臨床藥師參與消化道出血患者用藥的回顧性分析

楊玉英，張?zhí)m華，趙志剛，劉 騰#(.中國人民解放軍北京軍區(qū)第6醫(yī)院藥劑科，北京 00094;.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥劑科，北京 00050)

急性非靜脈曲張性上消化道出血是指屈氏韌帶以上消化道的非靜脈曲張性疾患引起的出血，包括胰管或膽管的出血和胃空腸吻合術(shù)后吻合口附近疾患引起的出血。作為一種臨床常見急癥，其主要臨床表現(xiàn)為嘔血和(或)黑糞，嚴(yán)重者會因血容量減少而引起急性周圍循環(huán)衰竭等。本文報告一例非靜脈曲張性上消化道出血病例，對治療過程中用藥進(jìn)行分析討論，通過分析，提請臨床藥師深入臨床，協(xié)助醫(yī)生調(diào)整用藥方案，做好患者的藥物治療監(jiān)護(hù)工作，不斷提高臨床藥師的藥學(xué)思維。

1 病例摘要

患者，男性，85歲，2010年 9月 2日主因“黑便 1 d，加重10 h”急診以“消化道出血”收入院。既往史:胃潰瘍穿孔、胃大部分切除術(shù)后40余年，20余年前曾有“胃出血”，高血壓病史10余年，最高190/100 mmHg，規(guī)律服用左氨氯地平(施慧達(dá))，發(fā)現(xiàn)吻合口潰瘍8月，2009年12月5日行膽囊切除術(shù)?，F(xiàn)病史:1 d前患者無明顯原因開始出現(xiàn)黑便，量約200 mL，為黑糊狀。后間斷排便，顏色逐漸變?yōu)轷r紅色，共排4～5次，量共約800 mL，伴有心悸、大汗、頭暈。實驗室檢查:生化:BUN為12.7 mmol·L-1，其余檢查皆正常。否認(rèn)食物藥物過敏史，否認(rèn)家族遺傳病史，否認(rèn)同類病史。入院診斷:消化道出血;消化性潰瘍;殘胃炎。

入院給予的藥物治療:(1)抑酸:注射用奧美拉唑40 mg，0.9%氯化鈉注射液100 mL，bid，ivgtt。(2)止血:酚磺乙胺注射液2 g，5%葡萄糖注射液500 mL，qd，ivgtt;注射用卡絡(luò)磺鈉60 mg，0.9%氯化鈉注射液 100 mL，qd，ivtgg;云南白藥膠囊0.5 g，tid，po;硫糖鋁混懸液 20 mL，tid，po。(3)補(bǔ)液:中 /長鏈脂肪乳注射液250 mL，qd，ivgtt;復(fù)方氨基酸注射液(18AA-Ⅶ)20.65 g，qd，ivgtt;氯化鉀注射液 10 mL，5% 葡萄糖注 射液500 mL，qd，ivgtt;門冬氨酸鉀鎂注射液 50 mL，復(fù)方電解質(zhì)葡萄糖 MG3注射液 500 mL，qd，ivgtt。(4)降壓:富馬酸比索洛爾片 5 mg，qd，po。

2 討論

在治療方面首先給予禁食禁水、補(bǔ)充血容量、采取止血措施及其他對癥治療。用藥種類較多，藥師應(yīng)主要關(guān)注止血藥的選擇、抗生素的選擇、營養(yǎng)補(bǔ)充的給藥劑量與方式、口服藥物配伍情況及可能發(fā)生不良反應(yīng)的預(yù)防和監(jiān)測等。另外，患者在治療過程中腎功能受損、血糖升高，需避免給予加重腎臟損害及通過腎臟排泄的藥物，應(yīng)注意監(jiān)測血糖，并避免應(yīng)用可致血糖升高的藥物。

2.1 止血藥的選擇

上消化道出血是臨床常見的消化系統(tǒng)急癥，病死率約為10%。其病因復(fù)雜、起病急、病情重、并發(fā)癥多，治療的關(guān)鍵是止血治療。指南推薦的止血措施有內(nèi)鏡下止血、抑酸藥、藥物止血、選擇性血管造影及栓塞治療、手術(shù)治療。臨床上治療上消化道出血首選藥物治療，藥物止血失敗才選擇手術(shù)治療，所以藥物止血治療是關(guān)鍵，正確選用止血藥物尤為重要。

在本病例中，患者9月2日入院即給予奧美拉唑間接止血、1種口服止血藥云南白藥、1種局部止血藥凝血酶及2種全身止血藥酚磺乙胺與卡洛磺鈉。9月3日凌晨1點患者排黑便1次，量約100 mL，以黑便逐漸轉(zhuǎn)成鮮紅色為主，同時伴有心悸、大汗、頭暈，這些癥狀表明該患者的急性失血應(yīng)在400 mL以上。生化提示:BUN為14.8 mmol·L-1;血常規(guī):WBC為 11.35 ×109·L-1，GR% 為79.70% ，RBC 為2.80 ×1012·L-1，HGB為89 g·L-1，便潛血 F-OB為陽性(+)，紅半稀便;凝血像:APTT(time)為20.0 s。由此可見，患者出血量較大，血色素明顯下降。因此調(diào)整用藥:止血方面用凝血酶凍干粉2 000 IU，鼻飼，將口服硫糖鋁混懸液改為鼻飼，20 mL，q4 h。

奧美拉唑是目前臨床最常用的強(qiáng)效抑酸劑。在上消化道出血中，抑酸藥能提高胃內(nèi) pH值，既可促進(jìn)血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍［1］，是指南推薦的有效止血措施之一。云南白藥可促進(jìn)血小板破裂，釋放出凝血激活酶加速血凝以促進(jìn)局部止血作用，相關(guān)指南中也指出云南白藥在應(yīng)用于消化道止血方面有一定療效，故可以選用。凝血酶直接作用于血液中纖維蛋白原，促使其轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，加速血液凝固并覆蓋于出血部位起到止血作用，其止血作用較快，局部應(yīng)用1～2 min即可止血;另該藥還能促使上皮細(xì)胞的有絲分裂，并促進(jìn)出血創(chuàng)面愈合的作用，由于是局部用藥，所以對全身其他部位的血管幾乎沒有影響，故對伴有心腦血管疾患的非靜脈破裂出血者應(yīng)列為首選［2］。

酚磺乙胺屬于促凝血藥，可通過促使血小板數(shù)目增加、增強(qiáng)血小板的功能和血小板的黏合力從而有效地縮短凝血時間，此外，該藥還可增強(qiáng)毛細(xì)血管的抵抗力、降低毛細(xì)血管的通透性來起到止血作用，多年以來，廣泛用于消化道出血患者。但是近年來酚磺乙胺注射劑所致的過敏性休克引起人們對其安全性的高度關(guān)注。根據(jù)文獻(xiàn)報道，酚磺乙胺注射液與維生素K1聯(lián)合應(yīng)用時可致過敏性休克;與頭孢哌酮、頭孢他定、頭孢拉定、阿米卡星、環(huán)丙沙星聯(lián)用時或與脂肪乳劑聯(lián)用時致過敏性休克也有報道［3］。本病例中，患者靜脈滴注甲磺酸左氧氟沙星注射液、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉，故建議不與酚磺乙胺聯(lián)用。

卡洛磺鈉為腎上腺素縮氨脲與磺酸鈉的復(fù)合物，主要的止血機(jī)制是通過增加毛細(xì)血管彈性，降低毛細(xì)血管的通透性，增進(jìn)毛細(xì)血管斷裂端的回縮作用，使血塊不易從管壁脫落，增加毛細(xì)血管對損傷的抵抗力而達(dá)到止血作?？梢娍寤氢c主要降低毛細(xì)血管通透性的作用與酚磺乙胺的作用機(jī)制相似，與酚磺乙胺聯(lián)用屬重復(fù)用藥。且卡洛磺鈉在用于上消化道止血的療效方面，有待于進(jìn)一步評價。該藥價格不低，可增加患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，故不主張使用卡絡(luò)磺鈉治療消化性潰瘍并出血［4］。

在臨床治療過程中，當(dāng)我們選擇全身靜脈止血藥時，應(yīng)該考慮患者的基礎(chǔ)情況。在該病例中，患者屬高齡，且有高血壓病史，入院第2日實驗室回報:凝血象 ATPP縮短。因老年人易出現(xiàn)動脈硬化、血管狹窄、血液黏稠度升高，因此在應(yīng)用止血藥時，容易因血液凝固性增加而促使血栓形成，以致發(fā)生多種血栓阻塞性疾病［5］，所以要注意血栓形成的危險。

止血劑治療后引起血栓已見多例報道。特別是原有高血壓病患者，存在腦動脈硬化病變，當(dāng)發(fā)生上消化道出血時，特別在出血量大時，腦動脈灌注不足，血流緩慢，很容易發(fā)生腦血栓。更重要的是治療環(huán)節(jié)，治療時補(bǔ)液量不足，而大量應(yīng)用全身止血藥，促發(fā)血栓形成。因此，老年患者發(fā)生上消化道出血時，應(yīng)及時補(bǔ)充血容量，盡量不用全身止血藥，而是采用內(nèi)鏡下止血措施，應(yīng)用H2受體阻滯劑及質(zhì)子泵抑制劑。

合理選用止血藥的一個重要方面，即不但要了解止血藥能夠凝血的一面，也要看到有些止血藥可能誘導(dǎo)血管內(nèi)血栓的形成，以及止血藥與其他藥物的相互作用。只有對止血藥有一個全面的了解，才能合理應(yīng)用。大多數(shù)消化性潰瘍出血可停止，如仍無效可考慮手術(shù)治療。筆者認(rèn)為消化道潰瘍出血的治療仍以內(nèi)科使用抑制胃酸藥、口服止血藥、擴(kuò)容或及內(nèi)鏡下止血為主。對止血藥的選用應(yīng)針對出血的原因合理選擇，切忌濫用。否則不但達(dá)不到止血目的，有時反會加重癥狀。指南中指出止血藥對急性非靜脈曲張性上消化道出血的確切效果尚未證實，不作為一線藥物使用，應(yīng)避免濫用止血藥。

2.2 抗生素的選擇

患者入院次日(9月 3日)，血常規(guī)提示 WBC為11.35×109·L-1，GR%為 79.70%，患者出現(xiàn)咳嗽咳痰癥狀，考慮給予抗感染治療。予甲磺酸左氧氟沙星注射液200 mg，bid，ivgtt;其余藥物治療不變?；颊哂盟? d后(9月6日)出現(xiàn)體溫升高，波動于37℃ ～38.2℃，伴有咳嗽、咳痰，胸部 CT示兩上肺硬結(jié)灶，右肺感染?痰涂片未見真菌以及抗酸桿菌，考慮為肺部普通細(xì)菌感染，同時結(jié)合患者貧血較重、低蛋白血癥、抵抗力低等情況，感染不容易控制，將甲磺酸左氧氟沙星注射液改為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉 3 g，ivgtt，q12 h，同時予鹽酸氨溴索注射液化痰。

頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉可引起血液系統(tǒng)的改變，其中血小板減少癥所占比例為0.18%，因此具有致出血的潛在危險。對于其機(jī)理，目前比較公認(rèn)的是:頭孢哌酮分子中的3位側(cè)鏈為甲基硫代四唑基團(tuán)，該基團(tuán)在體內(nèi)代謝會消耗維生素K，頭孢哌酮對外周血中血小板或骨髓早期巨核細(xì)胞有直接破壞作用。頭孢哌酮在膽汁中濃度較高，主要經(jīng)膽道排泄，腸道正常菌群受抑制，使腸內(nèi)菌群紊亂，影響維生素 K吸收，使凝血因子合成受阻，可引起維生素K依賴性凝血功能障礙和血小板功能障礙，出現(xiàn)明顯的出血現(xiàn)象。由此可見，對于高齡、體弱和有胃、腸疾病史尤其是潰瘍性出血的患者應(yīng)慎用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉［6］。因此，臨床使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉時需注意患者的出血傾向，監(jiān)測凝血酶原和部分凝血活酶時間變化、血常規(guī)，注意其骨髓的變化，必要時合用維生素K予以糾正［7］。對于該患者目前出血量大，建議使用對凝血功能影響小的抗菌藥物，而不應(yīng)使用頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉。

2.3 靜脈營養(yǎng)的使用

消化道出血的患者在急性出血期應(yīng)禁食禁水，使胃腸得到充分休息，以緩解出血癥狀，這時可由靜脈補(bǔ)充營養(yǎng)。靜脈營養(yǎng)法依其給予途徑，可分為中央靜脈營養(yǎng)及外圍靜脈營養(yǎng)，除此外又可依營養(yǎng)需求之不同分為下列兩大類:全靜脈營養(yǎng)與部份靜脈營養(yǎng)。對于需暫時禁食或是腸胃道功能不良者，考慮經(jīng)由靜脈營養(yǎng)提供身體所需。給予低濃度之葡萄糖、氨基酸、電解質(zhì)、水份，或脂肪乳劑作為營養(yǎng)補(bǔ)充用，此類溶液滲透壓約小于700 mmol·L-1，可直接由外圍靜脈給予，此法常被用來作短期營養(yǎng)支持，較全靜脈營養(yǎng)法而言，是屬于比較安全的營養(yǎng)支持途徑。對于營養(yǎng)的補(bǔ)充，現(xiàn)在提倡的是及早補(bǔ)充，越早補(bǔ)充對患者的預(yù)后越有好處。在臨床靜脈營養(yǎng)時，熱量物質(zhì)(如葡萄糖、脂肪乳劑)、含氮物質(zhì)(復(fù)方氨基酸)、維生素等營養(yǎng)素同時輸入，才能發(fā)揮最佳促進(jìn)蛋白質(zhì)合成的作用。要避免營養(yǎng)制劑的單瓶輸注，不但療效差，還易發(fā)生不良反應(yīng)。為使氨基酸用于蛋白質(zhì)的合成，需同時或預(yù)先給予足夠的非蛋白質(zhì)的熱量。一般以1 g氮同時需420～840 kJ碳水化合物，而碳水化合物中以葡萄糖對人體最好。在該病例中，患者入院禁食后，醫(yī)生開具了中長鏈脂肪乳及復(fù)方氨基酸(18AA-Ⅶ)。脂肪乳的給藥要慢，開始要控制在10滴·min-1左右，20 min后可達(dá)到20滴·min-1左右，復(fù)方氨基酸每瓶輸注時間不應(yīng)少于120 min(25滴·min-1)。

患者用藥8 d后出現(xiàn)腎功能異常，生化提示:Glu為8.08 mmol·L-1，BUN 為 7.3 mmol·L-1，CREA 為 102.0 μmol·L-1。臨床藥師懷疑藥物引起空腹血糖升高、腎功異常，醫(yī)生采納藥師意見，立即停用脂肪乳以及氨基酸。分析原因，此為高齡患者，基礎(chǔ)疾病多，且脂肪乳與氨基酸是單獨輸注，短期靜脈營養(yǎng)物質(zhì)中缺乏維生素的補(bǔ)充。葡萄糖耐量下降，對脂肪的廓清率和氧化利用也下降，應(yīng)嚴(yán)格控制各種營養(yǎng)物質(zhì)攝入量應(yīng)低于患者最大耐受劑量。如蛋白質(zhì)攝入量超過2 g·kg-1·d-1，將造成機(jī)體蛋白質(zhì)代謝紊亂;葡萄糖的最佳輸注速度為4 mg·kg-1·min-1)，超過該速度，將增加脂肪生成率以及機(jī)體不耐受葡萄糖的可能性，最終增加發(fā)生代謝性并發(fā)癥的風(fēng)險。同樣，在短時間內(nèi)大量給予脂肪乳劑也將發(fā)生一系列不良反應(yīng)。相反，脂肪乳加入3 L袋全營養(yǎng)混合液中行24 h持續(xù)輸注，則減少了不良反應(yīng)的發(fā)生。多種微量元素的缺乏也會導(dǎo)致潛在的危險，如正常腎功能患者接受不含磷的混合營養(yǎng)液治療，在4 d內(nèi)即可發(fā)生致命的低磷血癥。其次要注意處方中各成分配比:葡萄糖和脂肪乳的配比;提高氨基酸的用量，這是因為考慮到老年人蛋白質(zhì)合成能力較低的原因。在手術(shù)創(chuàng)傷、感染等應(yīng)激時蛋白質(zhì)需要量也相應(yīng)增加;水?dāng)z入量的調(diào)整;需逐步地補(bǔ)充營養(yǎng)物質(zhì);注意輸注速度。該患者停用靜脈營養(yǎng)后，腎功逐漸好轉(zhuǎn)。

由于老年患者的生理特點有其特殊性，易發(fā)生各種并發(fā)癥，嚴(yán)密監(jiān)控可減少并發(fā)癥的發(fā)生。加上老年人腎功能差，故經(jīng)常監(jiān)控老年人水、電解質(zhì)平衡十分重要。

2.4 口服藥物的相互作用

患者入院第7 d(9月9日)，出現(xiàn)腹瀉癥狀，排綠色稀便8次，每次量約200 mL，便常規(guī):F-CL為水樣便，F(xiàn)-OB為陰性，F(xiàn)-CL為綠稀便，F(xiàn)-W(M)7/HP。對于患者腹瀉的原因，考慮可能有以下因素:多日禁食導(dǎo)致的腸道功能紊亂?抗菌藥導(dǎo)致菌群紊亂?脂肪乳導(dǎo)致腹瀉?醫(yī)生考慮患者腹瀉多次，查便潛血陰性可見白細(xì)胞，考慮不除外菌群紊亂，給予藥物調(diào)整:雙八面體蒙脫石散(思密達(dá))3 g，q4 h，po;地衣芽孢桿菌(整腸生)0.5 g，tid，po;雙歧桿菌乳桿菌嗜熱鏈球菌三聯(lián)活菌片(金雙歧)4片，tid，po?；颊?月19日出院時，腹瀉癥狀好轉(zhuǎn)。醫(yī)生開具出院帶藥:富馬酸比索洛爾5 mg，qd，po;甲磺酸左氧氟沙星(利復(fù)星)100 mg，bid，po;地衣芽孢桿菌 0.5 g，tid，po;法莫替丁 20 mg，bid，po。

對于這幾個口服藥，甲磺酸左氧氟沙星(利復(fù)星)、地衣芽孢桿菌(整腸生)、法莫替丁之間都存在著相互作用:地衣芽孢桿菌為活菌制劑，可以大量消耗腸道內(nèi)氧，造成厭氧環(huán)境，促使厭氧菌生長以利恢復(fù)菌群的平衡，在低pH環(huán)境也就是酸性環(huán)境下，厭氧菌能奪得較多的營養(yǎng)，同時與黏膜上皮結(jié)合更緊密，形成生物膜，封閉致病菌的侵入門戶，使外來菌沒有吸附位置而被排出。因此法莫替丁對胃內(nèi)酸環(huán)境的改變不利于整腸生發(fā)揮藥效。地衣芽孢桿菌可用于廣譜抗生素所致及危重病患者中存在的腸道菌群失調(diào)，在其說明書中明確指出:對氟喹諾酮類敏感，禁止與氟喹諾酮類、碳青霉烯類合用。同時現(xiàn)多數(shù)學(xué)者認(rèn)為:原則上任何1種微生態(tài)制劑都不宜與抗菌藥物同時服用，如必須同時應(yīng)用，可錯開給藥時間，或首先應(yīng)用抗菌藥控制感染后再選用微生態(tài)制劑調(diào)節(jié)菌群失調(diào)［8］。氟喹諾酮類藥在酸性環(huán)境下會增加吸收，因此對于堿性藥物、抗膽堿藥、H2受體阻滯劑(法莫替丁、雷尼替丁等)均可降低胃液酸度，從而減少氟喹諾酮類藥物的吸收，故應(yīng)避免同時服用。從以上分析來看，3藥不可以同時服用，都需要間隔時間。而從吸收最佳角度來看，3藥都是餐前服用最好，因此就產(chǎn)生了用藥時間上的矛盾。對于這類情況，我們這樣考慮:臨床用藥過程中出現(xiàn)藥物彼此間相互影響，導(dǎo)致藥物的吸收降低的情況很多，如果一味的追求藥效的最高化，就會導(dǎo)致用藥方案過于復(fù)雜，患者感到無所適從，降低患者的依從性。因此只要不是會出現(xiàn)不良反應(yīng)，一般來說還是應(yīng)該根據(jù)治療的需要，優(yōu)先照顧主要病癥用藥，盡量簡化用藥方案，提高患者用藥依從性，以達(dá)到最佳的治療結(jié)果。因此對于該患者我們建議其餐前服用左氧氟沙星，餐后服用地衣芽孢桿菌及法莫替丁。

3 結(jié)論

從本例患者的用藥分析可看出臨床藥師在參與臨床治療時的藥學(xué)思維方式。首先，藥師要全面了解患者的基本情況，如主訴、現(xiàn)病史、既往史、輔助檢查等;其次，結(jié)合治療指南、藥物的藥理、藥效、藥動學(xué)等審核用藥醫(yī)囑，對藥物的選擇、劑量、配伍、給藥途徑等進(jìn)行分析;最后，關(guān)注患者與藥物之間的關(guān)系，包括用藥的依從性、不良反應(yīng)的預(yù)防與監(jiān)測等?？纱偈顾帋煵粩鄬W(xué)習(xí)臨床相關(guān)知識，并提高對自己所掌握的藥學(xué)知識在具體病例中的應(yīng)用能力，對于臨床藥師開展藥學(xué)服務(wù)，保障藥物在臨床使用過程中安全、有效、經(jīng)濟(jì)具有重要意義。

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