精神藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)

孫振曉 于相芬 孫波

（山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東 臨沂 276005）

精神藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)盡管罕見，但有致命危險(xiǎn)性，應(yīng)引起高度重視。為了提高臨床的認(rèn)識，現(xiàn)對精神藥物造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生率、影響因素、臨床表現(xiàn)及精神藥物種類與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系作一綜述。

1 發(fā)生率

精神藥物造血系統(tǒng)嚴(yán)重不良反應(yīng)（粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血等）的發(fā)生率為1～2例/(100 000例·年)，白種人、中年人發(fā)生率較高，其中導(dǎo)致死亡的比率為8%～17%[1]。

2 影響因素

精神藥物造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)制尚不明了，可能與精神藥物及其代謝物對骨髓及外周血細(xì)胞的直接毒性、藥物抑制骨髓的造血功能及通過免疫機(jī)制造成血細(xì)胞的破壞有關(guān)[2-3]。當(dāng)應(yīng)用精神藥物治療的患者出現(xiàn)造血系統(tǒng)問題時(shí)，應(yīng)想到可能的影響因素，如繼發(fā)于營養(yǎng)不良、軀體疾病及其他藥物的貧血，應(yīng)用非甾體抗炎藥可使低血小板患者發(fā)生造血系統(tǒng)問題的危險(xiǎn)性增加；肝臟是合成凝血酶原的器官，肝臟疾病本身可導(dǎo)致血液學(xué)異常。另外，部分精神藥物可導(dǎo)致肝功能異常而出現(xiàn)造血系統(tǒng)問題[2]。在應(yīng)用精神藥物治療時(shí)，出現(xiàn)下列癥狀體征應(yīng)進(jìn)行全血細(xì)胞監(jiān)測：牙齦出血、胸痛、感冒癥狀、干咳、呼吸困難、倦怠、乏力、發(fā)熱、淋巴結(jié)病、周身不適、皮膚蒼白、皮疹、紫癜、瘀斑、咽炎、口腔炎等[4-5]。

3 臨床表現(xiàn)

精神藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的臨床類型有粒細(xì)胞減少癥、粒細(xì)胞缺乏癥、嗜酸性粒細(xì)胞增多、血小板減少癥、紫癜、貧血（再生障礙性貧血、溶血性貧血、巨幼細(xì)胞性貧血）、白細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少、血小板增多及血小板功能異常等[2]。其中粒細(xì)胞缺乏癥和再生障礙性貧血死亡率較高?，F(xiàn)將主要類型分述如下。

3.1 粒細(xì)胞減少癥

粒細(xì)胞減少癥（granulocytopenia）是指粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜1.5×109/L。常在用藥1～2周后發(fā)病，其嚴(yán)重程度與藥物劑量及用藥時(shí)間有關(guān)，常在停藥3～4周內(nèi)恢復(fù)[6]。臨床癥狀包括頭痛、高熱、咽部腫痛等，血細(xì)胞檢查可見桿狀核增多。當(dāng)粒細(xì)胞計(jì)數(shù)在（1～1.5）×109/L時(shí)，感染不常見，而在（0.5～1.0）×109/L時(shí)較常見，低于 0.5×109/L時(shí)，可出現(xiàn)嚴(yán)重感染[2]。

3.2 粒細(xì)胞缺乏癥

粒細(xì)胞缺乏癥（agranulocytosis）是指粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＜0.5×109/L。常在用藥3～4周后發(fā)病，起病多急驟，老年人及女性發(fā)生率高，其發(fā)生與藥物劑量有關(guān)[6]。臨床癥狀包括頭痛、高熱、咽部疼痛、極度疲乏感、口腔黏膜感染、咽部潰瘍、牙齦出血等[2]。嚴(yán)重的肺部感染、敗血癥、膿毒血癥等往往導(dǎo)致患者死亡。由于其起病急驟，不能僅僅依靠血細(xì)胞的監(jiān)測來發(fā)現(xiàn)這一問題，嚴(yán)密的臨床觀察至關(guān)重要。一旦發(fā)生，應(yīng)立即停藥，消毒隔離，應(yīng)用足量的抗生素預(yù)防和控制感染，加強(qiáng)生命體征監(jiān)測，支持治療等，及早應(yīng)用重組人粒細(xì)胞集落刺激因子（rhGM-CSF）可縮短粒細(xì)胞缺乏時(shí)間，有利于感染的及時(shí)控制，使住院時(shí)間縮短，降低醫(yī)療費(fèi)用[7]。

3.3 嗜酸性粒細(xì)胞增多

嗜酸性粒細(xì)胞增多（eosinophilia）是指嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞0.5×109/L。臨床癥狀包括干咳、胸痛、呼吸困難、腹瀉、體重減輕、肺炎、頸痛、頸項(xiàng)僵直及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等[2]。處理應(yīng)停用致病藥物。

3.4 血小板減少癥

血小板減少癥（thrombocytopenia）是指血小板計(jì)數(shù)＜100×109/L。按作用機(jī)制可分為骨髓抑制性、免疫性、非免疫性血小板減少癥三種類型。患者起病前常有數(shù)日、數(shù)周或數(shù)月的用藥史，發(fā)病時(shí)間因藥物和作用機(jī)制不同而異，時(shí)間短者用藥后數(shù)小時(shí)發(fā)病，一般在用藥后1～2周發(fā)病，時(shí)間長者數(shù)周甚至數(shù)月發(fā)病。骨髓抑制性藥物多在療程后期劑量足夠時(shí)發(fā)病，多數(shù)免疫性血小板減少癥發(fā)生在用藥24小時(shí)至7天以內(nèi)，少數(shù)于數(shù)周至數(shù)月后發(fā)病[8]。臨床癥狀輕者僅表現(xiàn)為皮膚瘀點(diǎn)、瘀斑和黏膜出血，可伴有鼻出血、牙齦出血；癥狀嚴(yán)重者可有消化道出血、血尿或陰道出血，甚至顱內(nèi)出血。處理應(yīng)停用致病藥物，應(yīng)用皮質(zhì)激素、必要時(shí)應(yīng)用免疫抑制劑、輸注血小板懸液，當(dāng)有感染時(shí)，應(yīng)用抗菌藥[9]。

3.5 再生障礙性貧血

再生障礙性貧血（aplastic anemia）是較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，可導(dǎo)致感染和死亡?？煞譃閮煞N類型：①和劑量有關(guān)，是藥物毒性作用，達(dá)到一定劑量就會引起骨髓抑制，一般是可逆的。如吩噻嗪類可引起與劑量有關(guān)的骨髓抑制。②和劑量關(guān)系不大，僅個(gè)別患者發(fā)生造血障礙，多是藥物的特異質(zhì)反應(yīng)，常導(dǎo)致持續(xù)性再障[10]。精神藥物引起者以第二種多見。其診斷標(biāo)準(zhǔn)為：中性粒細(xì)胞絕對值＜0.5×109/L；血小板＜20×109/L；網(wǎng)織紅細(xì)胞＜1%，絕對值＜15×109/L；血紅蛋白＜100 g/L[2]。臨床癥狀包括貧血、出血、感染、發(fā)熱。骨髓穿刺物中骨髓顆粒很少，脂肪滴增多，多部位穿刺涂片呈現(xiàn)增生不良，粒系及紅系細(xì)胞減少，淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織嗜堿細(xì)胞相對增多，巨核細(xì)胞很難找到或缺如[9]。處理除停用致病藥物外，尚有輸血、皮質(zhì)激素、粒細(xì)胞集落刺激因子、碳酸鋰、骨髓移植，當(dāng)有感染時(shí)，應(yīng)用抗菌藥[2]。

3.6 溶血性貧血

溶血性貧血（hemolytic anemia）可分為兩種類型：①藥物免疫性溶血性貧血，按發(fā)病機(jī)制可分為三大類：新抗原/免疫復(fù)合物型，常在用藥數(shù)日內(nèi)發(fā)生，停藥后數(shù)日至數(shù)周內(nèi)溶血緩解；藥物吸附/半抗原型，用藥7～10天發(fā)病，亞急性起病，停藥后數(shù)日至2周內(nèi)溶血緩解；自身抗體型，需要長期用藥（3～6個(gè)月）后產(chǎn)生，常為緩慢輕度溶血，停藥后要較長時(shí)間（＞1個(gè)月）才能緩解溶血。②藥物非免疫性溶血性貧血，藥物作用于遺傳性酶缺陷的紅細(xì)胞或?qū)Ξ惓Ｑt蛋白的影響所致。精神藥物引起者以第一種多見[10]。主要表現(xiàn)為紅細(xì)胞破壞增加所致的貧血、網(wǎng)織紅細(xì)胞增多。有無黃疸視溶血的程度而異。嚴(yán)重時(shí)起病急驟、突發(fā)寒戰(zhàn)、高熱、面色蒼白、腰酸背痛、氣促、乏力、煩躁，亦可出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛等胃腸道癥狀，以及明顯的黃疸和貧血。重癥患者甚至可發(fā)生急性腎功能衰竭、心功能不全和昏迷。尿可呈深黃色、棕紅色或醬油色的血紅蛋白尿，甚至可發(fā)生急性腎功能衰竭而表現(xiàn)為少尿和無尿。處理應(yīng)停用致病藥物，加強(qiáng)營養(yǎng)支持，預(yù)防感染，應(yīng)用皮質(zhì)激素和免疫抑制劑，對癥治療，不宜采取輸血治療[11]。

4 精神藥物種類與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系

4.1 抗精神病藥與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系[2，6，12-31]

典型抗精神病藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)主要為粒細(xì)胞缺乏癥、再生障礙性貧血、白細(xì)胞減少、淋巴單核細(xì)胞增多及血小板減少癥。低效價(jià)抗精神病藥物較高效價(jià)抗精神病藥物導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥的比率高。詳見表1。

氯氮平是一種非典型抗精神病藥物，其引起粒細(xì)胞缺乏癥的發(fā)生率最高。文獻(xiàn)報(bào)道[32]，氯氮平引起粒細(xì)胞缺乏癥發(fā)生率為0.39%，服用氯氮平治療患者中，0.013%因粒細(xì)胞缺乏死亡。在開始治療的6～18周發(fā)生率最高，大多數(shù)病例發(fā)生于治療的前6個(gè)月[33]。因此，在應(yīng)用氯氮平治療期間應(yīng)嚴(yán)密觀察，定期進(jìn)行白細(xì)胞監(jiān)測，尤其是在治療的前6個(gè)月，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜2.0×109/L或中性粒細(xì)胞絕對數(shù)＜1.0×109/L時(shí)，應(yīng)立即停藥[2]。氯氮平導(dǎo)致的嗜酸性粒細(xì)胞增多也已引起人們的關(guān)注，Chatteron[34]報(bào)告氯氮平引起嗜酸性粒細(xì)胞增多的發(fā)生率為13%，多發(fā)生于用藥后的3～4周，女性多見。嗜酸性粒細(xì)胞及其炎性介質(zhì)可導(dǎo)致心肌及心肌內(nèi)膜的損害，當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.5×109/L時(shí)較易出現(xiàn)。當(dāng)嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)＞3×109/L時(shí)應(yīng)停用氯氮平，在嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)降至1×109/L前不得再用氯氮平[6]。

其他非典型抗精神病藥物如利培酮、奧氮平、奎硫平、齊拉西酮對造血系統(tǒng)的影響較小，但也有引起粒細(xì)胞減少及粒細(xì)胞缺乏癥的報(bào)道（表1）[35-37]，在臨床應(yīng)用時(shí)不能忽視臨床觀察及對白細(xì)胞的監(jiān)測。

表1 抗精神病藥物的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.2 抗抑郁藥與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系（表 2）[2，5-6，38-42]

抗抑郁藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)多種多樣，三環(huán)類抗抑郁藥（TCA）和米氮平可導(dǎo)致粒細(xì)胞缺乏癥。選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRI）與皮膚青紫和出血有關(guān)。SSRI增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)5-HT水平，減少血小板5-HT水平，導(dǎo)致血小板聚集減少。正常情況下，血管的張力通過多種5-HT機(jī)制來調(diào)節(jié)。在血管受損時(shí)，血小板釋放5-HT，通過5-HT2受體，使受損的血管收縮而封閉，而在未受損的血管通過5-HT1受體而擴(kuò)張。SSRI抑制5-HT向血小板的再攝取，使血小板的5-HT耗竭，減少血小板的聚集。長期應(yīng)用SSRI使血小板的5-HT儲存減少，導(dǎo)致血小板功能障礙，引起出血[2]。Wessinger等[43]報(bào)道服用SSRI的患者消化道出血的危險(xiǎn)性增加，并且與下消化道出血的相關(guān)性大。Skop等[44]報(bào)道了15例SSRIs相關(guān)的出血，表現(xiàn)為瘀點(diǎn)、瘀斑、鼻出血、月經(jīng)過多、內(nèi)痔出血、潰瘍出血和黑便等。可見，對于有凝血障礙病史，特別是血小板減少癥或血小板功能異常的患者應(yīng)用SSRIs應(yīng)慎重，最好選用非SSRIs類抗抑郁藥。在臨床應(yīng)用期間應(yīng)注意觀察和監(jiān)測。詳見表2。

表2 抗抑郁藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.3 抗焦慮藥與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系（表 3）[2，6]

苯二氮苫卓類藥物所致的粒細(xì)胞缺乏癥罕見，氯硝西泮和地西泮可引起血小板減少癥，地西泮和氯氮苫卓可減少血小板聚集。氯硝西泮還可引起貧血、嗜酸性粒細(xì)胞增多、白細(xì)胞減少。而非苯二氮苫卓類抗焦慮藥，如丁螺環(huán)酮、唑吡坦、佐匹克隆、扎來普隆等的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)尚未見報(bào)道。詳見表3。

表3 抗焦慮藥的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.4 心境穩(wěn)定劑與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系 [2，6，45-48]

鋰鹽可導(dǎo)致白細(xì)胞增多和血小板增多，可用于抗精神病藥物所致的白細(xì)胞減少的治療[2]?？R西平可引起致命性的粒細(xì)胞缺乏癥和再生障礙性貧血，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.5×109/L時(shí)應(yīng)停用[2]。Ozkara等[49]報(bào)道服用丙戊酸患者平均紅細(xì)胞體積和平均紅細(xì)胞血紅蛋白濃度增加，可能與藥物對紅細(xì)胞膜磷脂的影響有關(guān)。已有丙戊酸導(dǎo)致粒細(xì)胞減少、血小板減少癥、巨幼細(xì)胞性貧血的報(bào)道[50]。Cocito等[51]報(bào)道1例患者應(yīng)用拉莫三嗪治療23個(gè)月后發(fā)生巨幼細(xì)胞性貧血。加巴噴丁導(dǎo)致白細(xì)胞減少的發(fā)生率約為1%，當(dāng)白細(xì)胞計(jì)數(shù)＜3.0×109/L時(shí)應(yīng)停用[52]。詳見表4。

表4 心境穩(wěn)定劑的造血系統(tǒng)不良反應(yīng)表現(xiàn)

4.5 膽堿酯酶抑制劑與造血系統(tǒng)不良反應(yīng)的關(guān)系

文獻(xiàn)報(bào)道，多奈哌齊可引起貧血、血小板增多癥、血小板減少癥、瘀斑和嗜酸性粒細(xì)胞增多。他克林導(dǎo)致紫癜的發(fā)生率為2%，也有引起粒細(xì)胞缺乏癥的病例報(bào)道[2]。

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