磷脂酶A2在重癥急性胰腺炎中作用的現(xiàn)代認識

張愛群 黃志強

磷脂酶A2在重癥急性胰腺炎中作用的現(xiàn)代認識

張愛群 黃志強

急性胰腺炎(AP)是消化系統(tǒng)常見急腹癥，臨床病情輕重不一，多數(shù)情況下為輕度自限性疾病，部分病例病情變化急劇，伴有系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)并可進展至多器官衰竭，病死率高。目前臨床缺少早期預(yù)測病情進展的血清學(xué)指標，也無針對過度炎性應(yīng)答和器官損傷的特效治療藥物，因此迫切需要從不同角度深化對重癥AP(SAP)病理生理過程中關(guān)鍵分子作用的認識。一般認為，胰酶原位異常激活致胰腺組織自身消化是AP發(fā)病的始動環(huán)節(jié)，眾多胰酶及病變胰腺局部產(chǎn)生的炎性介質(zhì)吸收入血誘發(fā)系統(tǒng)效應(yīng)和遠處臟器損傷是SAP特征性病理生理事件。在胰腺相關(guān)水解酶中，磷脂酶A2(PLA2)功能獨特，它不僅水解細胞膜質(zhì)脂骨架成分，改變膜理化性狀，并且其產(chǎn)物花生四烯酸(AA)和溶血卵磷脂可分別引發(fā)小分子活性介質(zhì)(如TXA2、白三烯、血小板活化因子等)生成和細胞膜崩解，據(jù)此推測PLA2在AP的局部和系統(tǒng)表現(xiàn)中發(fā)揮著重要作用。本文系統(tǒng)介紹PLA2結(jié)構(gòu)特點、體內(nèi)分布、生理功能及在AP發(fā)生發(fā)展中的變化，探討其預(yù)測AP病情和作為干預(yù)靶點的可能性。

一、PLA2及其受體的分類和分布

PLA2水解磷脂分子上的sn-2酯鍵，生成脂肪酸和溶血磷脂。根據(jù)生化特性和分布將其分為分泌型(sPLA2)、胞質(zhì)型(cPLA2)、胞內(nèi)鈣非依賴型(iPLA2)等亞型。sPLA2的基因產(chǎn)物IB最早被克隆，因在胰腺中高表達，故也稱之為胰腺型PLA2。它以酶原形式由胰腺腺泡合成，經(jīng)胰管排至十二指腸腸腔，經(jīng)胰蛋白酶水解后活化。第二個被克隆的基因產(chǎn)物ⅡA也稱炎癥型sPLA2，它以活性形式分泌?，F(xiàn)累計發(fā)現(xiàn)10種人類sPLA2基因產(chǎn)物[1]，即ⅠB、ⅡA、ⅡD、ⅡE、ⅡF、Ⅲ、Ⅴ、Ⅹ、XⅡA及XⅡB，后者是一種缺乏酶活性的PLA2樣蛋白。sPLA2為分子量約14 000 的小肽，含有5～8個分子內(nèi)二硫鍵、一個高保守的酶活性中心和一個Ca2+結(jié)合環(huán)。sPLA2在自然界廣泛存在，除哺乳動物組織和蛇毒外，還見于其他爬蟲毒液及無脊椎動物、真菌、細菌、病毒及植物體內(nèi)。

sPLA2種類及其分布具有明顯的種屬差異，如小鼠體內(nèi)Ⅴ較ⅡA占優(yōu)勢，其表達受內(nèi)毒素誘導(dǎo)，而大鼠遇同樣刺激則大量分泌ⅡA，表現(xiàn)為心、肺、脾、小腸及睪丸等器官高表達，但Ⅴ僅局限在心臟。在人體組織細胞中，ⅠB主要在胰腺表達，ⅡA廣泛分布在心、肝、肺、骨骼肌、結(jié)腸、小腸、卵巢及前列腺等組織，而Ⅴ在心臟呈強表達，Ⅹ在脾臟、胸腺和外周血白細胞中表達[2]。此外，sPLA2的產(chǎn)生還與刺激的性質(zhì)有關(guān)，家族成員之間存在功能上的重疊，從而解釋為何某種類型(如ⅡA)缺乏并未引起機體結(jié)構(gòu)和功能的明顯異常。

體內(nèi)尚存在sPLA2的特異結(jié)合蛋白，故sPLA2可通過酶活性和特異結(jié)合蛋白(受體)兩條途徑發(fā)揮生物學(xué)作用。蛇毒sPLA2主要有M型和N型兩種sPLA2受體，分別介導(dǎo)蛇毒sPLA2的肌肉和神經(jīng)毒性。哺乳動物M型受體為一分子量為180 000的單鏈蛋白，能高親和地與哺乳動物來源的ⅠB、ⅡA結(jié)合，而N型受體不能結(jié)合。ⅠB與M型受體結(jié)合在不同細胞可引起多種生物學(xué)效應(yīng)，其中包括細胞的增殖、遷移、收縮以及AA類的生成，并且該受體還參與sPLA2的清除過程[3]。M型受體還有一種可溶形式，其分子結(jié)構(gòu)中缺少跨膜和胞內(nèi)部分，與ⅡA結(jié)合后抑制后者的催化活性，提示該受體為ⅡA的天然抑制分子。巧合的是，肺泡表面活性蛋白A與可溶性M型受體結(jié)構(gòu)相似，也能特異結(jié)合ⅡA并抑制其活性[4]。

二、sPLA2的生理功能

不同于ⅠB主要來自胰腺外分泌腺泡上皮，ⅡA則在血小板和關(guān)節(jié)滑液中含量很高[5]。由于體內(nèi)天然存在的磷脂多以聚集狀態(tài)存在，因此sPLA2與其作用物的界面結(jié)合活性是PLA催化磷脂水解的前提。人ⅡA為強堿性蛋白，等電點約9.4，分子凈電荷達+19，并且正電荷殘基主要分布在分子表面，此特性決定了該分子能與帶負電荷的磷脂膜結(jié)構(gòu)形成超分子聚集體。人ⅡA的另一特點是缺少色氨酸，而分子表面的色氨酸促進蛋白與中性磷脂間發(fā)生界面結(jié)合，由此解釋ⅡA對兼性離子表面親和力很低。ⅡA借助分子表面正電荷與帶負電荷的目標物結(jié)合，對后者含有的磷脂進行水解。目標物可以是入侵的細菌，特別是革蘭陽性菌。對革蘭陰性菌則需要殺菌/滲透增強蛋白(bactericidal/permeability-increasing protein,BPI)協(xié)助，ⅡA才能穿過細菌脂多糖外膜接觸到胞膜磷脂[6]。ⅡA抗菌作用的支持證據(jù)還包括過度表達ⅡA的轉(zhuǎn)基因鼠能抵抗不同類型的細菌感染[7]，反之ⅡA缺乏使小鼠對金黃色葡萄球菌感染的抵抗力下降[8]。

ⅡA對細菌胞膜磷脂的水解在白細胞存在時增強。ⅡA的抗菌作用在人類和嚙齒動物都強于其他類型的sPLA2。ⅡA的體內(nèi)分布特點也與其抗菌作用吻合，如ⅡA較高水平地存在于小腸黏膜的Paneth細胞、淚腺和淚液、前列腺及精液中，這些部位均通過開放性管道與外界相通，從而構(gòu)成了機體先天抗感染免疫防御系統(tǒng)的一部分[9]。而哺乳動物細胞膜外表面呈現(xiàn)兼性離子狀態(tài)，可抵抗感染或創(chuàng)傷時血清中急劇增高的ⅡA。典型例子是人淚液中ⅡA高達2 μmol/L，但未對角膜上皮細胞造成損害。相反，微量蛇毒來源的sPLA2就可快速水解哺乳動物細胞膜，區(qū)別在于蛇毒sPLA2能有效地結(jié)合到胞膜的兼性外表面，接觸膜磷脂并促其水解。有研究表明，ⅡA釋放AA的能力還與細胞活性狀態(tài)有關(guān)，當膜上磷脂爬行酶(scramblase)將帶負電的ⅡA高親和底物由內(nèi)部運至細胞外表面時，才發(fā)生ⅡA催化的膜磷脂水解[10]。此外，不同sPLA2對膜磷脂的水解活性有強弱之分，如體外給予X能使CHO-K1細胞釋放AA增多，而ⅠB、ⅡA則否[11]。

ⅡA還可以通過釋放AA和后續(xù)產(chǎn)生前列腺素等活性分子對宿主細胞產(chǎn)生影響，但對其作用途徑及效應(yīng)仍存有爭議[12]。炎癥或創(chuàng)傷時產(chǎn)生的細胞殘骸及微粒有促炎作用，ⅡA的上述作用有利于炎癥消散和結(jié)構(gòu)恢復(fù)。腫瘤相關(guān)研究顯示，血清中膜結(jié)構(gòu)微粒含量升高預(yù)示腫瘤患者預(yù)后不良，而ⅡA高表達則相反，進一步提示ⅡA與微粒清除間有密切關(guān)聯(lián)[13]。盡管ⅡA并非象早先推測的那樣是一種促炎因子，但近期有研究顯示它有非酶促的間接促炎活性，如能與整合素結(jié)合可誘導(dǎo)單核細胞增殖[14]。

三、AP時體液sPLA2含量的變化及其病理生理學(xué)意義

正常情況下血清中ⅠB含量極低，而ⅡA水平則存在著明顯的種屬差異，如大鼠、兔明顯高于人和狒狒，而在小鼠則低至檢測低限以下。正常成人血清ⅡA水平低于10 μg/L，但當發(fā)生嚴重感染及炎性疾病活動期，血清ⅡA則增高上千倍。Pruzanski等[15]首先報道血ⅡA水平增高與敗血癥休克發(fā)生相關(guān)，此后許多研究結(jié)果顯示各種炎性疾病患者體液中ⅡA水平異常增高。AP患者血清PLA2活性明顯升高，并且重癥者高于輕癥者[16]。Nevalainen等[17]報道，除在嚴重敗血癥和AP患者血清中檢測到ⅡA和ⅠB外，未檢出其他類型的sPLA2，并且所檢測到的ⅠB為無活性酶原，且SAP患者血清sPLA2活性的升高源自ⅡA，而非ⅠB。ⅡA被認為是一種急性期反應(yīng)蛋白依據(jù)以下研究結(jié)果：(1)體外培養(yǎng)細胞在細胞因子刺激下分泌ⅡA；(2)對志愿者實驗性給予內(nèi)毒素，其血清PLA2活性升高[18]；(3)血清ⅡA升高常見于包括AP在內(nèi)的許多感染性疾病或炎性狀態(tài)，并與血清內(nèi)毒素和IL-6水平密切相關(guān)[19]。動物實驗顯示，血中高水平的PLA2并無明顯有害作用。有人用先天性ⅡA缺陷的C57BL/6J培育人ⅡA轉(zhuǎn)基因鼠，后者血清高水平的ⅡA并未伴有明顯的生理功能異常，并且當給予乙硫氨酸伴無膽堿飼料誘發(fā)AP后，兩種小鼠的病情嚴重程度也沒有差別[20]。但值得注意的是，細胞在一定條件下對sPLA2反應(yīng)性增強，如在內(nèi)毒素或鈣載體存在時，白細胞產(chǎn)生前列腺素和白三烯明顯增多。

AP時，ⅠB由胰腺腺泡破壞而釋放入血，而ⅡA可能主要由血小板和肝細胞產(chǎn)生。HepG2細胞在IL-1、IL-6及TNF誘導(dǎo)下生成ⅡA[21]，AP患者肝組織活檢發(fā)現(xiàn)ⅡA表達增高并伴有血清ⅡA水平升高，而正常情況下肝內(nèi)未檢出ⅡA mRNA或蛋白[22]。從純化的人中性粒細胞中檢測出Ⅴ和Ⅹ，但未見ⅡA，而某些情況下檢測到的ⅡA可能為白細胞吞噬后的殘留物。

胰蛋白酶和PLA2抑制劑在AP實驗動物多顯示良好效果，但對人AP的治療作用卻不明顯，初步應(yīng)用ⅡA特異性抑制劑并未使患者預(yù)后有明顯改善[23]，并且針對其上游調(diào)控因子的干預(yù)，如使用TNF-α特異性抗體，能誘發(fā)潛在感染如結(jié)核和疏螺旋體病等[24]。因此PLA2特異性抑制劑對AP的臨床治療效果仍有待臨床研究證實。

四、sPLA2與胰腺及遠處器官損傷

由于AP時胰腺存在明顯的ALP2活性，因此推測ⅠB參與了胰腺的自身消化甚至出血壞死。然而體外研究發(fā)現(xiàn)，ⅠB對培養(yǎng)細胞的裂解作用有限，只有卵磷脂存在時，胰腺腺泡上皮細胞才發(fā)生明顯破壞[25]。由于膽汁中含有卵磷脂，一旦膽汁進入胰管并伴有胰腺內(nèi)ⅠB激活，則生成大量溶血卵磷脂，導(dǎo)致胰腺組織損傷。給豚鼠靜脈輸注胰腺來源的PLA2能激活A(yù)A鏈式反應(yīng)，血漿白三烯水平升高，并出現(xiàn)血壓、心律及血液堿剩余降低等AP常見的系統(tǒng)反應(yīng)[26]。AP大鼠ⅠB漏入腹腔可引起該部位細菌易位[27]。盡管動物實驗結(jié)果提示ⅠB參與AP病理生理過程，但AP患者血清IB為無活性形式，故從ⅠB角度無法解釋人AP時的系統(tǒng)表現(xiàn)。

目前對PLA2在遠處器官炎性損傷及功能不全中作用的認識有限。發(fā)生呼吸功能不全者血清PLA2活性及ⅡA水平升高，但ⅠB變化不明顯，腎功能不全時也表現(xiàn)類似情形[28]。肺泡表面活性物質(zhì)是一種脂質(zhì)(占90%)和蛋白結(jié)合形成的大分子復(fù)合物，它不僅降低肺泡上皮的表面張力，而且還是機體防御系統(tǒng)的一部分，尤其能抑制局部某些炎性反應(yīng)介質(zhì)。某些病理生理狀態(tài)下肺泡表面產(chǎn)生過多ⅡA，分解表面活性物質(zhì)中的卵磷脂，削弱了對炎性介質(zhì)的抑制作用，導(dǎo)致肺內(nèi)ⅡA儲積和表面活性物質(zhì)不足的惡性循環(huán)。局部PLA2還通過介導(dǎo)炎性細胞活性因子生成促進肺損傷[29]。這些因素綜合作用造成肺泡壁間隙水腫滲出，肺泡順應(yīng)性下降，加速肺功能不全的發(fā)生。SAP時腎和肝的受累呈現(xiàn)一定共性，又各有特點。胰蛋白酶、PLA2作用于血漿蛋白和有形成分引起高凝狀態(tài)和腎血管灌流不足是導(dǎo)致腎臟損傷的機制之一[30]。而SAP致小腸黏膜屏障破壞和腸道內(nèi)環(huán)境改變均有利于內(nèi)毒素大量吸收入肝，刺激肝內(nèi)Kupffer細胞持續(xù)活化，釋放大量致炎因子和活性氧，直接或通過作用于白細胞、血小板和血竇內(nèi)皮細胞，引起肝內(nèi)微循環(huán)紊亂、炎性細胞浸潤、肝細胞損傷和肝功能障礙[31]。

五、sPLA2對AP嚴重程度及預(yù)后判斷的價值

AP患者血清PLA2活性和ⅡA水平重癥明顯高于輕癥，并且血清ⅡA持續(xù)升高多見于胰腺壞死伴發(fā)感染的病例[32]。Hietaranta等[33]報道， AP患者入院后血清sPLA2水平逐日升高，但3 d后持續(xù)增高者見于并發(fā)SIRS者，而輕癥者則在此后逐漸下降；有和無呼吸功能衰竭并發(fā)癥的兩組也呈現(xiàn)類似趨勢，只是在時相上更晚些發(fā)生。然而血清ⅠB水平隨時間推移逐漸下降，并且在是否發(fā)生SIRS及器官并發(fā)癥的患者之間無明顯差別。由于血清Ⅱ型PLA2(或ⅡA)升高見于包括AP在內(nèi)的各種系統(tǒng)性炎性疾病，因此尚不足以作為SAP的早期預(yù)測指標。而且同為急性期蛋白的C-反應(yīng)蛋白(CRP)與ⅡA具有相似的來源和合成刺激物，兩者在SAP患者中呈平行變化，但就測定成本和手段來看，CRP較其他血清指標更有優(yōu)勢[34]。胰酶活化肽也可部分反映AP病情嚴重程度，其中尿中分別來自胰蛋白酶和原羧肽酶B的TAP和CAPAP具有較高的靈敏度和特異性，但其臨床應(yīng)用價值尚需進一步驗證[35]。尿中ⅠB活化肽PLAP于AP早期增高，但與遠處器官損害發(fā)生與否無關(guān)[36]。

總之，PLA2在SAP發(fā)生發(fā)展中的作用與其分子類型、組織細胞分布及局部微環(huán)境有關(guān)。ⅠB和ⅡA是目前認為與AP關(guān)系最為密切的sPLA2，其中ⅠB主要參與胰腺局部病理發(fā)生過程，而非胰腺來源的ⅡA具有抗菌功能，其血清水平在SAP的系統(tǒng)反應(yīng)時顯著升高，其產(chǎn)生受TNF-α、IL-6等促炎細胞因子誘導(dǎo)，并與血清CRP增高平行，但有關(guān)兩種sPLA2在遠處器官損傷中所起作用及其機制尚存爭議，無法完全用膜磷脂水解解釋，可能涉及受體途徑或經(jīng)其他類型sPLA2的作用。PLA2家族表達譜的種屬差異較大，動物實驗結(jié)果常不完全適用于人類。直接針對ⅡA的干預(yù)措施對SAP及多器官損傷的治療效果不明確反而增加感染風險。此外，有待通過對體液ⅡA或其他類型sPLA2水平的臨床大樣本動態(tài)檢測，評價其對AP進展及預(yù)后的臨床預(yù)測價值。

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2010-10-19)

(本文編輯：屠振興)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.026

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