糖尿病及相關(guān)藥物與腫瘤的關(guān)系

康 怡，曹悅鞍

國際糖尿病聯(lián)合會(huì)和世界衛(wèi)生組織估計(jì)，現(xiàn)在全世界糖尿病病例數(shù)為1.9億，預(yù)測到2015年將增加到3億，到2030年增加到3.7億［1］。目前世界各國的糖尿病患病率均大幅增加，從1995年到2001年增加了80%多，其中90%以上都是2型糖尿病，而且大部分集中在亞洲和西太平洋地區(qū)，代表國家是印度和中國。迄今我國最新的糖尿病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，糖尿病和糖尿病前期患病率分別為9.7%和15.5%［2］，換言之我國總?cè)丝谥杏谐^四分之一的人存在糖代謝的紊亂。

2005年我國流行病學(xué)調(diào)查資料［3］表明，中國人口死亡原因前3位分別是心血管疾病、惡性腫瘤和腦血管疾病。值得關(guān)注的是，多項(xiàng)研究證實(shí)上述3種威脅公民健康狀況的疾病均與糖尿病密切相關(guān)。其中心腦血管疾病與糖尿病的關(guān)系已被大家所共識(shí)，但惡性腫瘤與糖尿病的關(guān)系近年越來越為臨床工作者所認(rèn)識(shí)。而治療糖尿病的相關(guān)藥物，如胰島素、二甲雙胍等對(duì)腫瘤的影響也有報(bào)道。試圖闡明糖尿病與腫瘤性疾病的相關(guān)性和可能有益干預(yù)措施的研究工作，具有非常重要的臨床意義和衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)價(jià)值，本文將就這一方向的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 糖尿病與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

多項(xiàng)大規(guī)模流行病學(xué)研究［4－5］均發(fā)現(xiàn)糖尿病患者罹患惡性腫瘤的概率升高，從糖尿病受累靶器官的胰腺癌、肝癌，到看似無關(guān)的結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膀胱癌、乳腺癌、非何杰金淋巴瘤均有報(bào)道。糖尿病患者發(fā)生腫瘤的機(jī)制目前尚不明確，可能與糖尿病患者體內(nèi)存在的胰島素抵抗有關(guān)，胰島素抵抗會(huì)導(dǎo)致炎癥，而腫瘤與慢性炎癥是相關(guān)的；其次，糖尿病患者本身的免疫力下降，這也為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展提供了基礎(chǔ)。有一些證據(jù)提示，糖尿病患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與血糖控制水平相關(guān)，血糖控制不良腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增高，血糖控制良好則風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低。此外，2型糖尿病與癌癥的發(fā)生均與不良生活方式的影響有關(guān)，具有不良生活方式的2型糖尿病患者癌癥的患病率和病死率明顯增加。目前，所知僅有前列腺癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)下降［6］。由于糖尿病患者的性腺功能是降低的，而前列腺癌風(fēng)險(xiǎn)與男性激素水平本身具有相關(guān)性。

事實(shí)可能遠(yuǎn)非如此，除了糖代謝紊亂合并腫瘤風(fēng)險(xiǎn)增加，新近的一項(xiàng)研究［7］表明代謝綜合征（其組分包括中心性肥胖、高脂血癥、高密度脂蛋白膽固醇降低、高血壓和糖尿?。┑哪行曰颊?，其消化系統(tǒng)癌癥早期病死率高于非代謝綜合征男性患者。受試者為美國德州達(dá)拉斯Cooper醫(yī)院的33 230例患者，平均隨訪14.4年（s＝7.0），發(fā)現(xiàn)代謝綜合征與病死率升高有關(guān)（危險(xiǎn)比HR為1.90，95%，可信區(qū)間CI為1.42～2.55），且隨著代謝綜合征組分的增加，相關(guān)性逐步增強(qiáng)（P＜0.01）；校正了心肺適應(yīng)性的影響后危險(xiǎn)性評(píng)估下降20%～30%，但仍具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步對(duì)綜合征每一組分的獨(dú)立作用進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示中心性肥胖（HR＝1.89，CI：1.36～2.62）和高血糖（HR＝1.38，CI：1.02～1.87）與癌癥病死率獨(dú)立相關(guān)。該研究結(jié)果支持代謝綜合征與消化系統(tǒng)腫瘤病死率呈正相關(guān)的假說，減少相關(guān)代謝紊亂的干預(yù)措施可降低這些癌癥早期死亡的風(fēng)險(xiǎn)。

2 胰島素治療與腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)

1型糖尿病和病史較長的2型糖尿病中有相當(dāng)部分患者最終會(huì)采用胰島素治療。胰島素是一種促進(jìn)合成的激素，具有促進(jìn)生長的作用，能夠刺激眾多細(xì)胞的增殖與分化。不同于高血糖刺激內(nèi)源性胰島素分泌的生理特點(diǎn)，皮下注射胰島素后可引起循環(huán)中胰島素水平升高，由此可能會(huì)放大高胰島素血癥和癌癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)間的關(guān)系。研究證實(shí)，高胰島素血癥時(shí)胰島素可與胰島素樣生長因子－1（insulin－like growth factor－1，IGF－1，是一種包含有70個(gè)氨基酸的多肽，49%的氨基酸序列與人胰島素同源）受體結(jié)合發(fā)揮促有絲分裂的作用。此外，體外乳癌細(xì)胞系研究證實(shí)，人胰島素類似物甘精胰島素與IGF－1受體結(jié)合的親和力和促有絲分裂潛力分別是人胰島素的6.4倍和7.8倍。

2009年6月歐洲糖尿病學(xué)會(huì)在線發(fā)表了來自德國、瑞典、蘇格蘭及英國的4項(xiàng)大規(guī)模回顧性研究結(jié)果［8］，提示使用較高劑量甘精胰島素的患者腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加，一時(shí)間胰島素及其類似物增加腫瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)的推測成為國內(nèi)外學(xué)者的關(guān)心研究熱點(diǎn)。最早報(bào)道的德國研究提示，甘精胰島素組患者的腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較人胰島素組低，但按治療劑量進(jìn)行校正后發(fā)現(xiàn)（由于甘精胰島素組實(shí)際使用劑量比其他胰島素低，甘精胰島素組為25.9U，其他胰島素組都在大概40U左右，因此作者將劑量進(jìn)行了校正，校正后將甘精胰島素的劑量增加到50U），與人胰島素組相比，甘精胰島素組隨劑量的增加，腫瘤風(fēng)險(xiǎn)有顯著增加的趨勢，但校正后甘精胰島素的劑量明顯超過常規(guī)劑量。為了驗(yàn)證德國研究的結(jié)果，又有了后來的3項(xiàng)研究，但這3項(xiàng)研究的結(jié)果不一，甚至存在互相矛盾的地方，使這一結(jié)論又蒙上了層層迷霧。

值得注意的是，理論上分析甘精胰島素的致癌風(fēng)險(xiǎn)時(shí)發(fā)現(xiàn)，與體外環(huán)境不同，甘精胰島素在體內(nèi)迅速代謝成為與其本身有同等代謝作用的產(chǎn)物環(huán)已基羥甲基衍生物（M1）、羧化衍生物（M2），而后兩者與IGF－1受體親和力很低；體內(nèi)甘精胰島素及M1、M2共同起作用的情況下，其總體與IGF－1結(jié)合力甚至低于人胰島素；且體內(nèi)自身的IGF－1有更強(qiáng)的競爭性結(jié)合IGF－1受體的能力，也不支持甘精胰島素致癌的可能性。因此，目前甘精胰島素是否增加腫瘤風(fēng)險(xiǎn)的質(zhì)疑尚無定論。美國食品和藥品管理局批準(zhǔn)甘精胰島素上市時(shí)也指出其體內(nèi)影響仍需更多大規(guī)模前瞻性臨床研究的驗(yàn)證。2010年美國糖尿病學(xué)會(huì)及美國癌癥學(xué)會(huì)的聯(lián)合聲明指出，由于特定藥物影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)的證據(jù)有限，對(duì)一般患者而言，癌癥風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)該是選擇治療的主要原因；而對(duì)那些癌癥發(fā)生（或特定癌癥類型復(fù)發(fā)）風(fēng)險(xiǎn)很高的患者，可能要更仔細(xì)地去考慮這些問題。

3 二甲雙胍與腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)

大量流行病學(xué)研究表明，服用二甲雙胍這樣一種已有60多年歷史的藥物治療的糖尿病患者與使用其他降糖藥物治療的患者相比，其罹患癌癥的風(fēng)險(xiǎn)降低近40%［9］。

二甲雙胍對(duì)于2型糖尿病作用的主要作用位點(diǎn)在于肝臟，主要通過激活腺苷酸活化蛋白激酶，導(dǎo)致肝臟葡萄糖輸出的減少，從而降低血糖水平。細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)，二甲雙胍能抑制腫瘤細(xì)胞生長。其根本作用機(jī)制在于二甲雙胍減少細(xì)胞中能量分子ATP的產(chǎn)生。該效應(yīng)通過3種途徑實(shí)現(xiàn)：首先，二甲雙胍可以降低胰島素水平，可能會(huì)抑制由于胰島素刺激而來的腫瘤細(xì)胞生長；其次，如果腫瘤細(xì)胞或內(nèi)皮細(xì)胞暴露于足夠的雙胍類藥物濃度之下，并且具備完整的信號(hào)調(diào)節(jié)通路，可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞能量生成而抑制這些細(xì)胞的生長［10］；第三，腫瘤細(xì)胞可能在能量感知方面存在缺陷，二甲雙胍減少其能量供應(yīng)時(shí)依然迅速進(jìn)行細(xì)胞增殖，導(dǎo)致“能量耗竭危機(jī)”而誘發(fā)凋亡。

然而，也有學(xué)者認(rèn)為增齡是腫瘤患病風(fēng)險(xiǎn)及病死率升高的重要因素。二甲雙胍使用者的共同特征是年輕、病程短、合并癥少。因此，斷言二甲雙胍能預(yù)防糖尿病患者腫瘤發(fā)生還缺乏有力證據(jù)。

4 腫瘤患者合并糖代謝紊亂

研究表明［11］，腫瘤患者如合并糖尿病，腫瘤治療的并發(fā)癥增加，術(shù)后復(fù)發(fā)率和病死率升高，生存時(shí)間縮短，病死率升高；其次，部分化療藥物（如順鉑）本身就可誘發(fā)糖代謝紊亂甚至糖尿病的發(fā)病，也可加速糖尿病慢性并發(fā)癥（如糖尿病周圍神經(jīng)病變）的進(jìn)展，加重癥狀。

綜上所述，糖尿病和惡性腫瘤具有諸如發(fā)病年齡偏大、肥胖、膳食不合理、缺乏體育鍛煉等共同的危險(xiǎn)因素，但是兩者的直接生物學(xué)關(guān)聯(lián)機(jī)制尚不明確。二甲雙胍具有潛在的抗腫瘤作用，其機(jī)制可能與改善胰島素抵抗、激活腺苷酸活化蛋白激酶、抑制哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白途徑有關(guān)。當(dāng)然，上述結(jié)論均需更多設(shè)計(jì)合理的大規(guī)模前瞻性研究證實(shí)。腫瘤風(fēng)險(xiǎn)不應(yīng)作為選擇糖尿病治療方式的主要參考因素，但對(duì)合并腫瘤高危因素人群則須更謹(jǐn)慎的綜合評(píng)估。

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