轉(zhuǎn)化生長因子-β1在心血管病中的研究進(jìn)展

朱斌，柳茵，劉維軍，李琳

轉(zhuǎn)化生長因子-β(transforming growth factor-beta，TGF-β)是由多種細(xì)胞分泌的一類具有多重生物學(xué)效應(yīng)的生長因子，廣泛存在于動物正常組織細(xì)胞和轉(zhuǎn)化細(xì)胞中。TGF-β的生物學(xué)功能異常復(fù)雜，在多種組織細(xì)胞的增殖分化、間質(zhì)形成、組織損傷修復(fù)、骨質(zhì)再生、胚胎發(fā)生中起著關(guān)鍵性作用［1］。哺乳動物中的 TGF-β 有 3 種，分別為 TGF-β1、TGF-β2 和TGF-β3。TGF-β1對心血管系統(tǒng)而言是最重要的異構(gòu)體，多在內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞中表達(dá)［2］。TGF-β2常在上皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá):TGF-β3往往在間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)［3］。TGF-β1的生物學(xué)作用:影響細(xì)胞增殖和血管生成、脂代謝、纖維化和免疫調(diào)節(jié)等各種生物過程［4-5］。TGF-β1參與冠狀動脈粥樣硬化的形成和狹窄、心肌梗死后重塑等過程，是心血管病領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。

1 TGF-β1的激活途徑及受體

最初，細(xì)胞分泌的是由TGF-β1二聚體、潛伏相關(guān)肽及潛伏 TGF-β結(jié)合蛋白組成的大復(fù)合物，此復(fù)合物無生物活性，不能結(jié)合到 TGF-β1 受體上［6］。血管內(nèi)TGF-β1的激活需要成對堿性氨基酸酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶、尿激酶型纖維蛋白溶酶原激活物和6-磷酸甘露糖胰島素樣生長因子Ⅱ等相互作用［7］。尤其成對堿性氨基酸酶樣前蛋白轉(zhuǎn)化酶涉及動脈損傷后 TGF-β1 的激活［8］。激活的 TGF-β1 通過結(jié)合至TGF-β1Ⅱ型受體(TβR-Ⅱ)激活細(xì)胞信號途徑，再與其Ⅰ型受體(TβR-Ⅰ)相結(jié)合，形成異源三聚體［9］。異源三聚體復(fù)合物的形成引起TβR-Ⅱ和 TβR-Ⅰ細(xì)胞內(nèi)側(cè)端絲氨酸-蘇氨酸激酶激活以及Smad2信號途徑的激活［10］。TβR-Ⅰ的激活后使 Smad2磷酸化(Smads家族蛋白在將TGF-β信號從細(xì)胞表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的過程中起到關(guān)鍵性作用，且不同的Smad介導(dǎo)不同的 TGF-β家族成員的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，TGF-β作為配體形成的受體復(fù)合物，激活Smads進(jìn)入核內(nèi)，共同激活或抑制它們調(diào)節(jié)的靶基因的轉(zhuǎn)錄)，磷酸化后的 Smad2與Smad3、Smad4形成的復(fù)合物隨后轉(zhuǎn)入細(xì)胞核內(nèi)通過與轉(zhuǎn)錄因子相互作用或直接作用于DNA，從而調(diào)節(jié)基因的表達(dá)［11］。此外，發(fā)現(xiàn)TGF-β1是通過 Smad途徑發(fā)揮生物作用，涉及到p38、絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)、c-Jun N-末端激酶(JNK)和蛋白激酶C系統(tǒng)［12］。在血管內(nèi)皮細(xì)胞、血管平滑肌細(xì)胞、間充質(zhì)細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞中均有 TβR-Ⅱ和 TβR-Ⅰ的表達(dá)，TGF-β1 通過與受體相結(jié)合，通過Smad依賴或非依賴途徑發(fā)揮作用［12］。

2 抗炎

冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)不穩(wěn)定斑塊的病理生理學(xué)基礎(chǔ)是偏心性斑塊和活躍的炎癥反應(yīng)，炎癥反應(yīng)使斑塊的脂質(zhì)核心擴(kuò)大、纖維帽變薄、細(xì)胞凋亡，加重斑塊不穩(wěn)定性，故抑制炎癥反應(yīng)成為治療冠心病的新思路。而 TGF-β1能中和炎性細(xì)胞因子，具有抗炎作用，發(fā)揮抗冠心病的作用。研究表明:對女性冠心病患者血清TGF-β1檢測結(jié)果分析發(fā)現(xiàn):冠狀動脈造影顯示有2支或2支以上血管病變者與單獨(dú)1支血管病變者相比，血清TGF-β1水平明顯降低，且血清TGF-β1水平能反映大部分患者冠狀動脈(冠脈)的病變程度［13］。同樣對絕經(jīng)后冠心病婦女進(jìn)行冠狀動脈造影檢查和TGF-β1檢測，發(fā)現(xiàn)隨著病變血管(狹窄≥50%)數(shù)量的增加，血清TGF-β1水平呈下降趨勢，確診冠心病患者檢測血漿 TGF-β1水平，經(jīng)過長達(dá)3年的跟蹤調(diào)查，發(fā)現(xiàn)高水平組存活期間心血管事件發(fā)生率、冠脈介入率明顯低于低水平組，提示血漿TGF-β1濃度對冠心病的預(yù)后有預(yù)測作用［14］。其水平的降低更易于斑塊的破裂和血栓的形成，從而體現(xiàn)在冠心病患者中的保護(hù)作用。

3 在脂質(zhì)代謝中的作用

低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白以其天然和氧化形式被巨噬細(xì)胞所攝取，后者轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞沉積于動脈內(nèi)膜，在斑塊的發(fā)展中起重要作用。TGF-β1對極低密度脂蛋白殘基攝取所需的兩個關(guān)鍵要素，脂蛋白脂肪酸和 LDL受體的活性及表達(dá)產(chǎn)生抑制;降低清除受體的表達(dá)使膽固醇成分減少，上調(diào)ATP結(jié)合轉(zhuǎn)運(yùn)載體使膽固醇外流增加;抑制由氧化的極低密度脂蛋白殘基誘發(fā)的泡沫細(xì)胞的形成，起到抗粥樣硬化的作用。Argmann等［15］在小鼠動脈粥樣硬化模型中發(fā)現(xiàn)，TGF-β1可抑制巨噬細(xì)胞LDL殘體或氧化的極低LDL殘體，減少高密度脂蛋白(HDL)與巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的結(jié)合。Zuckerman等［16］在載脂蛋白-E和LDL受體剔除的非動脈粥樣硬化小鼠模型上發(fā)現(xiàn)，TGF-β1通過抑制巨噬細(xì)胞清道夫受體B的表達(dá)而減少HDL與巨噬細(xì)胞和泡沫細(xì)胞的結(jié)合，抑制巨噬細(xì)胞的炎癥應(yīng)答。故其抗炎特性表明其可能具有抗粥樣硬化作用。

4 對細(xì)胞外基質(zhì)的影響

TGF-β1長時間被認(rèn)為是細(xì)胞外基質(zhì) (extracellular matrix，ECM)最重要的調(diào)節(jié)因子。在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和纖維母細(xì)胞中，低濃度TGF-β1增加細(xì)胞外基質(zhì)的合成，比如纖維連接蛋白、膠原蛋白、結(jié)締組織生長因子和纖溶酶原激活物抑制劑1。TGF-β1誘導(dǎo)的ED-A型纖維連接蛋白能提高平滑肌肌動蛋白和膠原Ⅰ型蛋白的表達(dá)［17］。纖溶酶原激活物抑制劑1是一種絲氨酸蛋白酶抑制蛋白，能調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、遷移和細(xì)胞外基質(zhì)。Otsuka等［18］用大鼠模型發(fā)現(xiàn)，TGF-β1過度表達(dá)引起纖溶酶原激活物抑制劑1產(chǎn)生大量細(xì)胞外基質(zhì)、內(nèi)膜增厚。Stow等［19］將腺病毒高表達(dá)的TGF-β1基因轉(zhuǎn)導(dǎo)到小鼠的心臟成纖維細(xì)胞，TGF-β1合成增加，Ⅲ型膠原mRNA表達(dá)也增加;TGF-β1通過刺激纖維蛋白酶原激活抑制劑的產(chǎn)生而促進(jìn)ECM的降解。因此，TGF-β1打破了ECM合成和降解的平衡使ECM增多;它能夠穩(wěn)定斑塊及促進(jìn)心肌組織損傷后的修復(fù)，但也參與再狹窄的形成，使器官組織纖維化，TGF-β1也被稱為冠心病的“雙刃劍”。

5 對血管平滑肌的作用

血管平滑肌細(xì)胞(VSMCs)的活化、增殖和遷移是動脈粥樣硬化病變發(fā)展的必要條件［20］。在生理狀態(tài)下，VSMCs合成并分泌膠原等細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)維持血管的正常結(jié)構(gòu)和功能。但是粥樣斑塊形成早期，VSMCs從血管中膜遷移至內(nèi)膜，進(jìn)而增殖并發(fā)生表型變化，合成并分泌ECM、釋放多種生長因子、細(xì)胞因子，還可攝取脂質(zhì)成為肌源性泡沫細(xì)胞。經(jīng)過長時間的發(fā)展，VSMCs最終和其他細(xì)胞一起形成阻礙血流的巨大粥樣斑塊。平滑肌細(xì)胞增生情況取決于血小板源性生長因子(PDGF)和TGF-β1之間的平衡:PDGF刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生并游移到內(nèi)膜;TGF-β1刺激結(jié)締組織增生，拮抗PDGF，抑制平滑肌細(xì)胞增生和遷移。而PDGF是平滑肌細(xì)胞向內(nèi)膜遷移和增殖的最重要的調(diào)節(jié)生長因子。不同濃度的TGF-β1對血管平滑肌的作用不同;低水平的TGF-β1可促使PDGF-A表達(dá)，介導(dǎo)平滑肌細(xì)胞的遷移和增殖。TGF-β1水平較高時，平滑肌細(xì)胞表面的PDFG受體亞單位的表達(dá)受抑制，從而抑制平滑肌細(xì)胞的增殖［21］。粥樣斑塊其表面有一層纖維帽。纖維帽的細(xì)胞成分主要是VSMCs，分泌ECM是其主要功能之一。ECM的數(shù)量及質(zhì)量決定了粥樣斑塊纖維帽的機(jī)械強(qiáng)度及粥樣斑塊的穩(wěn)定性。與穩(wěn)定斑塊相比，不穩(wěn)定斑塊的平滑肌細(xì)胞數(shù)量及ECM的量減少，纖維帽更薄。另外，影響斑塊不穩(wěn)定的因素是斑塊中存在大量炎性細(xì)胞，例如巨噬細(xì)胞、激活的T淋巴細(xì)胞及肥大細(xì)胞，這些細(xì)胞會分泌大量細(xì)胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶等活性物質(zhì)，增加了ECM的分解，抑制ECM的合成。這種炎性反應(yīng)會打破VSMCs所分泌的ECM合成與分解的動態(tài)平衡，導(dǎo)致纖維帽變薄發(fā)生斑塊破裂。因此，斑塊中炎癥反應(yīng)與ECM的沉淀之間的平衡被認(rèn)為是維持人體粥樣斑塊穩(wěn)定的重要原因。TGF-β1作為免疫調(diào)節(jié)劑和致纖維化調(diào)節(jié)劑，對維持粥樣斑塊的穩(wěn)定起著關(guān)鍵作用。

6 與急性冠脈綜合征

冠心病的發(fā)生是多因素諸多環(huán)節(jié)的慢性炎癥過程，其各種危險因素間具有復(fù)雜的交互作用，多種分子及細(xì)胞相互作用形成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)［22］。冠心病患者根據(jù)臨床癥狀分為穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征，這是由斑塊是否穩(wěn)定所決定的。急性冠脈綜合征包括不穩(wěn)定心絞痛、非ST段抬高性心肌梗死及ST段抬高性心肌梗死。這三種病癥的共同病理基礎(chǔ)為斑塊不穩(wěn)定，伴不同程度的繼發(fā)性病理改變。斑塊破裂或表面破損、血管收縮及血栓形成導(dǎo)致冠狀動脈血流急劇減少或中斷，從而引起以上臨床癥狀。炎癥反應(yīng)使斑塊的脂質(zhì)核心擴(kuò)大，炎癥反應(yīng)使斑塊的纖維帽變薄和促進(jìn)細(xì)胞凋亡，加重斑塊不穩(wěn)定性，所以抑制炎癥反應(yīng)成為治療急性冠脈綜合征的新思路。應(yīng)用抗TGF-β1中和性抗體阻斷內(nèi)源性TGF-β，結(jié)果顯示局部炎性成分增加，膠原成分降低，脂質(zhì)核心增大，增加了斑塊破裂的發(fā)生率［23］。TGF-β1在急性冠脈綜合征中發(fā)揮的保護(hù)性作用，認(rèn)為主要是由于其促進(jìn)ECM的沉積和抗炎作用。

目前，國外對在TGF-β1心肌梗死中的作用有初步探索，但國內(nèi)報道較少。蔡旭等［24］在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，在心肌梗死早期血TGF-β1確有升高。但隨損傷心肌和內(nèi)皮細(xì)胞的恢復(fù)，TGF-β1逐漸下降，第3周下降到與正常人無差別，無統(tǒng)計學(xué)意義。血TGF-β1最高是在心肌梗死初期，內(nèi)皮和心肌損傷最重時;隨著心肌梗塞的恢復(fù)，血清TGF-β1的水平呈下降趨勢，證明TGF-β1是心肌梗死過程的保護(hù)性因素。實(shí)驗(yàn)中測得外周血TGF-β1在急性心肌梗死后升高，可以認(rèn)為TGF-β1除以旁分泌方式在局部發(fā)揮作用外，還可能分泌在人血中在全身發(fā)揮作用。黃瑩等［25］發(fā)現(xiàn)，血清 TGF-β1 高峰水平與 CK、LDH、CK-MB高峰水平呈正相關(guān)，通過觀察急性心肌梗死(AMI)患者血清TGF-β1水平評估患者的病情嚴(yán)重性有一定的臨床意義。總之TGF-β1可能在AMI后對損傷心肌和內(nèi)皮修復(fù)起重要作用。因此，研究TGF-β1在急性冠脈綜合癥的發(fā)展和預(yù)后的判斷方面有重要意義。

7 與心肌梗死后心力衰竭

心肌梗死后心力衰竭(心衰)的發(fā)生與梗死后心肌重塑相關(guān)，心肌重塑表現(xiàn)為心室腔的擴(kuò)大和球形化與心肌纖維化及瘢痕愈合相伴而行。這些事件遂成為心衰的病理生理基礎(chǔ)。TGF-β1在心肌細(xì)胞、成纖維細(xì)胞中都是ECM成分合成的有力促進(jìn)劑，且心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞也可自行分泌 TGF-β1。TGF-β1在心肌梗死后高表達(dá)的意義在于促進(jìn)缺血缺氧損傷心肌的修復(fù)、保持心肌結(jié)構(gòu)和功能的完整。但如過度表達(dá)則加重心肌重塑，導(dǎo)致心衰的發(fā)生，造成臨床不可逆損害。據(jù)此，如果在心肌損傷初期給予外源性的TGF-β1以加強(qiáng)其修復(fù)功能，而在心肌重塑期適當(dāng)運(yùn)用TGF-β1拮抗劑以減少心肌重塑的嚴(yán)重程度，或許可以減輕或延緩心功能障礙的發(fā)生。另外，楊震等［26］研究結(jié)果顯示，慢性心衰患者血清TGF-β1與左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)呈正相關(guān)，即TGF-β1濃度越低，心衰越嚴(yán)重。提示由于其濃度降低，心肌保護(hù)作用減弱，相應(yīng)地使得炎癥因子的心肌損傷作用增強(qiáng)，從而促進(jìn)了慢性心衰的發(fā)展。因此，可考慮將TGF-β1作為慢性心衰患者的臨床評估指標(biāo)之一。

8 TGF-β1與介入術(shù)后再狹窄

近年研究表明，TGF-β1在一些心臟手術(shù)如氣囊或支架血管成形術(shù)后的血管損傷及再狹窄形成中起著和動脈粥樣硬化研究相矛盾的結(jié)果［27］。正常心血管組織中，ECM占總體積2% ～4%，再狹窄形成后期ECM占新生內(nèi)膜體積50%～60%以上。ECM由增生的血管平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，包括:膠原、彈力纖維、層黏連蛋白、纖維連接蛋白等，ECM增生和沉積是再狹窄的重要機(jī)制。Ihling等［28］研究發(fā)現(xiàn)，血管損傷后，TGF-β1基因過度表達(dá)，并可持續(xù)25周以上，延續(xù)至細(xì)胞外基質(zhì)形成的全過程。對實(shí)驗(yàn)豬應(yīng)用TGF-β1拮抗物，可抑制冠脈支架術(shù)后新生內(nèi)膜的發(fā)展，抑制冠脈重塑，可降低冠脈損傷后的血管管徑丟失。如果TGF-β1調(diào)節(jié)缺陷或血管內(nèi)膜持續(xù)損傷，TGF-β1通過調(diào)節(jié)過多的細(xì)胞外基質(zhì)聚積，抑制其降解，導(dǎo)致局部ECM沉積，TGF-β1可誘導(dǎo)外膜成纖維細(xì)胞的表型轉(zhuǎn)變而成為纖維母細(xì)胞，進(jìn)而外膜ECM沉積。TGF-β1增強(qiáng)血管平滑肌細(xì)胞對PDGF的應(yīng)答性，而PDGF刺激刺激平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增生和游移，也刺激新的結(jié)締組織形成。還能促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長因子等誘導(dǎo)的VSMC增殖，促進(jìn)再狹窄發(fā)生發(fā)展。提示TGF-β1是調(diào)節(jié)纖維化、血管重塑的重要因子。

9 TGF-β1與冠心病預(yù)后

血液中細(xì)胞因子TGF-β1的濃度對心血管病的預(yù)后有重要意義。血漿TGF-β1在冠心病患者中的水平長期較為穩(wěn)定，金煒等［29］報道，冠心病組的血清TGF-β1低于正常對照組，血管病變越嚴(yán)重，TGF-β1越低。提示了血漿TGF-β1濃度對冠心病的預(yù)后有預(yù)測作用。Bautmna等［30］研究表明:血清 TGF-β1濃度58 ng/ml為預(yù)測終點(diǎn)，可預(yù)測62.3%冠心病患者病變的嚴(yán)重程度。

10 結(jié)語

綜上所述，TGF-β1在冠狀動脈粥樣硬化形成過程中是雙向調(diào)控因子，一方面能緩解損傷反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞、促進(jìn)修復(fù)、抑制粥樣斑塊的形成;另一方面又引起細(xì)胞外基質(zhì)的過度沉積、組織纖維化、血管和心肌重塑等一系列病理變化。TGF-β1的研究仍有很多問題:如何有目的地調(diào)控和干預(yù)TGF-β1/Smad信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑;如何掌握其對動脈粥樣硬化抑制與促進(jìn)的平衡點(diǎn);如何兼顧冠脈保護(hù)又防止心肌重塑等。畢竟冠狀動脈動脈粥樣硬化是全身性疾病的局部表現(xiàn)，其病理機(jī)制復(fù)雜，如何增加其治療的選擇性，趨利避害，為臨床工作提供了廣闊的研究空間。

［1］李翠玲.轉(zhuǎn)化生長因子β分子生物學(xué)研究進(jìn)展［J］.國外醫(yī)學(xué):免疫學(xué)分冊.1995，18(3):124-127.

［2］ Annes J P，Munger J S，Rifkin DB，Making sensen of latent TGFbeta activation［J］.J Cell Sci，2003，116(2):217-224.

［3］ Massage J，Gomis RR.The logic of TGFbeta sigaling［J］.FEBS lett，2006，580(12):2811-2820.

［4］ Azhar M，Schnltz TEL J，Grupp I，et al.Transforming growth factor beta in cardiovascular development and function［J］.Cytokine Growth Factor Rev，2003，14(5):391-407.

［5］ Rosenbranz S.TGF-betal and angiotensin networking in cardiac remodeling［J］.Cardiovasc ROS，2004，63(3):423-432.

［6］ Maeda S，Dean DD，Gomez R，et al.The first stage of transforming growth factor betal activation is release of the large latent complex from the extracellular matrix of growth plate chondrocytes by matrix vesicle stromelysin-1(MMP-3)［J］.Calcif Tissue Int，2002，70(1):54-65.

［7］ Bobik A.Transforming growth factor-betas and vascular disorders［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(8):1712-1720.

［8］ Sluijter JP，Verloop RE，Pulskens WP，et al.Involvement of furinlike proprotein convertases in the arterial response to injure［J］.Cardiovasc Res，2005，68(1):136-143.

［9］ Shi Y，Massague J.Mechanisms of TGF-beta signaling from cell membrane to the nucleus［J］.Cell，2003，113(6):685-700.

［10］ Moustakas A，Heldin CH.Non-Smad TGF-beta signals［J］.J Cell Sci 2005，118(16):3573-3584.

［11］ Agrotis A，Kalinina N，Bobik A.Transforming growth factor-beta，cell signaling and cardiovascular disorders［J］.Curr Vasc Pharmacol，2005，3(1):55-61.

［12］ Bobik A.Transforming growth factor-betas and vascular disorders［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(8):1712-1720.

［13］ Batuman O，Go D，Clark LT，et al.Relation between cytokine levels and Coronary artery disease in women［J］.Heart Dis，2001，3(2):80-84.

［14］ Os I，Djurovic S，Seljeflot I，et al.Transforming growth factor(TGF)-beta1 inversely related to vascular cell adhesion molecule-1 in post-menopausal women with coronary artery disease.A possible mechanism for the putative cardioprotective role of TGF-beta1［J］.J Intern Med，2002，251(3):223-227.

［15］ Argmann CA，Van Den Diepstraten CH，Sawyez CG，et al.Transforming;growth factor-β1 inhihits macrophage cholesteryl ester accumulation induced by native and ox-idized VLDL remnants［J］.Arterioseler Throm Vasc Biol，2001，21(12)，2011-2018.

［16］ Zuckerman S H，Panonsis C，Evans C.TGF-beta reduce binding of high-density lipoproteins in marine macrop hage and macrophage derived foam cells［J］.Atherosclerosis，2001，155(1):79-85.

［17］ Lessk A，Abraham DJ.TGF-beta signaling and the fibrotic response［J］.FASEB J，2004，189(7):816-827.

［18］ Otsuka G，Agah R，F(xiàn)rutkin AD，et al.Transforming grow factor beta 1 induces neointima formation through plasminogen activator inhibitor-1-dependent pathways［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2006，26(4):737-743.

［19］ Stow R C，Mallawaarachchi C M，Weissberg P L.Migration of adventitia myofibroblasts following vascular ballo injury:insights from in vivo gene transfer to rat carotid arteries［J］.Card-iovasc Res，2003，59(1):212-221.

［20］ Mallat Z，Tedgui A.The role of transforming growth factor beta in ather oscleroisis:novel insights and future perspectives［J］.Curr Opin Lipidol，2002，13(8):523.

［21］ Owens GK，Kumar MS，Wamhoff BR.Molecular regulation of vasculars mooth muscle cell differentiation in development and disease［J］.Physio Rev，2004，84(3):767.

［22］呂樹錚，汪國忠.冠心病分子機(jī)制研究進(jìn)展.中國循證心血管病雜志［J］，2009，1(4):199-200.

［23］ Lutgens E，Gijbels M，Smook M，et al.Transforming growth factorbeta Mediates balance between inflammation and fibrosis during plaque progression［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22(6):975-982.

［24］蔡旭，苑冀容，鄧正華，等.轉(zhuǎn)化生長因子-β1與急性心肌梗死發(fā)病的相關(guān)性研究［J］.醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐，2007，20(12):1374-1375.

［25］黃瑩，徐安安，高修仁，等.AMI患者血清TGF-β1的變化規(guī)律及可能的臨床意義［J］.中山大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)科學(xué)版)，2009，30(A04):260-262.

［26］楊震，劉曉芳，蔣文平，等.轉(zhuǎn)化生長因子TGF-β1在慢性心力衰竭中的變化及其受纈沙坦的影響［J］.蘇州大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版)，2007，27(1):111-113.

［27］ Aziz T，Hasleton P，Hnna AW，et al.Trnasforming growth factor beta in relation To cardia allograft vasulopathy after heart transplantation［J］.Thorac Cardiovasc，2000，119(4):700.

［28］ Ihling C，Techmau K，Gross V，et al.Concordant upregulation of type II-TGF-beta-receptor，the cyclin-dependent kinases inhibitor P27Kip1 and cyclin E in human atherosclerotic tissue:implications for lesion cellularity［J］.Atherosclerosis，2001，144(1):7-14.

［29］金煒，董維平，楊紅，等.轉(zhuǎn)化生長因子β1在動脈粥樣硬化形成中的作用及機(jī)制研究［J］.中國藥理學(xué)通報，2003，19(6):650-653.

［30］ Batuman O，Go D，ClaRk LT，et al.Relationship between cytokine levels and coronary artery disease in women［J］.Heatr Dis，2001，3(2):80-84.