歐盟EMA更新夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用引起橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)

歐洲藥品管理局（EMA）人用藥品委員會(huì)藥物警戒工作組（PhVWP）近期對(duì)同時(shí)使用夫地西酸和3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶抑制劑引起橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的最新自發(fā)病例報(bào)告及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)信息進(jìn)行了評(píng)估，建議在含夫地西酸的全身用藥的說(shuō)明書(shū)中增加關(guān)于同時(shí)使用HMG-CoA還原酶抑制劑的警告信息，以及關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑停藥及再給藥的詳細(xì)建議。

夫地西酸是治療金黃色葡萄球菌感染或耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）感染的活性物質(zhì)，其全身性使用較其他抗金黃色葡萄球菌的藥物相對(duì)較少。它通常用于治療嚴(yán)重的、或需要具有良好組織或骨滲透性的深層金黃色葡萄球菌感染（如骨髓炎），并且通常由證明易感性的體外實(shí)驗(yàn)指導(dǎo)使用。對(duì)于此類感染，夫地西酸通?？诜o藥，且絕大多數(shù)情況下與其他抗金黃色葡萄球菌藥聯(lián)合使用，以防止夫地西酸耐藥性的迅速發(fā)展。對(duì)于MRSA，如果體外實(shí)驗(yàn)確定其易感性，夫地西酸是少數(shù)幾個(gè)可用于治療的活性物質(zhì)之一。

夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑的相互作用是已知的，并且在全身性使用的夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑辛伐他汀和阿托伐他汀的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中已包含相關(guān)警告信息。此藥物相互作用的機(jī)制目前尚不清楚，可能是藥效學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)機(jī)制，或者是兩者的結(jié)合。

在一些歐盟成員國(guó)，由于夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑同時(shí)使用引起橫紋肌溶解癥的風(fēng)險(xiǎn)，夫地西酸產(chǎn)品的上市許可持有者均已提出關(guān)于兩者同時(shí)使用禁忌的變更申請(qǐng)。這些上市許可持有者提出的最新數(shù)據(jù)顯示，上述橫紋肌溶解癥病例的數(shù)量及嚴(yán)重度有所增加，其中包含數(shù)個(gè)死亡報(bào)告。因此，PhVWP對(duì)上市許可持有者提供的證據(jù)進(jìn)行了評(píng)估，評(píng)估數(shù)據(jù)包括自發(fā)的病例報(bào)告以及醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)中發(fā)表的病例報(bào)告。

通過(guò)評(píng)估，PhVWP認(rèn)為，現(xiàn)有的數(shù)據(jù)存在多個(gè)限制因素，如報(bào)告不足和報(bào)告數(shù)量少。然而，由于夫地西酸的使用本來(lái)就少，因此收到的病例數(shù)量被認(rèn)為是顯著的。每個(gè)病例所提供的詳細(xì)內(nèi)容的質(zhì)量及數(shù)量各不相同，因此進(jìn)行病例間的比較很困難。很多病例的患者還同時(shí)存在一些復(fù)雜的醫(yī)療問(wèn)題，并同時(shí)使用著多種藥物。

雖然關(guān)于夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用的確切機(jī)制的數(shù)據(jù)還十分有限，但是PhVWP認(rèn)為確實(shí)需要在產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)中充分闡明此潛在的藥物相互作用及其導(dǎo)致橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)的信息。PhVWP還就夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑的同時(shí)使用的禁忌是否會(huì)限制夫地西酸在某些嚴(yán)重的金黃色葡萄球菌感染患者中的使用進(jìn)行了評(píng)估，對(duì)于這些患者，夫地西酸可能是唯一的或者最后的治療方案。PhVWP已注意到一些成員國(guó)已經(jīng)實(shí)施了這兩類藥物的禁忌使用。PhVWP同意各成員國(guó)在夫地西酸的治療指南上存在差異，因此，產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)可以存在一定的靈活性。

PhVWP得出結(jié)論建議在含夫地西酸的全身使用的藥品的說(shuō)明書(shū)中增加關(guān)于同時(shí)使用HMG-CoA還原酶抑制劑的警告信息，以及關(guān)于HMG-CoA還原酶抑制劑停藥及再給藥的詳細(xì)建議。PhVWP建議在夫地西酸最后一次用藥7日以后才能開(kāi)始HMG-CoA還原酶抑制劑的給藥。雖然夫地西酸在血清中的半衰期較短，但是目前尚缺乏其肝細(xì)胞內(nèi)濃度持續(xù)時(shí)間的數(shù)據(jù)。因此，PhVWP建議了一個(gè)7日的保守期間，以降低細(xì)胞內(nèi)殘留夫地西酸與HMG-CoA還原酶抑制劑相互作用的可能性。

同時(shí)，警告信息還強(qiáng)調(diào)發(fā)現(xiàn)肌肉無(wú)力、疼痛或壓痛等早期癥狀后應(yīng)立即就醫(yī)。由于此相互作用的機(jī)制尚不明確，因此上述警告信息適用于所有HMG-CoA還原酶抑制劑。

[1] Bagley WH，Yang H，Shah KH.Rhabdomyolysis[J].Intern E-merg Med，2007，2(3)：210-218.

[2] Burtenshaw AJ，Sellors G，Downing R.Presumed interaction of fusidic acid w ith simvastatin [J].Anaesthesia，2008，63(6)：656-658.

[3] Kotanko P，KirisitsW，Skrabel F.Rhabdomyolysis and acute renal graft impairment in a patient treated w ith simvastatin，tacrolimusand fusidic Acid[J].Nephron，2002，90(2)：234-235.

[4] Magee CN，Medani SA，Leavey SF，et al.Severe rhabdomyolysis as a consequence of the interaction of fusidic acid and atorvastatin[J].American Journalof Kidney Disease，2010，56(5)：e11-15.

[5] O’Mahony C，Campbell VL，Al-Khayatt MS，et al.Rhabdomyolysiswith atorvastatin and fusidic acid[J].Postgraduate Medical Journal，2008，84(992)：325-327.

[6] Wenisch C，Krause R，F(xiàn)laderer P，et al.Acute rhabdomyolysis after atorvastatin and fusidic acid therapy[J].Am JMed，2000，109(1)：78.

[7] Yuen SLS，M cGarity B.Rhabdomyolysis secondary to interaction of fusidic acid and simvastatin[J].Med JAust，2003，179(3)：172.