自身免疫性胰腺炎研究進(jìn)展

耿瑞慧 李淑德 李兆申

自身免疫性胰腺炎研究進(jìn)展

耿瑞慧 李淑德 李兆申

自身免疫性胰腺炎(autoimmune pancreatitis，AIP)是一種自身免疫介導(dǎo)的胰腺慢性炎癥，是慢性胰腺炎(chronic pancreatitis,CP)的特殊類(lèi)型，其組織病理學(xué)表現(xiàn)為導(dǎo)管周?chē)鶦D4+T細(xì)胞和IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)，伴有腺泡萎縮的席狀紋纖維化，常導(dǎo)致主胰管狹窄和閉塞性纖維化，故又稱(chēng)為淋巴漿細(xì)胞硬化性胰腺炎(1ymphoplasmaeytie sclerosing panereatitis，LPSP)。近年來(lái)，AIP的研究逐漸受到人們?cè)絹?lái)越多的重視，并得到了極大地發(fā)展。本文就AIP研究的最新進(jìn)展做一總結(jié)。

一、發(fā)病機(jī)制

1．遺傳學(xué)病因：免疫遺傳學(xué)因素在A(yíng)IP發(fā)病機(jī)制中的作用目前尚不完全清楚。AIP易感性可能與遺傳因子如主要組織相容性復(fù)合體(MHC)、細(xì)胞核因子(NF)-kB和Fc受體(FCRL)3表達(dá)于B細(xì)胞有關(guān)。Parkdo等[1]研究顯示，組織相容性白細(xì)胞抗原(HLA)單倍體DQβ1第57位氨基酸殘基的天冬氨酸置換與AIP的復(fù)發(fā)顯著相關(guān)。FCRL3與各種免疫性疾病如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、自身免疫性甲狀腺病以及系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)[2]。Umemura等[3]研究結(jié)果表明，F(xiàn)CRL3-110等位基因和HLA DRB1*0405-DQB1*0401單體均和AIP的易感性相關(guān)，但誘導(dǎo)AIP的機(jī)制不同。

2．細(xì)胞免疫機(jī)制：AIP患者外周血及胰腺組織中均可發(fā)現(xiàn)HLA-DR激活的CD4+T細(xì)胞及CD8+T細(xì)胞表達(dá)增加和漿細(xì)胞、B細(xì)胞浸潤(rùn)。CD4+T細(xì)胞從未致敏的T細(xì)胞(Th0)分化為T(mén)h1、Th2、Th17和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Tr)。IL-12誘導(dǎo)Th1產(chǎn)生IL-2、TNF-α和干擾素(IFN)-g，調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫、巨噬細(xì)胞活化及細(xì)胞毒性，協(xié)助B細(xì)胞的調(diào)理作用和補(bǔ)體結(jié)合抗體的產(chǎn)生；IL-4誘導(dǎo)Th2產(chǎn)生IL-4、5、6、10，促進(jìn)體液免疫和變態(tài)反應(yīng)；轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-b)、 IL-6、IL-21、 IL-23誘導(dǎo)Th17分泌IL-17，從而參與炎癥反應(yīng)[4]。Miyoshi等[5]發(fā)現(xiàn)，AIP患者外周血中CD4+CD25high Tr細(xì)胞顯著增加，而CD4+CD25+CD45RA+Tr細(xì)胞明顯減少，且在未治療AIP中CD4+CD25high Tr細(xì)胞數(shù)目與IgG4相關(guān)(R=0.53，P<0.05)。

3．體液免疫機(jī)制：AIP患者可伴有高γ球蛋白血癥、IgG增高，出現(xiàn)人類(lèi)抗碳酸酐酶(ACA-Ⅱ)、抗乳鐵蛋白(LF)、抗CA-IV、胰分泌性胰蛋白酶抑制劑(PSTI)、抗淀粉酶α、抗熱休克蛋白(HSP)-10、抗線(xiàn)粒體(AMA)、抗細(xì)胞核(ANA)、抗纖維蛋白溶酶原結(jié)合蛋白(PBP)等多種自身抗體。在胰腺免疫病理生理過(guò)程中，ACAⅡ是可識(shí)別的胰腺外分泌導(dǎo)管細(xì)胞靶抗原之一，故比其他自身抗體特異性更高。應(yīng)用雙重免疫熒光染色觀(guān)察細(xì)胞上皮損害(GEL)-AIP患者膽管和胰腺腺泡，可發(fā)現(xiàn)含膠原蛋白Ⅳ的基底膜上存在IgG4、IgG和C3c的免疫復(fù)合物[6]。大約86%的患者血清IgE水平增加，且與IgG4之間無(wú)相互關(guān)系[7]。

4．幽門(mén)螺桿菌感染：Kountouras等[8]報(bào)道，幽門(mén)螺桿菌(Hp)可通過(guò)誘導(dǎo)自身免疫與凋亡導(dǎo)致AIP的發(fā)生。胃Hp感染可通過(guò)抗體交叉反應(yīng)觸發(fā)有遺傳素質(zhì)人群的AIP[9]。然而，Jesnowski等[10]在A(yíng)IP胰腺組織和胰液中并未發(fā)現(xiàn)Hp，所以AIP可能不是微生物抗原的直接感染所致。此外，Chang等[11]研究發(fā)現(xiàn)，AIP患者的胃潰瘍高發(fā)生率不能用Hp感染和TNF-α啟動(dòng)子的易感性來(lái)解釋其機(jī)制。因此，Hp感染在A(yíng)IP中的作用還有待于進(jìn)一步研究。

二、臨床表現(xiàn)

1．胰腺損害：AIP多發(fā)于中老年男性，起病隱匿，臨床癥狀輕微，有些患者甚至無(wú)任何癥狀，只是在體檢時(shí)才發(fā)現(xiàn)。但超過(guò)70%的病例可出現(xiàn)梗阻性黃疸[12]，常伴有非特異性腹痛和體重下降。胰內(nèi)節(jié)段性膽管狹窄可導(dǎo)致黃疸，其原因常為胰腺腫塊(局灶性腫塊或彌散性胰腺腫大)。黃疸可為首發(fā)癥狀，呈進(jìn)行性或間歇性，但程度一般不重，肉眼觀(guān)察可與正常人明顯區(qū)分。AIP這些臨床特點(diǎn)常被誤認(rèn)是癌，其他的臨床癥狀可表現(xiàn)為周身不適、乏力、惡心、嘔吐、腹瀉/脂肪瀉(胰腺外分泌功能不全所致)和糖尿病(將近50%[12])。臨床上急性胰腺炎和假性囊腫偶有發(fā)生。

2．胰腺外損害：約有45%的AIP患者可伴發(fā)胰腺外病變[13]，并常發(fā)生于起病階段。常見(jiàn)的損害部位是胰外膽道系統(tǒng)。AIP患者可出現(xiàn)肝門(mén)和肝內(nèi)膽管狹窄，膽道造影類(lèi)似于原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)，故又稱(chēng)為IgG4相關(guān)性膽管炎(IAC)。其他和胃腸道相關(guān)的病變有膽囊炎、肝實(shí)質(zhì)病變(IgG4肝病)、胃(包括十二指腸乳頭)的潰瘍和炎癥。約有6%的AIP患者可伴發(fā)炎癥性腸病(IBD)，高于正常人群的0.4%～0.5%發(fā)病率[14]。AIP胃腸道外病變有腎臟病變(滲出、假性腫瘤、間質(zhì)性腎炎)、累及淚腺和唾液腺、繼發(fā)性干燥綜合征、肺損害(肺門(mén)淋巴結(jié)病、間質(zhì)性肺炎)。另外，AIP還可伴發(fā)腹膜后纖維化、垂體疾病(IgG4垂體炎)、甲狀腺功能減退、主動(dòng)脈炎和前列腺炎等。Takuma等[13]認(rèn)為，唾液腺和淚腺的增大、淋巴結(jié)病和腹膜后纖維化可先于A(yíng)IP的發(fā)生，而淋巴結(jié)病和腹膜后纖維化也可發(fā)生在A(yíng)IP之后，認(rèn)識(shí)此關(guān)系有助于A(yíng)IP的正確診斷。

3．實(shí)驗(yàn)室檢查：13%的AIP胰酶升高，94%可出現(xiàn)淤膽性肝功能異常[15]，血清淀粉酶和脂肪酶常在正常范圍之內(nèi)或僅輕度升高。有胰頭炎性包塊或自身免疫硬化性膽管炎都可出現(xiàn)肝功能異常，表現(xiàn)為堿性磷酸酶和膽紅素升高、丙氨酸和天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶正?；蜉p度增高。自身抗體LF、ACAⅡ升高，兩者的敏感性可超過(guò)50%[15]，其中ACAⅡ最具診斷價(jià)值。ANA和類(lèi)風(fēng)濕因子(RF)也與AIP相關(guān)，但無(wú)特異性。血清γ-球蛋白、總IgG和IgG4水平通常升高，其中IgG4升高是診斷AIP強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)因素。Kawa等[16]研究顯示，以IgG4 135 mg/dl為臨界值，診斷AIP的精確性、敏感性和特異性均>90%。顯著升高的IgG4水平還可預(yù)測(cè)胰腺外損害。另外，IgG4與炎癥活動(dòng)性有關(guān)，可作為監(jiān)測(cè)AIP復(fù)發(fā)及激素治療療效的指標(biāo)，低IgG4水平可停用激素治療。

4．影像學(xué)檢查：CT、MRI共同的影像學(xué)特征為全胰彌散性增大，呈臘腸樣，密度均勻。有時(shí)可見(jiàn)胰頭受累，胰腺局部增大(如炎性包塊)，表現(xiàn)為低密度或等密度團(tuán)塊。另一個(gè)特點(diǎn)是胰周的低密度囊樣緣，在MRI T2相為低信號(hào)。鈣化和假性囊腫在A(yíng)IP中少見(jiàn)。超聲檢查示胰腺實(shí)質(zhì)低回聲區(qū)。ERCP或MRCP可顯示主胰管節(jié)段性或彌散性狹窄。膽管狹窄可以出現(xiàn)在整個(gè)膽道系統(tǒng)，但多見(jiàn)于胰腺段。內(nèi)鏡超聲(EUS)是診斷及鑒別AIP的重要工具，可顯示腺體并引導(dǎo)細(xì)針穿刺(FNA)，經(jīng)常用于胰腺癌的篩除，其有效率約為72%～96%[17]。此外，可在EUS指導(dǎo)下進(jìn)行中心活組織檢查，但有出血的風(fēng)險(xiǎn)，且陽(yáng)性率低。

5．病理學(xué)檢查：組織學(xué)檢查仍是AIP診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。有下列任何一項(xiàng)即可確診：(1)胰腺實(shí)質(zhì)和導(dǎo)管周?chē)馨图?xì)胞、漿細(xì)胞浸潤(rùn)，呈強(qiáng)烈紅染。(2)席紋狀纖維化。(3)閉塞性靜脈炎。肉眼觀(guān)察胰腺腫脹增大，呈灰黃色，質(zhì)硬。鏡下見(jiàn)小葉結(jié)構(gòu)被彌散性纖維化破壞，胰頭常見(jiàn)炎性包塊。鏡下CD4+和CD8+T淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，漿細(xì)胞大量(>10個(gè)/高倍視野)浸潤(rùn)且IgG4免疫染色陽(yáng)性。IgG4+漿細(xì)胞可見(jiàn)于胰腺中心及胰外組織，如膽道、腹膜后、淋巴結(jié)和唾液腺。十二指腸大乳頭腫脹是AIP獨(dú)有的特點(diǎn)，其活組織IgG4免疫染色是其診斷的特異性方法[18]。除淋巴細(xì)胞外，也可見(jiàn)炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，如巨噬細(xì)胞、肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞。偶可見(jiàn)非壞死性肉芽腫，包括導(dǎo)管周?chē)庋磕[。導(dǎo)管腔破壞與纖維化可同存，管壁增厚及小葉間隔形成。纖維化也可影響腺泡組織，導(dǎo)致嚴(yán)重的小葉萎縮。炎癥反應(yīng)和纖維化破壞血管內(nèi)皮，常致閉塞性靜脈炎，主要見(jiàn)于中小靜脈，在單純HE染色時(shí)不易顯現(xiàn)，但在movat′s染色時(shí)靜脈壁破壞的彈性纖維強(qiáng)染。因此，對(duì)所有懷疑AIP的病例都應(yīng)采取movat′s染色聯(lián)合IgG4免疫組化的方法[19]。應(yīng)定位伴隨動(dòng)脈來(lái)觀(guān)察靜脈病變；如不能發(fā)現(xiàn)伴隨動(dòng)脈，則應(yīng)高度懷疑AIP伴有靜脈損害。

三、診斷與鑒別診斷

多數(shù)的AIP可根據(jù)臨床特點(diǎn)、放射影像、病理及免疫標(biāo)志物與其他疾病相鑒別。目前有日本、韓國(guó)、亞洲合作組、美國(guó)和意大利等不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。每一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)盡管存在差異，但基本上都以2002年日本胰腺協(xié)會(huì)提出的標(biāo)準(zhǔn)為藍(lán)本。日本的診斷標(biāo)準(zhǔn)[20]：(1)影像學(xué)檢查提示主胰管彌漫性不規(guī)則狹窄(長(zhǎng)度>1/3)及胰腺腫大；(2)實(shí)驗(yàn)室檢查血清γ球蛋白和(或)IgG/IgG4升高，自身抗體陽(yáng)性；(3)組織學(xué)檢查示胰腺淋巴細(xì)胞、IgG4+漿細(xì)胞浸潤(rùn)及纖維化。符合(1)加上(2)和(或)(3)即可確診。此標(biāo)準(zhǔn)缺點(diǎn)是對(duì)影像學(xué)的要求過(guò)于嚴(yán)格導(dǎo)致診斷敏感性不高。因此，美國(guó)、意大利和韓國(guó)的標(biāo)準(zhǔn)納入了“激素治療有效”一項(xiàng)。其中Mayo標(biāo)準(zhǔn)更為實(shí)用：(1)可確診的組織學(xué)特征；(2)CT、MRCP、ERCP有特征性改變及血清IgG4水平升高；(3)類(lèi)固醇激素治療有效?！?條標(biāo)準(zhǔn)者即可確診。

AIP診斷的最棘手的問(wèn)題是如何與胰腺癌鑒別。胰頭癌胰腺多無(wú)彌漫性腫大，多見(jiàn)主胰管突然截?cái)?、近端擴(kuò)張，胰管梗阻更常見(jiàn)，激素治療無(wú)效。兩倍正常IgG4水平(>280 mg/dl)對(duì)AIP和胰腺癌的鑒別有診斷意義[21]。另外，可根據(jù)雙相CT的增強(qiáng)特點(diǎn)來(lái)區(qū)別：胰腺相，兩者胰腺實(shí)質(zhì)的平均CT衰減值均低于正常胰腺，AIP腫塊與胰腺癌無(wú)顯著不同；肝臟相，AIP顯著高于腫瘤[22]。酒精性或膽源性慢性胰腺炎患者一般年齡較輕，臨床癥狀較重，主胰管明顯擴(kuò)張、胰腺實(shí)質(zhì)萎縮，常伴胰腺鈣化、結(jié)石和假性囊腫，自身抗體多陰性，血清球蛋白、IgG多正常，但應(yīng)注意兩者同時(shí)存在的可能。AIP伴膽道損害時(shí)必須和PSC相區(qū)別，前者對(duì)皮質(zhì)類(lèi)固醇激素治療有效。PSC的膽道特征有臘腸樣狹窄和串珠樣或截枝樣改變，而AIP更多地表現(xiàn)為節(jié)段較長(zhǎng)的狹窄和狹窄前擴(kuò)張。

四、治療

糖皮質(zhì)激素對(duì)AIP療效顯著，可使臨床癥狀緩解，但在未除外惡性腫瘤時(shí)，使用激素應(yīng)十分小心。常用藥物為潑尼松龍口服，起始劑量為0.6 mg·kg-1·d-1，應(yīng)用2～4周后根據(jù)臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室和影像學(xué)檢查結(jié)果每1～2周遞減5 mg，減至15 mg/d時(shí)改為每4～8周遞減2.5 mg，維持劑量為2.5～5 mg/d，療程約2～3個(gè)月[23]。對(duì)于高度懷疑AIP但需和胰腺癌鑒別時(shí)，可采用2周的激素試驗(yàn)性治療，口服潑尼松龍0.5 mg·kg-1·d-1[24]。對(duì)于伴有胰外病變的AIP，如考慮在出現(xiàn)胰腺損害之前已存在亞臨床AIP，應(yīng)用激素治療則可推遲或阻止AIP的發(fā)生[25]。其他藥物治療包括質(zhì)子泵抑制劑、H2受體拮抗劑及阿托品、東莨菪堿、加貝酯、熊脫氧膽酸等。AIP治療效果可通過(guò)臨床癥狀和體征的改善進(jìn)行評(píng)估[26]：(1)黃疸減退、腹痛和腰背痛消失。(2)影像學(xué)顯示胰腺大小恢復(fù)。(3)胰酶、肝膽酶類(lèi)和總膽紅素下降。(4)血糖和胰島素水平回復(fù)正常。在癥狀消失和化驗(yàn)檢查正常后可考慮停用激素。激素治療無(wú)效或懷疑惡性腫瘤時(shí)，應(yīng)進(jìn)行外科手術(shù)治療。對(duì)有阻塞性黃疸特別是并發(fā)膽道感染的AlP患者，應(yīng)用激素之前，常需經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流或內(nèi)鏡下引流術(shù)，并給予抗生素治療。部分患者不經(jīng)治療可自行緩解，絕大多數(shù)患者無(wú)需給予針對(duì)急性胰腺炎的治療。AIP經(jīng)治療后IgG4水平不能恢復(fù)正常者預(yù)后不佳。由于A(yíng)IP存在多種未知因素(復(fù)發(fā)、胰腺內(nèi)外分泌功能異常及伴發(fā)惡性腫瘤等)，故其遠(yuǎn)期預(yù)后目前尚不清楚。

綜上所述，AIP是一種復(fù)雜的、對(duì)激素治療反應(yīng)良好的系統(tǒng)性免疫疾病，其確切發(fā)病機(jī)制尚未清楚，臨床上極易誤診而失去正確治療獲愈的機(jī)會(huì)，因此對(duì)該病的重視程度和認(rèn)識(shí)水平亟待提高；此外，AIP緩解期的維持目前仍面臨著巨大挑戰(zhàn)，這都需要進(jìn)一步研究和探討。

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2010-12-06)

(本文編輯：呂芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2011.04.024

200433 上海，第二軍醫(yī)大學(xué)長(zhǎng)海醫(yī)院消化內(nèi)科

共同通信作者：李淑德,李兆申，Email:lishude57@126.com