多藥耐藥基因多態(tài)性與乳腺癌化療關(guān)系的研究進(jìn)展

唐金海

腫瘤的多藥耐藥(multidrug resistant，MDR)是指腫瘤細(xì)胞在接觸了一種抗腫瘤藥物并出現(xiàn)抗藥性的同時(shí)，對(duì)其他結(jié)構(gòu)不同、作用部位不同的藥物也產(chǎn)生交叉耐藥的現(xiàn)象，是導(dǎo)致腫瘤化療失敗的最主要原因。MDR可有2種不同的表型，一種是對(duì)第1次治療即產(chǎn)生耐藥，稱天然耐藥(natural resistance);另一種是在治療過程中產(chǎn)生耐藥，稱獲得性耐藥(acquired resistance)。在乳腺癌中通常以后者更為常見。腫瘤多藥耐藥的機(jī)制十分復(fù)雜，目前還未完全闡明，可能涉及細(xì)胞內(nèi)藥物濃度降低、藥物靶分子改變及代謝解毒、細(xì)胞DNA損傷修復(fù)和抗凋亡功能增強(qiáng)等多種機(jī)理，但最被臨床認(rèn)可的、研究也較為深入的是多藥耐藥基因MDR1及其編碼產(chǎn)物P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp)的作用。為此，本文就近年來有關(guān)MDR1遺傳多態(tài)及其表達(dá)對(duì)乳腺癌化療和預(yù)后的影響以及MDR1介導(dǎo)耐藥的逆轉(zhuǎn)等作一綜述。

1 MDR1及其編碼蛋白

人類多藥耐藥基因MDR1定位于染色體7q21.1，含有 28 個(gè)外顯子，全長 4.5 kb，編碼 1 280個(gè)氨基酸，分子量約為170 ku。人類基因組中包含MDR1和MDR2兩個(gè)MDR基因，但只有MDR1介導(dǎo)多藥耐藥。MDR1編碼產(chǎn)物P-糖蛋白是首個(gè)被發(fā)現(xiàn)的ATP結(jié)合盒(ATP binding cassette，ABC)膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白超家族中的成員，在人類藥物轉(zhuǎn)運(yùn)和處置中所起的作用也最重要，有研究表明P-gp可能與乳腺癌的獲得性耐藥有關(guān);其可將細(xì)胞內(nèi)底物包括多種抗癌藥物泵出胞外，使細(xì)胞內(nèi)藥物積聚濃度下降，從而產(chǎn)生多藥耐藥［1］。另有研究顯示MDR細(xì)胞株具有凋亡抗性，P-gp能延緩凋亡“瀑布”的出現(xiàn)以協(xié)同MDR;這主要是因?yàn)镻-gp除了作為藥物外排泵外，還能通過抑制Caspase-3和Caspase-8的激活，阻斷大多數(shù)抗癌藥物誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的核心通路“Caspase依賴性細(xì)胞凋亡”。

現(xiàn)已明確MDR1基因突變引起的單核苷酸多態(tài)性(SNP)可以改變P-gp的表達(dá)和功能，而P-gp在腫瘤細(xì)胞表面的過表達(dá)被認(rèn)為是介導(dǎo)MDR的重要基礎(chǔ)。因此有研究者提出，MDR1/P-gp的功能和關(guān)系的研究必將有助于臨床腫瘤化療反應(yīng)及其預(yù)后的預(yù)告和監(jiān)測(cè)［2］。

2 MDR1多態(tài)性及其種族間差異

同種疾病相同劑量的藥物可以在人群或個(gè)體間產(chǎn)生異質(zhì)性很大的療效及毒副反應(yīng)，遺傳因素在其中有重要的決定作用。迄今為止，在MDR1基因中共發(fā)現(xiàn)50多個(gè)遺傳多態(tài)性，其中19個(gè)位于外顯子區(qū)域，8個(gè)位于內(nèi)含子區(qū)域，11個(gè)位點(diǎn)SNP沒有引起氨基酸改變?yōu)榉峭x突變。在這些突變位點(diǎn)中，第12外顯子C1236T、第21外顯子G2677T/A和第26外顯子C3435T被發(fā)現(xiàn)具有重要的功能意義。G2677T/A多態(tài)可引起氨基酸被置換(Ala893Ser)，導(dǎo)致P-gp蛋白結(jié)構(gòu)發(fā)生變化;C3435T和C1236T多態(tài)也位于編碼區(qū)，雖不引起氨基酸改變，但與蛋白折疊或功能的改變相關(guān)［3］。

近年來的研究已證實(shí)MDR1基因多態(tài)分布存在明顯的種族差異，對(duì)其研究有助于解釋不同群體對(duì)藥物代謝和效應(yīng)差異的遺傳本質(zhì)，同時(shí)也可為臨床針對(duì)人群或個(gè)體患者的藥物配給及其劑量選擇提供重要信息。梁劍寧等［4］研究漢族人 MDR1 C3435T多態(tài)分布，發(fā)現(xiàn)漢族人的突變頻率為34.7%，高于非洲人(16%)，低于歐洲高加索人(48%)，與日本人和菲律賓人接近(39%)，說明中國漢族人MDR1基因的多態(tài)分布具有自己的特點(diǎn)。賴泳等［5］對(duì)中國143名佤族、138名白族和257名藏族健康個(gè)體進(jìn)行MDR1 C3435T基因分型，結(jié)果顯示三族之間基因型和等位基因頻率均無差異;C3435T等位基因T在佤族、白族和藏族的頻率分別為46.2%、44.9% 和 45.9%，與非洲裔美國人比較有明顯差異，而佤族和藏族與漢族比較也有差異。另有文獻(xiàn)報(bào)道C1236T及G2677T/A在非洲和美洲人群中表達(dá)較高，C1236T在高加索和日本人中的發(fā)生率分別為 34.4%和 14.6%，有顯著差異［6］。

MDR1最常見的單體型是由 C3435T與G2677T/A和/或C1236T組成，三者之間緊密的連鎖不均衡性已在多個(gè)研究中得到證實(shí)。由于C3435T的變異頻率隨著種族不同而變化，因而攜帶該SNP的單體型也存在著相似的種族分布變化:非洲人以野生C-G-C等位基因占優(yōu)勢(shì)(C-G-C約70%，T-T-T約6.5%)，高加索人野生C-G-C和突變T-T-T一致(均40%)，而在印度人中，突變T-T-T相對(duì)占優(yōu)勢(shì)(T-T-T 約35%，C-G-C 約20%)［1］。

MDR1基因多態(tài)的這種種族分布差異可明顯影響藥物的處置。如Min等［7］報(bào)道不同種族的人群有不同的環(huán)孢素(P-gp轉(zhuǎn)運(yùn)底物)生物利用率，白種人為 39.6%、黑種人為 30.9%(P=0.048);環(huán)孢素的清除率，在美國白人和美國黑人之間也有明顯的種族差異(P=0.0001)。

3 MDR1多態(tài)性與P-gp表達(dá)/功能的關(guān)系

MDR1多態(tài)性可通過改變基因的表達(dá)水平或P-gp蛋白的功能，最終影響藥物的體內(nèi)代謝和效應(yīng)。目前這方面的研究主要集中在C3435T上，并已證實(shí)該位點(diǎn)與P-gp的表達(dá)或功能有關(guān)，但在基因型與表型的關(guān)系上存在著明顯分歧，目前也無確切的解釋。2000年Hoffimeyers等［8］首次報(bào)道MDR1基因多態(tài)性與人類 P-gp表達(dá)相關(guān)，發(fā)現(xiàn)在白人中3435TT型個(gè)體十二指腸 P-gp的表達(dá)水平僅為3435CC型個(gè)體的33%，且 P-gp的低表達(dá)導(dǎo)致了3435TT型個(gè)體地高辛血漿藥物濃度的增高，由此引發(fā)廣泛關(guān)注。一些學(xué)者針對(duì)不同種族人群開展了類似的研究，但結(jié)論卻不一致。如Johne等［9］報(bào)道在白種人中3435TT基因型導(dǎo)致P-gp表達(dá)降低和地高辛血漿濃度升高;Taheri等［2］對(duì)伊朗乳腺癌人群的研究也發(fā)現(xiàn)TT基因型P-gp表達(dá)水平明顯低于CT和CC型，均支持上述報(bào)道。而Gerloff等［10］的研究則認(rèn)為攜有3435T和3435C等位基因的健康高加索人P-gp表達(dá)和地高辛血漿濃度并無區(qū)別;但一項(xiàng)針對(duì)日本人群的研究結(jié)果卻相反，Nakamura等［11］在定量檢測(cè)十二指腸 MDR1表達(dá)時(shí)發(fā)現(xiàn)，攜帶3435T等位基因的日本正常人群MDR1 mRNA表達(dá)水平明顯高于C等位基因者。為此，姜志平等［12］對(duì)Pubmed來源的14篇“MDR1 C3435T基因多態(tài)性對(duì)環(huán)孢素體內(nèi)代謝影響”的報(bào)道，進(jìn)行薈萃分析，結(jié)果認(rèn)為C3435T基因型和表型間的相關(guān)性可能存在種族差異。

另外，C3435T并非影響MDR1表達(dá)功能的唯一位點(diǎn)，多個(gè)SNP的聯(lián)合作用參與的途徑可能也需要考慮;如 Horinouchi等［13］研究認(rèn)為 C3435T突變所導(dǎo)致的P-gp表達(dá)和功能改變，可能是因?yàn)槠渑cG2677T的連鎖而得以借助G2677T錯(cuò)義突變來實(shí)現(xiàn)。Vaclavikova等［14］研究發(fā)現(xiàn) 79.5%的乳腺癌組織中MDR1基因表達(dá)水平比非癌組織有所下調(diào)，認(rèn)為與C3435T和C1236T的多態(tài)性有關(guān)。MDR1單體型分析可能有助于我們對(duì)單個(gè)SNP產(chǎn)生的不一致研究結(jié)果以及MDR1遺傳多態(tài)和功能復(fù)雜關(guān)系的全面理解。

4 MDR1多態(tài)性與乳腺癌化療或預(yù)后的關(guān)系

近年來隨著藥物基因組學(xué)的發(fā)展，有關(guān)MDR1多態(tài)性與乳腺癌療效、毒副反應(yīng)以及預(yù)后的關(guān)系研究有了較大進(jìn)展。Rodrigues等［15］研究發(fā)現(xiàn)化療后病理完全緩解的乳腺癌患者全部攜帶3435 CT或TT基因，沒有1例為 CC純合型。而 Cizmarikova等［16］的研究結(jié)果卻相反:攜帶3435 C等位基因的患者比T等位基因的患者有更高的化療反應(yīng)率;CC純合型患者的中位進(jìn)展時(shí)間為121.8個(gè)月，CT和TT型患者的中位進(jìn)展時(shí)間為43.25個(gè)月，兩者間差異顯著。Chang等［17］針對(duì)轉(zhuǎn)移性乳腺癌的研究雖未發(fā)現(xiàn)C3435T與耐藥的關(guān)聯(lián)，但發(fā)現(xiàn)CT型患者總的生存期短于CC型。我們的實(shí)驗(yàn)室研究(待發(fā)表)也發(fā)現(xiàn)乳腺癌患者C3435T變異與紫杉醇聯(lián)合蒽環(huán)類藥物的新輔助化療療效相關(guān);TT基因型療效明顯低于C等位基因攜帶者，與日本、中國和韓國等亞洲人群的大部分研究結(jié)果相似［11，18-20］。另外，新近有研究認(rèn)為MDR1單體型分析，可能比單相多態(tài)性具有更好的表型相關(guān)性。如 Lal等［21］研究發(fā)現(xiàn)C1236T、G2677T/A和C3435T的CC-GG-CC野生型患者與CT-GT-CT和TT-TT-TT變異型相比，體內(nèi)多西紫杉醇清除明顯增高而血漿藥物峰濃度明顯下降;不過，Pan等［18］卻發(fā)現(xiàn) 2677G-3435C 單體型預(yù)示中國漢族非小細(xì)胞肺癌患者具有更好的紫杉醇-順鉑化療反應(yīng)率。這些均提示，上述不同種族中可能存在的多態(tài)性與表型的不同關(guān)系，最終可能對(duì)療效也產(chǎn)生其種族特有的影響，值得進(jìn)一步研究。

另外，在化療毒副反應(yīng)方面，MDR1遺傳多態(tài)分析可能也具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值。如Tran等［22］發(fā)現(xiàn)MDR1 C3435T的TT、TC和CC型乳腺癌患者Ⅲ度白細(xì)胞減少癥的發(fā)生頻率分別為100%、77.3%和54.5%，推測(cè)C3435T多態(tài)性與化療毒副反應(yīng)有關(guān)。Tsai等［23］發(fā)現(xiàn)在臺(tái)灣乳腺癌患者中2677GG型比攜帶變異型患者更易于出現(xiàn)發(fā)熱和白細(xì)胞減少。

5 MDR1基因和蛋白表達(dá)與化療及預(yù)后的關(guān)系

P-gp是人體許多正常組織中的正常蛋白，主要分布在具有排泄和分泌功能的細(xì)胞如肝臟、腎臟、小腸、胎盤、血腦屏障和造血干細(xì)胞中;可將有害的代謝物和外源性物質(zhì)主動(dòng)排出，保護(hù)細(xì)胞免受損害。在耐藥癌細(xì)胞、化療耐受患者的癌組織以及各種體外構(gòu)建的MDR細(xì)胞培養(yǎng)模型中P-gp/MDR1均呈高表達(dá)，且表達(dá)水平與耐藥程度呈明顯正相關(guān)。

臨床檢測(cè)顯示，未經(jīng)治療的乳腺癌患者癌組織中MDR1/P-gp表達(dá)率在26.0% ～67.5%，說明有相當(dāng)一部分患者在治療前就已經(jīng)有MDR的存在，表達(dá)MDR1的乳腺癌患者對(duì)MDR相關(guān)的化學(xué)藥物反應(yīng)差，且與乳腺癌的分期、復(fù)發(fā)和預(yù)后也存在一定的關(guān)聯(lián)。楊曉文等［24］采用免疫組化法檢測(cè)乳腺癌組織P-gp的表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)28例新輔助化療患者，化療前癌組織P-pg的表達(dá)程度與56例乳腺癌未化療者癌組織相似，但在化療后P-gp的表達(dá)水平明顯升高，推測(cè)化療藥物會(huì)誘導(dǎo)P-gp蛋白的表達(dá)，因此檢測(cè)MDR1表達(dá)水平對(duì)臨床選擇化療方案具有重要意義，可將其作為制定化療方案和判斷預(yù)后的參考標(biāo)準(zhǔn)。

6 MDR1/P-gp多藥耐藥的逆轉(zhuǎn)

P-gp逆轉(zhuǎn)策略主要有(1)P-gp逆轉(zhuǎn)劑，通過特異性或競(jìng)爭(zhēng)性地與P-gp結(jié)合來達(dá)到逆轉(zhuǎn)目的;(2)免疫治療，利用特異性抗體封閉 P-gp功能，如MRK16等;(3)基因治療，包括核酶技術(shù)、反義核酸技術(shù)和小分子干擾RNA技術(shù)等，在基因水平阻斷MDR1的作用。

目前，P-gp逆轉(zhuǎn)劑已經(jīng)發(fā)展到第三代。第一、二代逆轉(zhuǎn)劑由于自身的劑量限制性毒性，或者與抗癌藥合用時(shí)干擾后者的藥代動(dòng)力學(xué)，限制了其臨床應(yīng)用。第三代逆轉(zhuǎn)劑有 S9788、XR9576和GF120918等，基本克服了以上缺點(diǎn)。如S9788是近年來發(fā)現(xiàn)的新型氨基哌啶類逆轉(zhuǎn)劑，臨床Ⅰ期試驗(yàn)結(jié)果顯示，其發(fā)揮抑制P-gp泵功能的劑量，與阿霉素之間無藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互影響，不增加后者的毒性;此外中藥逆轉(zhuǎn)劑在逆轉(zhuǎn)耐藥方面也顯示出一定的效力，但他們的臨床效果還有待研究。

腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥的最主要原因是MDR1基因的過度表達(dá)以致其編碼蛋白的大量增加，因此，在基因水平逆轉(zhuǎn)MDR是解決此問題的根本。新近，小分子RNA(SiRNA)干擾技術(shù)的發(fā)展為腫瘤多藥耐藥逆轉(zhuǎn)提供了靶向性更強(qiáng)、逆轉(zhuǎn)效果更佳的技術(shù)手段［25］。一系列體外耐藥細(xì)胞模型的實(shí)驗(yàn)研究均證實(shí)，通過RNA干擾能夠穩(wěn)定而持久地“沉默”耐藥腫瘤細(xì)胞中MDR1基因的表達(dá)，成功克服P-gp介導(dǎo)的耐藥性，為腫瘤耐藥治療帶來了新希望。

7 結(jié)語

雖然絕大多數(shù)研究認(rèn)為MDR1 C3435T變異在調(diào)節(jié)P-gp表達(dá)或功能上具有重要作用，但其調(diào)節(jié)機(jī)制以及最終對(duì)表達(dá)或藥效影響的結(jié)果目前均未能完全闡明;其他已知的SNPs及其單體型對(duì)P-gp蛋白表達(dá)或功能的影響，或不太明確或未能顯示明顯意義。其原因可能為:(1)存在種族差異，各種族間甚至同一種族不同地區(qū)間都存在MDR1多態(tài)性以及基因型與表型關(guān)系的差異;(2)研究位點(diǎn)較局限，除了C3435T、G2677T/A和C1236T外，還應(yīng)發(fā)掘更新的位點(diǎn)并加強(qiáng)對(duì)單體型的研究;(3)單個(gè)SNP的影響可能較小，需要連鎖或聯(lián)合分析;(4)MDR1基因和蛋白表達(dá)的影響因素很多，如藥物相互作用和環(huán)境因素也很重要。為此，我們認(rèn)為，在目前狀況下，不同人群MDR1遺傳多態(tài)和表型的聯(lián)合檢測(cè)與分析在臨床腫瘤化療耐藥或療效預(yù)測(cè)上可能更重要，我們也正在開展這方面的研究。由于腫瘤MDR是多種耐藥基因參與和不同機(jī)制共同作用的結(jié)果，因此耐藥相關(guān)多個(gè)通路上的基因及其SNPs的聯(lián)合檢測(cè)及表達(dá)譜的分析也需重視。如最近Stege等［25］報(bào)道在MCF-7乳腺癌細(xì)胞多種耐藥亞群中轉(zhuǎn)錄因子ETS1基因均呈高表達(dá)，并認(rèn)為ETS1是通過上調(diào)MDR1的表達(dá)來誘導(dǎo)MDR的。

當(dāng)然，在對(duì)上述MDR分子機(jī)制的全面認(rèn)識(shí)以及耐藥準(zhǔn)確預(yù)測(cè)的基礎(chǔ)上，有效開展MDR逆轉(zhuǎn)，也是臨床化療中亟待解決的問題。目前針對(duì)MDR的基因治療仍處于探索階段，在基因載體的選擇、靶基因在靶細(xì)胞內(nèi)的特異性表達(dá)及基因治療生物安全性等方面還存在許多有待解決的問題。相信隨著這些問題的解決，多藥耐藥將不再是腫瘤藥物治療的障礙。

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