國(guó)內(nèi)外偏頭痛相關(guān)基因研究進(jìn)展

萬明雨綜述， 黃銀蘭， 哈 靜審校

偏頭痛分為先兆型偏頭痛(Migraine with Aura，MA)和無先兆型偏頭痛(Migraine without Aura，MO)兩個(gè)亞型，其中70%的為無先兆性偏頭痛。Russel等［1］用復(fù)合分離分析法研究MA和MO，結(jié)果支持兩者為多基因遺傳，且兩者子代之間未發(fā)現(xiàn)遺傳差異。同時(shí)該研究也證實(shí)了MA更多的是由遺傳因素決定，而MO則是遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，這為從分子遺傳學(xué)研究偏頭痛定下了基調(diào)。

15 -羥色胺(5-HT)相關(guān)基因

頭痛發(fā)作期血小板5-HT含量和血中濃度急劇下降，因5-HT減少不能維持血管收縮，故引起血管擴(kuò)張，同時(shí)5-HT減少也使丘腦的痛閾降低。因此5-HT代謝基因與偏頭痛的關(guān)聯(lián)性成為研究熱點(diǎn)。

5-HT基因大部分等位基因由14(Short，S)或16(long，L)個(gè)22bp的重復(fù)序列組成，可形成L/L、L/S及S/S3種常見的基因型，長(zhǎng)型(L)和短型(S)2種常見的等位基因，超長(zhǎng)型等位基因較少見。日本的一項(xiàng)研究［2］發(fā)現(xiàn)偏頭痛患者中S/S基因型的發(fā)作頻率明顯高于L/S或L/L型。由此認(rèn)為該多態(tài)性可能影響偏頭痛的發(fā)作頻率。Ogilvie等［3］發(fā)現(xiàn)在5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因的多態(tài)性區(qū)域VNTR的Stin2.1等位基因頻率增加與偏頭痛危險(xiǎn)性增加相關(guān)，之后Colson等［4］的研究得出相同的結(jié)論。

匈牙利關(guān)于87例兒童偏頭痛的基因研究表明［5］:5-HT基因中Stin2位點(diǎn)分布的多態(tài)性與先兆性偏頭痛間的相關(guān)性，該研究也提示兒童偏頭痛的一個(gè)新的內(nèi)在表型，以發(fā)作期間過度嘔吐和腹痛為特征。Marziniak等［6］研究了5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因啟動(dòng)子多態(tài)性，該多態(tài)性可導(dǎo)致5-HT攝取活動(dòng)增強(qiáng)或減低，他們發(fā)現(xiàn)在MA患者中低活性等位基因頻率增加，這提示5-HT可能與MA的發(fā)病有關(guān)聯(lián)。

張現(xiàn)偉等［7］偏頭痛與5-HT轉(zhuǎn)運(yùn)體基因多態(tài)性的相關(guān)性研究:采集40例偏頭痛患者(實(shí)驗(yàn)組)和40例健康成人(對(duì)照組)的肘靜脈血觀察5-HT基因多態(tài)性的基因型和等位基因頻率在兩組中的分布特點(diǎn)。結(jié)果得出5-HT基因多態(tài)性的基因型和等位基因頻率在實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組中的分布無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，在偏頭痛各臨床特征中的分布也無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)。可見5-HTT基因是否在漢族人群偏頭痛發(fā)病中起作用，有待進(jìn)一步研究。

對(duì)于5-HT受體 1A、1B、lD、lF、2A、2B、2C 研究中，國(guó)際上只有Erdal等［8］發(fā)現(xiàn)在5-HT受體2A中的密碼子102T/C多態(tài)性與MA相關(guān)。但國(guó)內(nèi)關(guān)珂等［9］得到的結(jié)果與之相反，5-HT2A受體啟動(dòng)子區(qū)域T102C基因多態(tài)性與哈爾濱地區(qū)漢族人偏頭痛無相關(guān)性?？赡芤?yàn)檠芯繉?duì)象地域差異造成相反的研究結(jié)果，后者應(yīng)擴(kuò)大研究對(duì)象的范圍。

劉艷等［10］研究中國(guó)人群中5-HT2C受體基因Cys23Ser多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)性，僅在1個(gè)正常女性個(gè)體發(fā)現(xiàn)5-HT2C受體基因Cys23Ser多態(tài)性。得出5-HT2C受體基因Cys23Ser多態(tài)性可能與中國(guó)人的偏頭痛關(guān)系不大。

楊曉蘇等［11］5-HT 2C受體和1A受體基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)研究進(jìn)一步證明了5-HTR2C基因-759C/T和5-HT R1A基因-1018C/G的多態(tài)性位可能不是中國(guó)漢族偏頭痛群體的主要遺傳危險(xiǎn)因素。國(guó)內(nèi)劉群友等［12］五羥色胺1A受體基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)系也得出相同的結(jié)論。以上幾個(gè)實(shí)驗(yàn)均未發(fā)現(xiàn)5-HT受體基因與中國(guó)人偏頭痛相關(guān)聯(lián)的證據(jù)。

但王寶祥等［13］偏頭痛患者外周血淋巴細(xì)胞5-HT 1D受體基因表達(dá)的研究得出5-HT 1D受體基因可能是偏頭痛發(fā)作的參與者。這一結(jié)果與以上幾例截然相反，且在國(guó)際上尚未查到相同結(jié)果。這一關(guān)聯(lián)究竟存在與否有待進(jìn)一步研究。

2 鈣離子通道(CACNAIA)基因突變

家族性偏癱型偏頭痛(Fami1ial hemiplegic migraine，F(xiàn)HM)是先兆型偏頭痛的一種罕見類型，其遺傳方式為常染色體顯性遺傳。該病變中共鑒定出3種基因突變——CACNAIA基因、ATP1A2基因和SCN1A基因，其中CACNAIA基因的研究最多。

Kors等［14］研究表明CACNAIA基因的堿基突變，直接影響鈣離子道的通道孔或通電壓敏感部分，使神經(jīng)元持續(xù)去極化，導(dǎo)致線粒體內(nèi)鈣聚積，能量衰竭能引起神經(jīng)性疾病，包括家族性偏癱型偏頭痛。

在FHM患者中共鑒定出15種CACNAIA基因突變，涉及11個(gè)外顯子，且均為錯(cuò)義突變，其中 T666M型基因突變最常見，它666號(hào)殘留物上的蘇氨酸被蛋氨酸所代替。Curtis等［15］研究證實(shí)神經(jīng)元細(xì)胞表達(dá)T666Mα1A能夠減少整個(gè)細(xì)胞的門控電流密度，鈣離子內(nèi)流，降低了神經(jīng)元上鈣通道的密度。T666M突變的通道具有較低的傳導(dǎo)方式，甚至在某些情況下呈現(xiàn)自發(fā)性的開關(guān)狀態(tài)，這樣可以導(dǎo)致擴(kuò)散性抑制(CSD)形成，而其他一些突變?nèi)鏡583Q和D715E，重復(fù)刺激可以引起非活化通道的堆積，這些現(xiàn)象可以解釋或部分地解釋 FHM 的發(fā)作性表現(xiàn)［16，17］。

李海榮［18］對(duì)中國(guó)南方人偏頭痛CACNAIA基因多態(tài)性相關(guān)研究卻得出相反的結(jié)論，認(rèn)為在中國(guó)人FHM家族中未發(fā)現(xiàn)有T666M、R583Q和D715E 3個(gè)突變。FHM以及有先兆偏頭痛與CACNAIA基因的相關(guān)性有待進(jìn)一步研究。但FHM患者及有先兆偏頭痛患者是否存在CACNAIA基因的其他外顯子突變，仍有待研究。

3 ATP1A2基因突變

De Fusco等［19］于2003年首次在 FHM家系中發(fā)現(xiàn)了lq23位點(diǎn)上編碼Na+/K+-ATP酶a2亞基的ATP1A2基因突變，這對(duì)家族性偏癱型偏頭痛研究取得了突破性的進(jìn)展。目前為止，該基因共發(fā)現(xiàn)25種突變，但是國(guó)內(nèi)這方面的研究尚屬空白。

Marconi等［20］在兩個(gè)意大利家系中將FHM2基因定位于lq23位點(diǎn)上DIS2635與CASQ1.SNF之間0.9Mb的狹窄區(qū)域內(nèi)，且家系所有成員擁有相同的單體型。Spadaro等［21］在對(duì)意大利一個(gè)家系28個(gè)成員的分析中發(fā)現(xiàn)了第5個(gè)錯(cuò)義突變G30lR。Jurkat等［22］對(duì)26個(gè)無親戚關(guān)系的 FHM家系和24例散發(fā)性偏癱型偏頭痛患者的研究發(fā)現(xiàn)，D7l8N點(diǎn)突變易引起頻發(fā)且持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的偏癱型偏頭痛，P979L突變可能引起昏迷再發(fā)，這兩種突變還易誘發(fā)癲癇和產(chǎn)生精神發(fā)育遲緩。

Vanmolkot等［23］對(duì) R689Q、M731T 和 T345A 等突變使Na+/K+-ATP酶a2亞基的動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變，即細(xì)胞外K+的親和力或催化轉(zhuǎn)換率降低，從而導(dǎo)致細(xì)胞外K+清除延緩。后1年Laura Segall等［24］的研究也肯定了這一結(jié)論。

Riant等［25］對(duì)法國(guó)26個(gè)FHM家系進(jìn)行了研究，其中11個(gè)家系鑒定出8個(gè)新的突變，包括6個(gè)錯(cuò)義突變和2個(gè)缺失突變(分別為移碼突變和結(jié)構(gòu)缺失)。這些突變并沒有集中在某一特定區(qū)域，可以看出該基因的突變譜相當(dāng)廣。但國(guó)內(nèi)學(xué)者針對(duì)中國(guó)患者的該基因突變的研究極少，幾乎為零。

4 α-降鈣素基因相關(guān)肽(CALCA)基因

降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)在偏頭痛的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。近來發(fā)現(xiàn)，在α-CGRP(CALCA)基因的啟動(dòng)子區(qū)和第3外顯子區(qū)分別存在兩個(gè)新的單核苷酸多態(tài)性(979G/A、4218T/C)位點(diǎn)。

谷峰等［26］CALCA基因多態(tài)性與偏頭痛的關(guān)聯(lián)研究，得出結(jié)論CALCA基因979G/A位點(diǎn)及CALCA基因4218T/C位點(diǎn)的多態(tài)性可能不是中國(guó)漢族偏頭痛的主要遺傳危險(xiǎn)因素，CALCA基因4218T/C多態(tài)性位點(diǎn)與偏頭痛的臨床特征無明顯關(guān)聯(lián)。雖然如此，但仍有必要擴(kuò)大樣本量在該基因?qū)ふ移渌鸖NP位點(diǎn)進(jìn)行進(jìn)一步研究。

5 Notch3基因

研究表明，偏頭痛以癥狀不明顯的腦梗死和白質(zhì)損害為特征，又出現(xiàn)在皮質(zhì)下梗死和腦白質(zhì)病的常染色體顯性遺傳性腦動(dòng)脈病(CADASIL)的一系列癥狀中，Notch3基因突變與血管損傷有關(guān)，所以有學(xué)者就提出Notch3基因突變可能是CADASIL的致病原因。為此 Borroni等［27］設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)探討Notch3基因的功能多態(tài)性T6746C是否是偏頭痛的一個(gè)危險(xiǎn)因素。卻發(fā)現(xiàn)Notch3基因的功能多態(tài)性T6746C并未增加偏頭痛或偏頭痛亞型的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

6 性激素受體基因

大量證據(jù)說明類固醇激素尤其是女性激素會(huì)影響偏頭痛易感性。Colson等［28］研究了雌激素受體1(estrogen receptor 1，ESR1)基因的第8外顯子上的G594A多態(tài)性，在病例組和對(duì)照組中都有發(fā)現(xiàn)，但病例組和對(duì)照組間的等位基因頻和基因型分布有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，說明這些類固醇激素受體基因的變異在增加偏頭痛危險(xiǎn)性上起協(xié)同作用。

7 α2B腎 上 腺 素 受 體 (α2B-adrenergic receptor，ADRA2B)基因

Ni等［29］研究ADRA2B基因啟動(dòng)子區(qū)的12堿基插入/缺失多態(tài)與偏頭痛易感性之間的關(guān)系:在中國(guó)漢族人群中368例偏頭痛患者和517例健康對(duì)照者進(jìn)行對(duì)照。得出在等位基因和基因型水平，該多態(tài)均未顯示出與偏頭痛易感性的相關(guān)性，并不表明ADRA2B基因啟動(dòng)子區(qū)的12堿基插入/缺失多態(tài)在偏頭痛的發(fā)生中起作用。

8 其它基因

第10號(hào)染色體同源丟失性磷酸酶張力蛋白基因(phosphatase and tensinhomolog deleted on chromosome ten，PTEN)是目前發(fā)現(xiàn)的第一個(gè)具有雙重特異性磷酸酶活性的抑癌基因，在腦組織中高度表達(dá)，研究發(fā)現(xiàn)PTEN也參與了神經(jīng)源性疼痛的過程。絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶(serine-threonine kinase，Akt)是 PTEN負(fù)性調(diào)控的下游關(guān)鍵信號(hào)因子，在神經(jīng)元存活、軸突生長(zhǎng)及突觸可塑性方面發(fā)揮重要作用，并調(diào)節(jié)cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白(cAMP response element-binding protein，CREB)。CREB是細(xì)胞內(nèi)重要的核轉(zhuǎn)錄因子，參與了多種信號(hào)通路的調(diào)節(jié)，除調(diào)節(jié)神經(jīng)元興奮性、發(fā)育和長(zhǎng)時(shí)程突觸可塑性等功能外，在神經(jīng)損傷的可塑性及神經(jīng)源性疼痛中也有重要作用。

桂蓓等［30］研究PTEN、Akt與 CREB基因在偏頭痛大鼠三叉神經(jīng)節(jié)的表達(dá)，得出大鼠三叉神經(jīng)節(jié)中 PTEN、Akt及CREB在GTN不同時(shí)間點(diǎn)表達(dá)發(fā)生改變，且 PTEN調(diào)控了Akt與CREB的表達(dá)，可能通過影響神經(jīng)突觸可塑性，參與偏頭痛的發(fā)生發(fā)展過程。本實(shí)驗(yàn)尚停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)層面，但給了我們很多啟示，或許學(xué)者們苦苦尋找的影響中國(guó)人的偏頭痛的基因出現(xiàn)在這里。

9 結(jié)論

偏頭痛主要是由環(huán)境因素和遺傳因素雙方面決定的，結(jié)合以上國(guó)內(nèi)外科學(xué)家的種種論著、假說和理論，有一些基因突變?cè)趪?guó)外被檢測(cè)到但在國(guó)內(nèi)患者群體中尚未發(fā)現(xiàn)，個(gè)人認(rèn)為考慮樣本量大小不同、選取種族的差別以及生化技術(shù)的差異是造成這種情況的可能原因。直到現(xiàn)在為止，基因研究仍舊不能全面概括各型偏頭痛的確切發(fā)病機(jī)制，關(guān)于偏頭痛的發(fā)病機(jī)制仍然是醫(yī)學(xué)界的一個(gè)謎題，所以筆者大膽猜想，可否將環(huán)境因素引入該病的基因研究之中?醫(yī)學(xué)的研究對(duì)象是人，人具有自然屬性不假，但人更多的表現(xiàn)為社會(huì)屬性，把人自身的因素和社會(huì)環(huán)境、自然環(huán)境相結(jié)合本身就是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的前進(jìn)方向和終極目標(biāo)。但迄今為止，至少在偏頭痛的發(fā)病機(jī)制研究范疇內(nèi)，筆者仍未找到1例研究和環(huán)境因素有關(guān)系，所以對(duì)偏頭痛相關(guān)基因研究仍任重而道遠(yuǎn)。

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