他汀類藥物治療心血管疾病的非降脂作用研究進展

楊涵，段淼，孫世光

心血管疾病如冠心病(CHD)、高脂血癥、動脈粥樣硬化(AS)等日益威脅著人類健康和生命，其發(fā)病與諸多因素(如血脂異常、高血壓、糖尿病、吸煙等)有關(guān)，而他汀類藥物是目前能夠較為有效地控制心血管事件發(fā)生和發(fā)展的藥物之一。他汀類藥物為膽固醇合成酶系中的限速酶羥甲基-戊二酸單酰輔酸A還原酶抑制劑，可抑制肝臟膽固醇的合成。他汀類藥物除具有降低血膽固醇和低密度脂蛋白作用外，還具有中度降低血甘油三酯和升高高密度脂蛋白的作用。隨著他汀類藥物的臨床應(yīng)用和深入研究，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物除了降脂作用以外，還具有保護內(nèi)皮細(xì)胞、抗炎、穩(wěn)定易損斑塊、抗血栓、改善心肌重構(gòu)等作用?，F(xiàn)就他汀類藥物治療心血管疾病的非降脂作用做一綜述。

1 改善內(nèi)皮細(xì)胞功能

動脈粥樣硬化的發(fā)生與血管內(nèi)皮功能有關(guān)，內(nèi)皮功能障礙被認(rèn)為是動脈粥樣硬化開始和進展的重要原因。Fichtlscherer等［1］應(yīng)用膽固醇吸收抑制劑依澤替米貝(ezetimibe)作為對照劑觀察阿托伐他汀對冠心病患者內(nèi)皮功能的影響，發(fā)現(xiàn)他汀類藥物改善內(nèi)皮血管舒張功能與降脂作用無關(guān)。John等［2］發(fā)現(xiàn)應(yīng)用他汀類藥物后抗氧化劑維生素C對內(nèi)皮依賴的血管舒張功能改善作用不再出現(xiàn)，而一氧化氮合酶(nitric oxide synthase，NOS)抑制劑L-單甲基精氨酸卻能阻斷他汀類藥物對內(nèi)皮功能的改善作用，說明他汀類藥物改善內(nèi)皮細(xì)胞功能可能與降脂作用無關(guān)，而可能與抗氧化應(yīng)激作用相關(guān)。他汀類藥物改善內(nèi)皮細(xì)胞功能可能的機制有:①調(diào)節(jié)NOS的水平和活性:內(nèi)皮細(xì)胞損傷到修復(fù)的過程由NO介導(dǎo)，他汀類藥物能抑制Rho激酶活性增加內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)表達，并通過降低類異戊二烯而增加NOS的活性［3-4］;②抗氧化作用:血紅素加氧酶-1(heme oxygenase-1，HO-1)具有抗炎、抗增殖和抗凋亡作用，可防治動脈硬化和移植后血管病變。Grosser等［5］發(fā)現(xiàn)他汀類藥物顯著上調(diào)HO-1基因啟動子活性、HO-1的轉(zhuǎn)錄表達增加與HO-1蛋白水平增加和自由基減少相關(guān)，提示抗氧化防御蛋白HO-1是他汀類藥物在內(nèi)皮細(xì)胞的一個作用靶點，他汀類藥物可增加HO-1啟動子活性、轉(zhuǎn)錄和蛋白水平;③促進損傷后的血管再內(nèi)皮化:血管內(nèi)皮的穩(wěn)定性不僅取決于內(nèi)皮損傷的程度也與自身的修復(fù)有關(guān)，治療劑量的他汀類藥物能促進內(nèi)皮細(xì)胞的增殖、遷移和生存，誘導(dǎo)骨髓內(nèi)皮祖細(xì)胞的動員與分化［6］。

2 抗炎作用

基礎(chǔ)和臨床研究證據(jù)表明，他汀類藥物通過抑制炎性細(xì)胞因子、炎性趨化因子和黏附分子的表達，同時顯著降低C-反應(yīng)蛋白(CRP)水平等抗炎機制參與改善冠狀動脈粥樣硬化的病理過程。炎癥介質(zhì)及其受體可誘導(dǎo)白細(xì)胞的遷移，從而參與了動脈硬化的病理過程，體外培養(yǎng)人體內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞來研究單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1α(MIP-1α)、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1β(MIP-1β)及其受體(CCR1、CCR2、CCR4和CCR5)的表達，探討辛伐他汀對其影響，結(jié)果表明辛伐他汀可顯著降低上述炎癥因子的表達，且獨立于其降血脂作用以外［7］。國外Romano等［8］研究表明氟伐他汀顯著降低高膽固醇血癥患者的可溶性P-選擇素水平，同時下調(diào)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子-1表達，而辛伐他汀可降低血CRP、TNF-α、IL-6及其它促炎因子水平，最終減輕炎性反應(yīng)對血管壁的損害。

3 穩(wěn)定斑塊作用

穩(wěn)定斑塊和預(yù)防不穩(wěn)定斑塊破裂是減少冠心病發(fā)病率和死亡率的重要因素。脂質(zhì)沉積、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤、膠原纖維和平滑肌細(xì)胞減少、基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)活性增加是動脈粥樣硬化斑塊不穩(wěn)定的內(nèi)在特征。他汀類藥物可減少泡沫細(xì)胞的大小和脂紋面積，抑制炎性細(xì)胞、泡沫細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞分泌MMP，從而起到穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊和降低卒中風(fēng)險的作用。Wong等［9］研究發(fā)現(xiàn)辛伐他汀可降低斑塊內(nèi)的MMP-9水平，保護斑塊穩(wěn)定性，防止斑塊破裂。

4 調(diào)節(jié)血凝抗血栓

動脈粥樣硬化血栓形成是由血小板及凝血系統(tǒng)共同參與的。Dietzen等［10］在2004年提出他汀類藥物作用于細(xì)胞膜來調(diào)節(jié)凝血功能。首先，他汀類藥物打破細(xì)胞膜的脂質(zhì)筏(脂膜外層中特殊的脂質(zhì)微區(qū)域-lipidrafts，主要由鞘脂和膽固醇組成)，其對于維持細(xì)胞膜雙分子層各型脂分子分布的不對稱性很重要;其次，他汀類藥物治療可能間接地改變絲氨酸磷脂的合成。隨后Dietzen等［11］在2007年證實了HMG-CoA抑制劑通過抑制3-甲(基)-3，5-二羥(基)戊酸衍生的異戊間二烯化合物細(xì)胞池來抑制細(xì)胞膜表面絲氨酸磷脂(phosphatidylserine，PS)的暴露。這種膜的改變抑制了促凝反應(yīng)中蛋白酶復(fù)合物的活性。Laufs等［12］報告他汀類藥物可增加組織纖溶酶原激活物(t-PA)水平而增強纖維蛋白溶解活性，抑制血管壁內(nèi)纖溶酶原激活抑制物(PAI-1)的表達，并降低血小板活性。

5 改善心室重構(gòu)

心室重構(gòu)是心肌梗死、高血壓和心肌病等諸多心血管疾病進展的共同的病理生理過程。大量臨床資料證實他汀類藥物可改善心室重構(gòu)。Ohara等［13］對35例首次發(fā)生急性前壁心肌梗死的患者的研究表明，短期他汀類藥物的治療可以阻止心肌梗死后左室重構(gòu)及改善心功能。從病理基礎(chǔ)講心室重構(gòu)大致分為兩個方面，一是指心肌細(xì)胞肥厚、凋亡及壞死;二是指細(xì)胞外基質(zhì)的膠原沉積和纖維化;引起心肌細(xì)胞和細(xì)胞外基質(zhì)不成比例增生，使心功能由代償轉(zhuǎn)向失代償最終導(dǎo)致慢性心力衰竭。他汀類藥物即通過抑制心肌細(xì)胞肥大及凋亡和抑制膠原合成及間質(zhì)纖維化改善心室重構(gòu)。但改善心室重構(gòu)的作用機制目前還不十分明確，許多機制之間存在交叉，可能與減少血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其受體(AT1)的表達［14］，增加NO的合成［15］，發(fā)揮抗炎作用［16］，抑制膠原合成及MMPs［17］等方面有關(guān)，這有待于進一步研究證實。

6 結(jié)語

在心血管疾病治療中，他汀類藥物的非降脂作用可體現(xiàn)在改善內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗炎、穩(wěn)定動脈粥樣板塊、調(diào)節(jié)血凝抗血栓及改善心肌重構(gòu)等多個方面，這些方面涉及心血管事件發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵步驟。運用他汀類藥物除了它具有強有力的降脂效果外，還在于其神奇的非降脂作用可以產(chǎn)生聯(lián)合效應(yīng)，能在很大程度上減少心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。隨著研究的不斷深入，他汀類藥在心血管疾病治療中的作用將日益重要。

［1］Fichtlscherer S，Schmidt-Lucke C，Bojunga S，et al.D ifferential effects of shortterm lipid loweringwith ezetimibe and statins on endothelial function in patientswith CAD:clinical evidence for＇pleiotropic＇functions of statin therapy［J］.Eur Heart J，2006，27(10):1182-1190.

［2］John S，Schneider MP，Delles C，et al.Lipid Independent effects of statins on endothelial function and bioavailability of nitric oxide in hypercholesterolemic patients［J］.Am Heart J，2005，149(3):473.

［3］ Yamanouchi D，Banno H，Nakayama M，et al.Hydrophilic statin supp resses vein graft intimal hyperplasia via endothelial cell-tropic Rho-kinase inhibition［J］.J Vasc Surg，2005，42(4):757-764.

［4］Jantzen F，K?neman S，Wolff B，et al.Isop renoid dep letion by statins antagonizes cytokine induced down regulation of endothelial nitric oxide expression and increases NO synthase activity in human umbilical vein endothelial cells［J］.JPhysiol Pharmacol，2007，58(3):503-514.

［5］Grosser N，Hemmerle A，Berndt G，et al.The antioxidant defense protein heme oxygenase is a novel target for statins in endothelial cells［J］.Free Radic B iolMed，2004，37(12):2064-2071.

［6］Deschaseaux F，Selmani Z，F(xiàn)alcoz PE，et al.Two types of circulating endothelial progenitor cells in patients receiving long term therapy by HMG-CoA reductase inhibitors［J］.Eur J Pharmacol，2007，562(122):111-118.

［7］Veillard NR，Braunersreuther V，Arnaud C，et al.Simvastatin modulates chemokine and chemokine receptor expression by geranylgeranyl isoprenoid pathway in human endothelial cells and macrophages［J］.Atherosclerosis，2006，188(1):51-58.

［8］Romano M，Mezzetti A，Marulli C，et al.Fluvastatin reduces soluble p-selectin and ICAM-1 in hypercholesterolemia patients:role of nitric oxide［J］.Invest Med，2000，48(3):183-187.

［9］Wong B，Lumma WC，Smith AM，et al.Statins suppress THP-1 cell migration and secretion of matrix metalloproteinase 9 by inhibiting geranylgeranylation［J］.J Leukoc Biol，2001，69(6):959-962.

［10］Dietzen DJ，Page KL，Tetzloff TA.Lipid rafts are necessary for tonic inhibition of cellular tissue factor procoagulant activity［J］.Blood，2004，103(8):3038-3044.

［11］Dietzen DJ，Page KL，Tetzloff TA，et al.Inhibition of 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A(HMG-CoA)reductase blunts factorⅦa/tissue factor and prothrombinase activities via effects on membrane phosphatidylserine［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2007，27(3):690-696.

［12］ Susic D，Varagic J，Ahn J，et al.Beneficialpleiotropic vascular effects of rosuvastatin in two hypertensivemodels［J］.J Am Coll Cardio，2003，42(6):1091-1097.

［13］Ohara Y，Hiasa Y，Hosokawa S，et al.Impact of hydroxy methylglutaryl coenzyme A reductase inhibition on left ventricular remodeling in patientswith acute anteriormyocardial infarction after primary coronary angioplasty［J］.Int Heart J，2005，46(6):987-995.

［14］Toshihiro I，Kotaro T，Tomotake T，et al.Downregulation of angiotensin II type 1 receptor by hydrophobic 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors in vascular smooth muscle cells［J］.Arterioscler Thromb Vase Biol，2001，21(12):1896-1901.

［15］李愛國，趙連友，鄭強蓀.阿托伐他汀對成年大鼠心肌成纖維細(xì)胞分泌內(nèi)皮素1及一氧化氮合酶/一氧化氮系統(tǒng)活性的影響［J］.醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報，2003，16(10):733-739.

［16］Zhang J，Cheng X，Liao YH，et al.Simvastatin regulates myocardial cytokine expression and improves ventricular remodeling in rats after acute myocardial infarction［J］.Cardiovasc Drugs Ther，2005，19(1):13-21.

［17］ Hayashidani S，Tsutsui H，Shiomi T，et al.Fluvastatin，a 3-hy2droxy-3-met hylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor，attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction1［J］.Circulation，2002，105(7):868-873.