影響神經(jīng)細(xì)胞膜氨基酸轉(zhuǎn)運發(fā)揮抑制作用［1］，目前較為公認(rèn)的機制有:(1)GBP無直接GABA樣作用，不影響GABA代謝和攝取，不與其受體結(jié)合，目前認(rèn)為它能增強谷氨酸脫羧酶(glutamate decarboxylase，GAD)活性，使GABA生成增多，其受體激活引起的促Cl-，K+內(nèi)流及抑Ca2+內(nèi)流作用增強，導(dǎo)致快相和慢相抑制性突觸后電位增加和突觸前膜興奮性氨基酸釋放減少，對神經(jīng)元興奮性產(chǎn)生抑制效應(yīng)［2，3，6］。(2)GBP 能影響 N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-adpartate，NMDA)受體，濃度依賴性抑制NMDA受體的活性，減少Ca2+、Na+內(nèi)流和K+外流，抑制興奮性突觸后電位產(chǎn)生和神經(jīng)元興奮性，從而減少高鈣電導(dǎo)誘發(fā)的神經(jīng)元異常放電及其所導(dǎo)致的癲癇發(fā)作和神經(jīng)疼痛，其作用可被NMDA受體的甘氨酸結(jié)合位點激動劑D-絲氨酸逆轉(zhuǎn)，但尚未發(fā)現(xiàn)NMDA受體上有GBP直接結(jié)合位點［7，8］。(3)動物實驗表明GBP達(dá)到一定濃度時鎖定于含有 α2-δ1 andα2-δ2蛋白亞型的細(xì)胞表面，抑制突觸前的電壓門控Ca2+通道α2δ亞單位的抗原決定基，緩慢抑制Ca2+電流產(chǎn)生，阻斷神經(jīng)超敏化進(jìn)程。另外，GBP還可通過抑制P/Q電壓依賴性型Ca2+通道，劑量依賴性抑制大鼠新皮質(zhì)神經(jīng)元Ca2+內(nèi)流，減少興奮性氨基酸谷氨酸和去甲腎上腺素的釋放，阻滯信息傳遞［9，10］。

3 臨床應(yīng)用及評價

3.1 抗癲癇

GBP具有明顯抗癲癇作用，主要用于12歲以上耐藥性癲癇的添加治療及不能耐受其他藥物的局限性發(fā)作，對自動癥及部分繼發(fā)全身性發(fā)作有顯效，可使25%耐藥性癲癇患者發(fā)作減少50%，對強直陣攣性發(fā)作亦有效，對光敏性、肌陣攣性發(fā)作無效，對失神發(fā)作無效，甚至可加重發(fā)作。小劑量有鎮(zhèn)靜作用，并可改善精神運動性功能。成人始量為300mg/d，睡前服，5～10d增至900～1800mg/d，分3次口服，兒童可按100mg/(kg×d)應(yīng)用，腎功能低下者宜減量。推薦日劑量為900～1800mg/d，最大劑量不宜超過4800mg/d。臨床試驗表明，作為附加治療4w有效率達(dá)64.3% ～89.4%，治療3個月，減少癲癇發(fā)作率18% ～28%，維持治療2～5年20%～50%患者癲癇發(fā)作率降低50%以上，少數(shù)治愈。GBP單藥治療青少年不完全性癲癇的研究發(fā)現(xiàn)，口服GBP治療6個月，使52名患者癲癇發(fā)作頻率降低50%，證明GBP在治療青少年不完全性癲癇效果顯著，耐受性良好［1，2，11］。

3.2 神經(jīng)病理性疼痛

國際疼痛研究會(International Assocaition For The Study Pain，IASP)將神經(jīng)源性疼痛(neurogenic pain)定義為周圍或中樞神經(jīng)系統(tǒng)原發(fā)性或繼發(fā)性損害或功能障礙及短暫紊亂引起的疼痛。2002年GBP獲準(zhǔn)以神經(jīng)病理性疼痛治療藥物面世并在該領(lǐng)域廣泛應(yīng)用。

3.2.1 帶狀皰疹后神經(jīng)痛 帶狀皰疹后神經(jīng)痛(postherpetic neuralgia，PHN)是帶狀皰疹最嚴(yán)重的并發(fā)癥，為皮疹治愈3個月后遺留長期持續(xù)性疼痛。10%以上帶狀皰疹患者并發(fā)PHN，50歲以上為15% ～70%，60歲以上高達(dá)50% ～75%。一般止痛藥無效，三環(huán)類抗抑郁藥、交感神經(jīng)阻斷藥效果亦有限。Rowbotham等研究發(fā)現(xiàn)，服用GBP3600mg/d，持續(xù)服用8d，可顯著降低PHN患者的痛覺模擬評分(visual analogue scale，VAS)，有效緩解患者情緒變化，顯著改善患者生活質(zhì)量［3，12］。張志峰等認(rèn)為900mg～1800mg/d的GBP與阿片類藥物合用2w能有效減輕阿片類藥物單獨或與其他止痛藥合用無法控制的PHN，并減少阿片類藥物的用量，但單獨應(yīng)用GBP仍無法良好控制疼痛［13］。

3.2.2 三叉神經(jīng)痛 三叉神經(jīng)痛(trigmina neuralgia)是指三叉神經(jīng)分布區(qū)內(nèi)反復(fù)發(fā)作的、短暫的、劇烈疼痛。研究證實GBP第1天100mg，tid，第2天200mg，tid，第3天開始維持劑量300mg，tid，如疼痛緩解不明顯可每間隔3～5d增加300mg，直至疼痛緩解，最大劑量2400mg/d。以最小有效劑量維持治療，平均劑量為900～1200mg/d。療程4 w，治療前 VAS 為 76.00 ±11.37，1w 后為 46.17 ±1.86，4w 后為15.5±1.14，說明GBP能顯著降低治療后患者的 VAS，另有研究顯示單用GBP或卡馬西平治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛，二者療效相當(dāng)且GBP安全性優(yōu)于卡馬西平［3，14］。

3.2.3 偏頭痛 基礎(chǔ)研究顯示GBP能降低皮質(zhì)擴散性抑制(cortical spreading depression，CSD)易感性，而CSD是目前較為公認(rèn)的先兆型偏頭痛發(fā)病機制［15］。Vukovi等給予67例不能耐受其他預(yù)防性藥物的偏頭痛患者GBP，300～600mg，tid，平均療程7.2個月，結(jié)果患者每4w的偏頭痛發(fā)作時間由 15.8d 降至 8.6d，減少 7.2d/4w(P=0.001);疼痛程度:14例(26.9%)減少 25%，29例(55.7%)減少 50%，3例(5.7%)減少75%，6例(11.5%)無改善;急性止痛藥用量 明 顯 減 少 (P=0.001)［16］。 葛 林 通 等 發(fā) 現(xiàn) 口 服GBP200mg，bid 4w，能有效降低偏頭痛的發(fā)作次數(shù)、疼痛程度及疼痛持續(xù)時間，而不良反應(yīng)輕微，安生性較高，目前GBP為偏頭痛二線用藥，它對集束樣頭痛亦有緩解作用［17］。

3.2.4 其他神經(jīng)病理性疼痛 糖尿病外周神經(jīng)痛(Diabetic peripheral neuropathy pain，DPN)在糖尿病患者中的患病率為15% ～50%，GBP能減輕其疼痛程度，劑量從300mg，qd，漸增至900mg，tid，副作用小，療效優(yōu)于卡馬西平，與阿米替林無差別［18］。多發(fā)性硬化癥(multiple sclerosis，MS)患者可伴發(fā)后眼痛、突發(fā)性電擊樣肢體痛、異常性肢體痛、肢體強直痙攣痛和背痛等。研究發(fā)現(xiàn)GBP對卡馬西平無效或不能耐受的多發(fā)性硬化疼痛具有良好的治療效果［19］。Anton等研究證實口服GBP600mg/d～1800mg/d，療程3w，能中度緩解復(fù)雜局部疼痛綜合征(complex regional pain syndrome，CRPS)疼痛程度和感覺缺陷［20］。GBP還在治療腫瘤性神經(jīng)痛、失眠、不安腿綜合征、肌張力障礙、舌咽神經(jīng)痛、脊髓損傷后強直痙攣狀態(tài)等特發(fā)性慢性疾病中取得確切療效。另有回顧性研究GBP和美金剛聯(lián)合治療先天或后天性眼球震顫的報道［2，16～20］。

3.3 圍手術(shù)期疼痛

術(shù)后疼痛為組織損傷引起的傷害性疼痛，伴炎癥痛、神經(jīng)病理性疼痛和內(nèi)臟痛。目前圍術(shù)期鎮(zhèn)痛主要指阿片類藥物和非甾體類抗炎藥物的聯(lián)合應(yīng)用，其副作用明顯，而GBP良好在具有抗痛覺異常和抗痛覺過敏特性同時，副作用小，目前已將其應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛。多項研究發(fā)現(xiàn)圍術(shù)期使用GBP，患者術(shù)后4h及24hVAS明顯降低且阿片類藥量顯著減少。

3.3.1 子宮切除術(shù) Turan等經(jīng)腹子宮切除術(shù)前l(fā)h及術(shù)后1、2d的9:00給予GBP1200mg或羅非昔布50mg，術(shù)后GBP組較羅非昔布組靜息和運動VAS均降低，且GBP組自控鎮(zhèn)痛(patient-controlled analgesia，PCA)嗎啡用量減少［21］。Dierking術(shù)前1h給予患者口服GBP1200mg，間隔8h和16h分別給予口服800mg，術(shù)后疼痛程度與對照組相當(dāng)，但能減少經(jīng)腹子宮切除術(shù)后24h PCA嗎啡用量約32%［22］。經(jīng)陰道子宮切除術(shù)麻醉前2.5h單次口服GBP1200mg或奧沙西泮(oxazapam)15mg，結(jié)果GBP治療組術(shù)后2h內(nèi)靜止疼痛及最差疼痛評分均低于奧沙西泮組，且術(shù)后20hPCA芬太尼用量減少40%，惡心和嘔吐發(fā)生率也明顯降低，但奧沙西泮術(shù)前抗焦慮的效果優(yōu)于GBP［23］。與術(shù)中應(yīng)用氯胺酮(ketamine)或術(shù)前口服安慰劑相比，子宮切除術(shù)前服用GBP1200mg能顯著降低術(shù)中切開痛、術(shù)后急性期和術(shù)后1、3、6個月后的相關(guān)性疼痛評分，術(shù)中應(yīng)用氯胺酮及術(shù)前服用GBP分別減少術(shù)后嗎啡用量35% 和42%，故認(rèn)為GBP對術(shù)后6各月的慢性疼痛亦有控制效果［24］。

3.3.2 膽囊切除術(shù) Pandey將306例腹腔鏡下膽囊切除(LC)患者分為實驗組和對照組，術(shù)前2h分別給予GBP300mg或曲馬多100mg單次口服，結(jié)果術(shù)后24h內(nèi)除前6h外所有時間點GBP組較曲馬多組VAS降低，與曲馬多組相比GBP組PCA芬太尼用量減少37%［25］。國內(nèi)LC手術(shù)亦有相似發(fā)現(xiàn)，且術(shù)后初次使用哌替啶的時間長于對照組(P＜0.01)，治療組術(shù)后24h哌替啶使用總量小于對照組(P＜0.01)，兩組的不良反應(yīng)無顯著差異。術(shù)前 1h給予GBP600mg能降低術(shù)后惡心嘔吐，且觀察到血漿P物質(zhì)水平降低，推測該作用與抑制P物質(zhì)合成及分泌有關(guān)［26］。

3.3.3 乳腺癌根治術(shù) Driks等在乳腺癌根治術(shù)前1h予患者口服GBP1200mg，能減少術(shù)后4h嗎啡用量50%。Jesper等在相同手術(shù)后給予GBP1200mg，qd，可顯著降術(shù)患者術(shù)后嗎啡用量和活動性疼痛，且無明顯的副作用［27］。而Fassoulak等在相同手術(shù)患者采用分3次口服GBP(400mg/次)，結(jié)果術(shù)后疼痛評分及嗎啡PCA用量兩組均無顯著差異，分析與GBP劑量小及該手術(shù)后疼痛程度輕有關(guān)［28］。

3.3.4 其他手術(shù) 此外在腰椎間盤切除術(shù)前l(fā)h、甲狀腺手術(shù)前2h、胃癌根治術(shù)前2.5h單次口服GBP1200mg，均能降低術(shù)后多時間點VAS和鎮(zhèn)痛藥用量。下肢矯形手術(shù)前2h、全膝關(guān)節(jié)成形術(shù)后給予GBP300～900mg/d能減少術(shù)后疼痛及嗎啡用量，且促進(jìn)術(shù)后功能恢復(fù)［21～29］。Kuhnle等研究發(fā)現(xiàn)屈光性角膜切除術(shù)前2d至術(shù)后4d服用GBP300mg，tid，對術(shù)后平均及最大疼痛程度影響與安慰劑無差別，且增加術(shù)后1d的羥考酮用量［30］。

4 不良反應(yīng)與防治

81.4 %的患者服用GBP后至少有一種不良反應(yīng)，最常見的不良反應(yīng)為嗜睡(24.4%)、頭暈(20.3%)、共濟(jì)失調(diào)(17.4%)、疲勞(14.7%)眼球震顫與震顫(15%)、頭痛(15.2%)、復(fù)視(10.7%)、惡心嘔吐(9.3%)、鼻炎(8.7%)。少見遺忘、憂郁、易激動和精神改變。罕見副反應(yīng)有粒細(xì)胞減少癥，今年有血管炎、過敏反應(yīng)、下肢燒灼樣疼痛、輕度躁狂、焦慮、兒童學(xué)習(xí)困難和注意力缺血、舞蹈樣手足徐動、致癲癇惡化(尤肌陣攣性和失神發(fā)作)的報告。副反應(yīng)以14d內(nèi)多見，中樞神經(jīng)系統(tǒng)副反應(yīng)在治療前3d即出現(xiàn)，程度輕、歷時短，平均持續(xù)14d，繼續(xù)服藥可緩解;因嚴(yán)重不良反應(yīng)而終止治療者約7%，其中藥疹0.54%，白細(xì)胞減少0.19%(＜3000/mm3)，血尿素氮增加0.09%，心電圖改變0.04%，無肝功能改變報告。65歲以上患者與年輕病例相比不良反應(yīng)類別無差別。亦見關(guān)于GBP致兒童行為異常的報道［1～3，11］。動物實驗表明GBP有輕微致畸可能，不引起基因突變。過量癥狀為嚴(yán)重腹瀉、復(fù)視、頭痛、嗜睡、口齒不清，甚至死亡。GBP慎用于失神發(fā)作、糖尿病、過敏者、腎功能減退者、老年人、兒童、妊娠及哺乳期女性，禁用于急性胰腺炎患者。如換藥或停藥應(yīng)逐漸減量，至少在1w內(nèi)逐步進(jìn)行。最好不與抗酸藥合用，服用抗酸藥2h后才能服用。有假性蛋白尿和白細(xì)胞減少［1，2］。

GBP以新型抗驚厥藥被開發(fā)，其抗癲癇療效確切，除此之外，該藥的抗痛覺過敏(antihyperalgesic)和抗痛覺超敏(antiallodynic)作用日益受到關(guān)注，并廣泛應(yīng)用于神經(jīng)病理性疼痛、炎癥性痛覺過敏及圍手術(shù)期鎮(zhèn)痛治療中。與三環(huán)類抗抑郁藥、阿片類藥物及其他抗癲癇藥相比，GBP具有治療效果優(yōu)良，耐受性好，不良反應(yīng)輕微，對其他藥物代謝影響小等特點，現(xiàn)已成為治療多種神經(jīng)痛的一線藥物。隨著研究進(jìn)一步深入，GBP作用機制更加明了，它在疼痛治療領(lǐng)域的應(yīng)用前景將更加廣闊。

［1］陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)［M］.第16版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2007.224-225.

［2］Morris GL.Gabapentin［J］.Epilepsia，1999，40(5):63-70.

［3］Rose MA，Kam PCA.Gabapentin:pharmacology and its use in pain management［J］.Anaesthesia，2002，57:451-462.

［4］Armijo JA，Pena MA，Adin J，etal.A sociation between patient age and gabapentin serum concentration-to-dose ratio:a preliminarymultivariate analysis［J］.Ther Drug Monit，2004，26(6):633-637.

［5］Parsons B，Tive L，Huang S.Gabapentin:a pooled analysis of adverse events from three clinical trials in patientswith postherpetic neuralgia［J］.Am JGeriatr Pharma-cother，2004，2(3):157-162.

［6］Uchitel OD，Di Guilmi MN，UrbanofJ，etal.Acute modulation of calcium currents and synaptic transmission by gabapentinoids［J］.Channels，2010，4(6):490-496.

［7］Hendrich J，Van Minh AT，Heblich F，etal.Pharmacological disruption of calcium channel trafficking by the alpha2delta ligand gabapentin［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2008，105(9):3628-3633.

［8］Hara K，Sata T.Inhibitory effect of gabapentin on N-methyl-D-aspartate receptors expressed in Xenopus oocytes［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2007，51(1):122-128.

［9］Tran-Van-Minh A，Dolphin AC.The alpha2delta ligand gabapentin inhibits the Rab11-dependent recycling of the calcium channel subunit alpha2delta-2 ［J］.Neurosci，2010，30:12856-12867.

［10］Gazulla J，Tintore MA.The P/Q-type voltage-dependent calcium channel as pharmacological target in spinocerebellar ataxia type 6:gabapentin and pregabalin may be of therapeutic benefit［J］.Med Hypotheses，2007，68(1):131-136.

［11］吳 江，賈建平，崔麗英，等.神經(jīng)病學(xué)［M］.第2版.北京:人民衛(wèi)生出版社，2010.314-320.

［12］Rowbotham M，Harden N，Stacey B，etal.Gabapentin for the treatment of postherpetic neuralgia:a randomized controlled trial［J］.JAMA，1998，280:1837-1842.

［13］張志峰，鄭寶森，劉靖芷.加巴噴丁治療難治性帶狀皰疹后神經(jīng)痛60例臨床研究［J］.中國保健營養(yǎng):臨床醫(yī)學(xué)學(xué)刊，2009，18(7):222-224.

［14］顧衛(wèi)霞，陳 慧，葉興榮，等.加巴噴丁治療原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的對照研究［J］.現(xiàn)代診斷與治療，2010，(1):8-10.

［15］Hoffmann U，Dilekz E，Kudo C，etal.Gabapentin suppresses cortical spreading depression susceptibility［J］.J Cereb Blood Flow Metab，2010，30(9):1588-1592.

［16］Vukovi V，Lovrenci-Huzjan A，Bosnar-Pureti M，etal.The efficacy of gabapentin in migraine prophylaxis:an observational open label study［J］.Acta Clin Croat，2009，48(2):145-151.

［17］葛林通，林 力，吳慧娟，等.加巴噴丁治療偏頭痛的有效性和安全性-隨機、雙盲對照研究［J］.中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué)，2008，(4):445-448.

［18］Morello CM，Leckband SG，Stoner CP，etal.Randomised doubleblind study comparing the efficacy of gabapentin with amitryptyline on diabetic peripheral neuropathy pain［J］.Arch Intern Med，1999，159:1931-1937

［19］Solaro C，Messmer UccelliM，Uccelli A，etal.Low-dose gabapentin combined with either lamotrigine or carbamazepine can be useful therapies for trigeminalneuralgia inmultiple sclerosis［J］.Eur Neurol，2000，44(1):45-48.

［20］van de Vusse AC，Stomp-van den Berg SG，Kessels AH，etal.Randomised controlled trial of gabapentin in Complex Regional Pain Syndrome type 1 ［J］.BMC Neurol，2004，4:13.

［21］Turan A，White PF，Karamanlioglu B.Gabapentin:an alternative to the cyclooxygenase-2 inhibitors for perioperative pain management［J］.Anesth Analg，2006，102:175-181.

［22］Dierking G，Duedahl TH，Rasmussen ML，etal.Effects of gabapentin on postoperativemorphine consumption and pain after abdominal hysterectomy:a randomized，double blind trial［J］.Acta Anaesthesiol Scand，2004，48:322-327.

［23］Rorarius MGF，Mennander S，Suominen P，etal.Gabapentin for the prevention of postoperative pain after vaginal hysterectomy［J］.Pain，2004，111:175-181.

［24］Sen H，Sizlan A，Yanarates O，etal.A comparison of gabapentin and ketamine in acute and chronic pain after hysterectomy［J］.Anesth Analg，2009，109(5):1645-1650.

［25］Turan A，Karamanlioglu B，Memis D.Analgesic effects of gabapentin after spinal surgery［J］.Anesthesiology，2004，100(4):945-948.

［26］Pandey CK，Priye S，Singh S，etal.Preemptive use of gabapentin significantly decreases postoperative pain and rescue analgesic requirements in laparoscopic cholecystectomy［J］.Can J Anaesth，2004，51(4):358-363.

［27］羅和國，梅海濤，車建華.加巴噴丁對腹腔鏡膽囊切除患者術(shù)后惡心嘔吐的防治作用中國［J］.中國內(nèi)鏡雜志，2009，5(5):492-494.

［28］Driks J，F(xiàn)redensborg BB，Christensen D，etal.A randomized study of the effects of single-dose gabapentin versus placebo on postoperative pain andmorphine consumption aftermastectomy［J］.Anesthesiology，2002，97(3):560-564.

［29］Fassoulak A，Patris K，Sarantopoulos C，etal.The analgesic effectof gabapentin and mexiletine after breast surgery for cancer［J］.Anesth Analg，2002，95:985-991.

［30］Kuhnle MD，Ryan DS，Coe CD，etal.Oral gabapentin for photorefractive keratectomy pain［J］.J Cataract Refract Surg，2011，37(2):364-369.