高血壓性腦出血手術(shù)治療最佳時間窗研究

柴宗舉， 亓自強(qiáng)， 閆曉民， 賈濤杰

隨著高血壓性腦出血病理生理機(jī)制研究的深化，外科治療手術(shù)時機(jī)的選擇也由經(jīng)驗累積上升到理論研究。關(guān)于不同手術(shù)時機(jī)對高血壓性腦出血患者預(yù)后的影響，文獻(xiàn)報道不盡相同，一則認(rèn)為超早(＜6h)手術(shù)清除血腫有助于神經(jīng)功能恢復(fù)和降低病死率［1］，另則顯示超早手術(shù)再出血風(fēng)險加大［2］，導(dǎo)致術(shù)后死亡或嚴(yán)重致殘。本研究對不同時間窗手術(shù)治療的結(jié)果做一比較，旨在尋找出高血壓性腦出血的最佳手術(shù)時機(jī)，指導(dǎo)臨床。

1 對象和方法

1.1 一般資料

入選2009年1月～2011年1月禹州市第二人民醫(yī)院神經(jīng)外科收治的高血壓性腦出血患者524例，符合第四屆全國腦血管會議修訂的高血壓腦出血的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng) CT明確診斷。排除缺血性腦卒中、復(fù)發(fā)性腦卒中、外傷性腦出血、彌散廣泛性出血或出血部位不明確、腦干功能衰竭、凝血機(jī)制障礙、合并心、肝、腎、肺等臟器嚴(yán)重功能障礙者。根據(jù)發(fā)病至手術(shù)治療時間分為4組，即發(fā)病至手術(shù)時間＜6h組115例，6～12h組190例，12～24h組126例，＞24h組93例。

1.2 治療情況

(1)內(nèi)科治療:入院后積極采用常規(guī)脫水降顱壓、控制血壓、維持水電解質(zhì)平衡，支持治療等，應(yīng)用腦神經(jīng)保護(hù)劑干預(yù)。(2)手術(shù)治療:根據(jù)出血部位、出血量及顱內(nèi)壓情況采取個體化手術(shù)方案，包括微創(chuàng)穿刺血腫碎吸術(shù)、側(cè)腦室穿刺血腫引流術(shù)、小骨窗開顱血腫清除術(shù)、大骨瓣開顱血腫清除術(shù)。(3)術(shù)后康復(fù)治療:病情穩(wěn)定后盡早介入康復(fù)治療。

1.3 評定指標(biāo)

(1)采用美國國立衛(wèi)生研究所腦卒中評分量表(The National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)與術(shù)前、術(shù)后1d、5d、10d、15d進(jìn)行神經(jīng)功能缺損評定。(2)動態(tài)頭部 CT觀察術(shù)后14d內(nèi)顱內(nèi)再出血發(fā)生情況。(3)于術(shù)后3個月時評定日常生活能力(ability of daily living，ADL)，分為五級，Ⅰ級:完全恢復(fù)社會和日常生活能力;Ⅱ級:恢復(fù)部分社會生活能力或可獨(dú)立生活;Ⅲ級:生活需人幫助，拄拐可行走;Ⅳ級:臥床但保持意識;Ⅴ級:植物性生存狀態(tài)。(4)術(shù)后隨訪90d，因再出血、腦疝形成至呼吸衰竭而死亡作為終點(diǎn)事件，隨訪結(jié)束、失訪、其他原因死亡作為刪失處理。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

計數(shù)資料比較采用Pearson卡方檢驗，計量資料比較采用一維方差分析(One-Way ANOVA)，有統(tǒng)計學(xué)意義后再用LSD法進(jìn)行兩組間比較。神經(jīng)功能缺損評分采用不等距重復(fù)測量資料方差分析。ADL分級采用有序回歸(PLUM-Ordinal Regression)，Kaplan Meier法進(jìn)行生存分析，Breslow檢驗，統(tǒng)計軟件為PASW Statistics 18。

2 結(jié)果

2.1 均衡性檢驗

各組的性別構(gòu)成、年齡、出血量和格拉斯哥昏迷評分(GCS)評分均衡可比，P ＞0.05(見表1)。

表1 各組一般資料

2.2 神經(jīng)功能缺損評分趨勢變化

剔除15d內(nèi)病死患者，僅對生存病例進(jìn)行統(tǒng)計分析，各組術(shù)后1d、5d、10d、15d 的 NIHSS 評分漸次降低，P=0.000，降低幅度依次是:＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組。不同組間 NIHSS評分差異有統(tǒng)計學(xué)意義，F(xiàn)=28.954，P=0.000。LSD 法分組比較:＜6h組 VS6～12h組，P=0.041;＜6h組VS 12～24h組，P=0.038;＜6h組 VS＞24h組，P=0.000;6～12h組 VS 12～24h組，P=0.384;6～12h組 VS＞24h組，P=0.000;12～24h組VS＞24h組，P=0.001(見表2、圖1)。

2.3 各組ADL分級比較

有序Logistic回歸:＜6h組存活患者3個月時ADL偏向Ⅰ級的優(yōu)勢是 ＞ 24h 組的 2.64 倍(e0.971≈2.640582，e≈2.71828)，Wald=12.315，P=0.001;是 12 ～ 24h 組的 2.16倍，Wald=9.083，P=0.003，是 6 ～12h 組的 1.87 倍，Wald=7.077，P=0.008;其余組間比較無統(tǒng)計學(xué)差異(見表3)。

圖1 各組NIHSS變化趨勢輪廓圖

表2 各組不同時點(diǎn)NIHSS評分±s)

表2 各組不同時點(diǎn)NIHSS評分±s)

與6～12h、12～24h組比較*P ＜0.05;與 ＞24h組比較#P ＜0.001;與12～24h組比較△P ＞0.05;與 ＞24h組比較▲P＜0.01

＜6h組6～12h組12～24h組＞24h組13.78 ±2.14*#15.37 ±3.64△▲15.87 ±3.19▲17.89 ±3.551061731108227.10 ±4.2527.24 ±5.0126.97 ±4.8126.78 ±5.0725.11 ±4.2125.36 ±4.8624.95 ±5.3224.83 ±5.2418.27 ±3.2919.64 ±3.9719.76 ±4.0721.35 ±4.0515.24 ±3.2016.53 ±3.2217.21 ±3.4019.32 ±4.67

表3 存活患者3個月時ADL分級比較［n(%)］

2.4 顱內(nèi)再出血率比較

＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組顱內(nèi)再出血發(fā)生率依次為 16.52%(19/115)、7.37%(14/190)、6.35%(8/126)和4.30%(4/93)，χ2=12.562，P=0.000。 ＜6h 組顯著高于其他3組，后3組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.5 生存分析

＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組均未獲得中位生存時間，90d生存率分別是 88.6%、86.8%、85.7% 和83.8%(Kaplan Meier法)，組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義，Breslow檢驗(Generalized Wilcoxon)χ2=1.186，P=0.768(見圖2)。

3 討論

圖2 各組生存折線(Kaplan Meier法)

腦出血后，在腦組織細(xì)胞死亡的“時間窗”內(nèi)清除血腫可以減輕腦出血后的一系列繼發(fā)性的病理變化，阻斷危及生命的惡性循環(huán)，最大限度改善預(yù)后［3～5］:(1)盡早手術(shù)清除血腫可以消除血腫對其周圍腦組織的直接壓迫，促進(jìn)局部腦血流恢復(fù)，減輕神經(jīng)缺血缺氧的程度，縮短缺血缺氧持續(xù)時間，保護(hù)殘存神經(jīng)細(xì)胞的功能，從而促進(jìn)突觸發(fā)芽和再生，實現(xiàn)大腦運(yùn)動中樞的功能重組。(2)血腫占位效應(yīng)引起的腦組織微循環(huán)障礙，促進(jìn)了過氧化氫(H2O2)、超氧陰離子、羥自由基(OH－)等氧自由基的形成，大量氧自由基加速了神經(jīng)細(xì)胞損傷，超氧化物歧化酶(SOD)通過清除自由基發(fā)揮細(xì)胞保護(hù)作用［6］，大鼠腦出血模型觀察到血腫清除的時間越早，SOD活性越高［7］。解除血腫占位效應(yīng)，一則可以使因缺血性損傷產(chǎn)生的自由基減少，另則提高SOD活性達(dá)到清除自由基的作用［8］。(3)腦出血后炎癥反應(yīng)是神經(jīng)元繼發(fā)性損害及神經(jīng)功能障礙加重的重要因素，出血后血腫周圍的炎癥介質(zhì)白細(xì)胞介素 1β(IL-1β)［9］和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)明顯增高［10，11］，其手術(shù)治療的效果與其水平及動態(tài)變化密切相關(guān)，6h內(nèi)手術(shù)患者的血腫沖洗液中IL-1β和TNF-α水平顯著低于6～24h內(nèi)手術(shù)的患者［12］。超早期手術(shù)解除血腫可以避免炎癥免疫瀑布級聯(lián)反應(yīng)，最終達(dá)到及時終止血腫周圍腦組織細(xì)胞凋亡，減少神經(jīng)損害的效果。(4)盡早清除血腫有助于降低血腫中的血紅蛋白、血漿等成分的崩解產(chǎn)物對周邊缺血半暗帶區(qū)腦組織的繼發(fā)性細(xì)胞毒性損傷和促水腫形成［13，14］。

國內(nèi)一項入選50家507例腦出血病例的前瞻性隨機(jī)對照研究證明，≤6h行微創(chuàng)穿刺術(shù)者日常生活活動自理者占28.83%，高于 ＞18 ～24h 術(shù)者的 14.71%，P=0.018，并提出最佳手術(shù)時機(jī)為發(fā)病6h內(nèi)［15］。本研究顯示:術(shù)后1d、5d、10d、15d各組NIHSS評分漸次降低，其降低幅度依次是:＜6h組、6～12h組、12～24h組和＞24h組，說明手術(shù)時間越早，急性期的神經(jīng)功能缺損越輕，這為后續(xù)良好日常生活能力的恢復(fù)奠定了基礎(chǔ)，3個月時生活能力隨訪顯示:＜6h組ADL偏向Ⅰ級的優(yōu)勢是＞24h組的2.64倍，是12～24h組的2.16倍，是6～12h組的1.987倍。提示手術(shù)時間越早，患者恢復(fù)日常生活能力的概率越大，隨血腫形成時間延長，血腫周圍腦組織出現(xiàn)不可逆變性、壞死嚴(yán)重，存活患者腦機(jī)能恢復(fù)顯著不良。再次佐證了腦出血后盡早手術(shù)治療的合理性。雖然＜6h組顱內(nèi)再出血發(fā)生率16.52%遠(yuǎn)高于其他3組，但各組90d生存率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示盡早清除血腫并不因再次出血而增加死亡的風(fēng)險，其可能的原因是再出血還可以通過引流清除，也得益于現(xiàn)代急救水平和康復(fù)技術(shù)的發(fā)展。

綜上，清除血腫占位效應(yīng)符合腦出血病理生理變化理論，有手術(shù)指征的高血壓性腦出血患者盡早爭取手術(shù)時間，可最大限度地改善神經(jīng)缺損，并有助于日常生活能力的恢復(fù)。

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