視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞繼發(fā)黃斑病變的研究進展

劉肖藝 劉慶淮

視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)是臨床常見視網(wǎng)膜血管疾病，病情緩慢冗長，致盲率僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變。主要發(fā)病人群為中老年人，其中約一半的人年齡＜65歲［1］。盡管血栓的部位有所不同，但是顳側(cè)的BRVO經(jīng)常伴發(fā)黃斑水腫(macular edema，ME)，發(fā)生率為46.7%，導致的低視力和失明率為57.4%。ME是導致視功能損害的首要原因，嚴重或長期(＞8個月)的ME會造成永久的視力損害。

1 BRVO的發(fā)病機制

雖然對BRVO的發(fā)病機制還沒有完全了解，但以下風險因素是需要關注的:年齡(通常是六七十歲)、高血壓、視網(wǎng)膜動脈粥樣硬化、糖尿病、高脂血癥和吸煙［1］。目前認為BRVO的發(fā)病是多因素的，主要為三大機制的聯(lián)合作用:動靜脈交叉處對靜脈的壓迫、靜脈血管壁的退行性改變和血液因素的異常。

Koyanagi［2］在1928年首次報道了 BRVO與動靜脈交叉處的關系，這些交叉點導致了靜脈管腔的機械性狹窄，是BRVO發(fā)生的重要因素。A/V交叉處的動靜脈共處同一個外鞘膜，薄壁的靜脈位于硬且厚的動脈管壁與致密的視網(wǎng)膜細胞之間，此處的靜脈管腔通常比較狹窄，為BRVO的發(fā)生提供了條件。由于在A/V交叉處的動脈硬化和外鞘膜收縮時，會使此處的靜脈受壓產(chǎn)生血液湍流，對靜脈血管內(nèi)皮細胞和內(nèi)膜基質(zhì)產(chǎn)生損害，從而導致靜脈機械性的阻塞。組織學研究結(jié)果顯示，A/V交叉處靜脈管腔在數(shù)月至數(shù)年不等的病程中，不同程度存在部分血栓再通現(xiàn)象。通過熒光造影也沒有發(fā)現(xiàn)靜脈血流完全阻塞的情況，這點與動脈栓塞是不同的。因此，對于靜脈阻塞的進程、溶栓的速度、有無阻塞的反復發(fā)生等，目前還不很清楚［3］。還有一些研究揭示了血黏度升高與BRVO之間的聯(lián)系，血黏度主要依賴于紅細胞壓積和血漿纖維蛋白原的濃度，在血流變緩和紅細胞聚集的條件下血黏度會進一步升高。另一個與BRVO發(fā)病機制有關的血液功能紊亂是凝血-纖溶平衡失調(diào)［4］。因此，BRVO患者可能存在以下異常:激活蛋白C抵抗(即APC抵抗)、蛋白C或蛋白S缺乏、抗磷脂抗體、高同型半胱氨酸血癥等。

2 BRVO繼發(fā)ME的發(fā)病機制

Gass［5］指出，在正常的生理情況下，眼內(nèi)的液體和電解質(zhì)是從玻璃體通過視網(wǎng)膜和脈絡膜引流到血循環(huán)中的。在此過程中，視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮細胞和視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium，RPE)的排水功能，可以阻止細胞外液積聚在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮層和視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮下，而視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮的緊密連接也阻止了血管內(nèi)大分子物質(zhì)向外滲漏。

一旦視網(wǎng)膜毛細血管內(nèi)皮的緊密結(jié)構(gòu)遭到破壞，血管內(nèi)的液體和大分子物質(zhì)即可向外滲漏，液體積聚在視網(wǎng)膜神經(jīng)上皮的外叢狀層的細胞外間隙，形成視網(wǎng)膜水腫。根據(jù)Starling's法則［6］，認為BRVO繼發(fā)的ME是因為較多液體從血管滲漏進入組織所致。由于毛細血管內(nèi)皮細胞之間的緊密連接受損、玻璃體視網(wǎng)膜的黏附力下降，以及視網(wǎng)膜產(chǎn)生的血管滲透性因子進入玻璃體腔，這些都導致了血-視網(wǎng)膜屏障破壞，使得組織發(fā)生水腫［7］。水腫是由于血漿向血管外滲出的量超過組織的吸收量而產(chǎn)生。滲出可以用熒光血管造影來評價。血管內(nèi)皮細胞或者壁細胞的數(shù)目不足可能與滲出有關，也可能是細胞增殖的促進因子不足，或者是細胞外基質(zhì)的損害所致［3］。Noma［7］等研究認為BRVO的患者血管阻塞誘導了血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和IL-6的表達，導致血-視網(wǎng)膜屏障破壞和視網(wǎng)膜通透性增加。因此，VEGF和IL-6可能參與了BRVO中ME的發(fā)生和發(fā)展，是引起滲出重要的細胞因子。ME和視網(wǎng)膜缺氧密不可分，而黃斑中心的缺氧程度和視力下降成正比。若缺氧持續(xù)存在會對黃斑造成不可逆轉(zhuǎn)的器質(zhì)性損害，視力也會幾乎完全喪失。多數(shù)情況下，BRVO的ME和視網(wǎng)膜內(nèi)出血在6～12個月會消失，因為機體能夠產(chǎn)生側(cè)支循環(huán)。

3 BRVO繼發(fā)ME的治療

治療BRVO繼發(fā)ME的方法有激光、藥物和手術(shù)等，但這些方法幾乎都缺少足夠的證據(jù)來證明有效性。隨機對照試驗已經(jīng)確定的有效方法是黃斑部格柵樣光凝，術(shù)后可見視網(wǎng)膜血管收縮。推測由于視細胞數(shù)目的減少而抑制視網(wǎng)膜外層的耗氧量，使氧供給增加。此外，伴隨色素上皮細胞破壞而造成的外屏障破壞，使脈絡膜對視網(wǎng)膜內(nèi)層的供養(yǎng)成為可能［8］。雖然大規(guī)模臨床隨機調(diào)查的視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞研究(BVOS)顯示了視網(wǎng)膜光凝對抑制視網(wǎng)膜新生血管和玻璃體出血有良好的效果，格柵樣光凝也可以改善ME;但其他小規(guī)模的隨機臨床調(diào)查中未見有意義的結(jié)果［9］，臨床中光凝無效的病例也是常見的。

玻璃體腔注射 VEGF抑制劑(如 Macugen、Avastin、Lucentis)治療ME也顯示一定的療效。其中玻璃體腔注射Macugen，每6周 0.3 ～1.0 mg，治療眼平均提高 10 個 ETDRS字母，ME明顯減輕［10］。這是第一個證明對BRVO繼發(fā)ME治療有效的隨機臨床對照實驗;同時，也是抑制VEGF對治療視網(wǎng)膜靜脈阻塞有效的證據(jù)。Avastin是世界上首個批準上市的VEGF抑制劑，可以拮抗所有的VEGF-A同源異構(gòu)體。有不少關于眼內(nèi)注射Avastin治療BRVO繼發(fā)ME的研究報道［11-13］。在單次的眼內(nèi)注射1.25 mg Avastin 1個月后，所有眼的視力有所提高和黃斑中心厚度下降;然而效果并不持久，6周后大部分眼的ME明顯復發(fā)。Lucentis與Macugen類似，全身及局部的不良反應均很小。Campochiaro等［14］對40例視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)ME的患者進行玻璃體腔注射Lucentis，連續(xù)3個月，每月注射1次后，接近90%眼的ME明顯消退。此外，治療前VEGF在房水中的含量與治療后視力提高有相關性，而與疾病持續(xù)時間或患者年齡無關。這些數(shù)據(jù)顯示，BRVO患者的視網(wǎng)膜產(chǎn)生過量VEGF是導致ME的主要原因。對于激光治療ME無效的或有禁忌證的患者可以采用玻璃體切割術(shù)(pars plana vitrectomy，PPV)，同時也可以行動靜脈鞘剝離聯(lián)合內(nèi)界膜去除術(shù)，或許可以提高視力。

目前，正在進行的研究是關于玻璃體內(nèi)注射VEGF抑制劑對于阻止BRVO晚期新生血管的發(fā)生是否有效，療效是否穩(wěn)定。還有一些研究是分析不同聯(lián)合療法的長期療效，這些研究尚未最終完成。但已有證據(jù)表明，玻璃體內(nèi)注射曲安奈德(Triamcinolone acetonide，TA)聯(lián)合激光光凝比單一應用TA或者單獨應用激光光凝對于視力預后更好［15］。而玻璃體腔內(nèi)注射VEGF抑制劑如Lucentis、Avastin聯(lián)合全視網(wǎng)膜光凝的治療，特別對于缺血型BRVO和ME患者療效也比較好，可顯著減少新生血管的形成。即使對于有繼發(fā)性青光眼的病例，聯(lián)合這些治療也可顯著減少虹膜新生血管和降低眼內(nèi)壓［16］。黃斑區(qū)格柵樣光凝和玻璃體內(nèi)注射Avastin(或用緩釋裝置)是另一種聯(lián)合療法用于治療持續(xù)性ME。

4 BRVO繼發(fā)黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離和黃斑裂孔

除了黃斑囊樣水腫是影響黃斑功能的主要原因之外，另一個導致視力預后不佳的原因是累及黃斑區(qū)的視網(wǎng)膜脫離(retinal detachment，RD)，伴有或不伴有視網(wǎng)膜裂孔。也可以說，黃斑區(qū)視網(wǎng)膜脫離和(或)黃斑裂孔是持續(xù)性ME的一種轉(zhuǎn)歸，另一種轉(zhuǎn)歸是黃斑區(qū)視網(wǎng)膜下的瘢痕，都會嚴重影響視力預后。這類RD通常是組織牽引所形成的，常伴有視網(wǎng)膜前膜(epiretinal membrane，ERM)或新生血管膜［17］。此外，不伴有RD的視網(wǎng)膜裂孔也很常見。繼發(fā)于BRVO視網(wǎng)膜裂孔的發(fā)生率在BRVO患者中為1.6% ～3%［18-19］，其中發(fā)生于黃斑區(qū)的更少見［19］。大多數(shù)裂孔是由于玻璃體視網(wǎng)膜的牽拉作用所形成［20］，比如馬蹄形、裂隙樣、梨形裂孔等，并多見于后極部的靜脈阻塞區(qū)域;而發(fā)生于黃斑區(qū)的圓形裂孔通常是持續(xù)性的囊樣改變導致視網(wǎng)膜萎縮變薄，以及組織牽拉的共同作用所致。也有個案報道繼發(fā)于BRVO黃斑區(qū)的馬蹄形裂孔［21］。過去多數(shù)學者認為，玻璃體視網(wǎng)膜牽引是由于視網(wǎng)膜新生血管組織引發(fā)玻璃體收縮所致，是形成裂孔的主要原因。其基本的病理過程為:①新生血管組織形成并觸及玻璃體后界膜;②多種因素導致玻璃體改變;③玻璃體收縮聯(lián)合新生血管組織牽引，撕拉網(wǎng)膜時引起視網(wǎng)膜裂孔和玻璃體出血。但是臨床觀察發(fā)現(xiàn)不同時伴有視網(wǎng)膜新生血管的牽拉形成裂孔類型更加多見。Kir等［18］報道7例BRVO繼發(fā)孔源性視網(wǎng)膜脫離(rhegmatogenous retinal detachment，RRD)患者中只有2眼同時有視網(wǎng)膜新生血管。Chess等［20］也報道2例BRVO和RRD不伴有新生血管。因此，Gutman等［19］注意到靜脈阻塞區(qū)域的局部缺血和萎縮性改變，使此處的視網(wǎng)膜對玻璃體視網(wǎng)膜的牽引變得更加敏感，是形成裂孔的主要原因。Regenbogen等［22］提出了循環(huán)障礙導致視網(wǎng)膜變性的理論，他們認為視網(wǎng)膜的循環(huán)障礙引起視網(wǎng)膜內(nèi)層和脈絡膜的循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜變薄和外層組織損害導致視網(wǎng)膜裂孔形成。組織學檢查也揭示了BRVO患者視網(wǎng)膜內(nèi)層萎縮，并導致視網(wǎng)膜神經(jīng)層變薄，增加了視網(wǎng)膜裂孔形成的機會。這或許是引起視網(wǎng)膜裂孔更常見和主要的原因。此外，不伴有裂孔的后極部牽拉性視網(wǎng)膜脫離也很常見［19］，并會累及黃斑區(qū)，嚴重影響視力。

Kir等［18］建議密切觀察BRVO患者視網(wǎng)膜裂孔的形成，一旦發(fā)現(xiàn)早期行光凝治療。無論是黃斑裂孔還是后極部牽拉性視網(wǎng)膜脫離，通常對PPV的治療效果良好，不過此類患者術(shù)后增生性玻璃體視網(wǎng)膜病變的發(fā)生率要明顯高于普通RRD，尤其是裂孔附近伴有新生血管膜，以及黃斑附近的后部玻璃體仍然黏附于視網(wǎng)膜內(nèi)界膜上的病例。

5 視力與預后

視力是對黃斑供氧非常敏感的指標，因此，BRVO的最終視力是由黃斑病變情況所決定。BRVO的自然病程有較好的視力預后:50%～60%的患者在沒有治療的情況下視力可達到20/40甚至更好［23］。而它導致的視力喪失主要是由于持續(xù)性ME、視網(wǎng)膜新生血管形成、玻璃體出血、黃斑裂孔和牽拉性視網(wǎng)膜脫離等原因。BRVO的自然病程受下面因素決定:阻塞的范圍和程度、受累范圍動脈灌注的完整性及側(cè)支循環(huán)的有效性。來自黃斑附近的主干靜脈、細靜脈的滲出在急性期會造成漿液性脫離［24］，但大多數(shù)至慢性期可以吸收，因而多數(shù)患者的視力是可以恢復的。但是檢眼鏡無法觀察到的前毛細血管細動脈、毛細血管、后毛細血管來源的彌漫性滲出，會造成慢性的ME，它們和新生血管引起的玻璃體出血患者的視力預后較差［23］。BRVO患者中發(fā)展到視網(wǎng)膜新生血管形成和持續(xù)ME的分別占25%和60%，而且缺血性ME與非缺血性ME相比視力預后更差。然而，F(xiàn)inkelstein［25］通過對有黃斑缺血的23只患眼觀察發(fā)現(xiàn)，91%患者在1年內(nèi)視力恢復到20/40甚至更好。這些有爭議的報道使得對BRVO患者的預后視力很難判斷。

6 結(jié)論

BRVO的發(fā)病機制是多因素的，其中異常的動靜脈交叉、血管壁的退行性改變及異常的血液因子是造成視網(wǎng)膜靜脈阻塞的基本發(fā)病機制;但是其病理過程并不是十分清楚，例如出血的機制、無灌注區(qū)域的程度、側(cè)支循環(huán)和短路的形成、黃斑病變與修復等，都需要進一步的深入研究。同時，對于導致BRVO發(fā)生的一些危險因素也正在研究中，譬如特殊的血脂異常，這些研究結(jié)果將有希望改善原發(fā)性和繼發(fā)性視網(wǎng)膜靜脈紊亂，阻止進一步黃斑病變的發(fā)生和預防復發(fā)。此外，BRVO的動物模型，特別是慢性視網(wǎng)膜水腫的動物模型還沒有建立，也需要盡快研究。當這些難題被一個一個攻克時，最終BRVO的預防和治愈也是可期待的。

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