慢性心力衰竭的器械治療及進展

周京敏， 汪菁峰

（復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科，上海 200032）

慢性心力衰竭（心衰）是一種復雜的臨床綜合征,是多種心臟病的嚴重階段或終末期表現(xiàn)。 臨床表現(xiàn)為呼吸困難、乏力和體液潴留。 規(guī)范的藥物治療是心衰治療的基礎， 血管緊張素轉化酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑 （angiotensin receptor blockers，ARB）、 血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（angiotensin receptor neprilysin inhibitor, ARNI）（如沙庫巴曲纈沙坦）、 腎上腺素β 受體拮抗藥及醛固酮拮抗藥等能夠逆轉心肌重塑，改善慢性心衰的進程和預后，已成為治療慢性心衰的基石。然而，藥物治療也存在一定的局限性，即使經(jīng)過積極的藥物治療，中重度心衰患者的年死亡率仍可達到20%。 隨著器械治療技術的迅速發(fā)展，慢性心衰的器械治療亦有了較大的突破。自20 世紀末以來，心臟再同步化治療（cardiac resynchronization therapy, CRT）、植入型心律轉復除顫器 （implantable cardioverter defibrillator，ICD）、 心室輔助裝置 （ventricular assist device，VAD）、二尖瓣夾閉術、腎臟替代治療、心臟收縮調(diào)節(jié)器（cardiac contractility modulation, CCM）、神經(jīng)調(diào)節(jié)治療、經(jīng)皮左心室“降落傘”置入術等，均逐步應用于臨床。 尤其是CRT 和ICD，已成為治療慢性心衰的重要方法，并納入指南推薦。 本文就上述器械治療的技術要點、臨床研究和指南變遷等作一評述。

CRT

心電-機械失同步在慢性心衰中扮演著重要的角色。 21 世紀初誕生的CRT，通過左右心室同步起搏，可使相當一部分心臟收縮不同步患者的臨床癥狀得到很大程度改善。全球多中心臨床研究結果顯示，CRT 可使心衰再住院率下降35%～40%，全因死亡率下降24%～30%[1-2]。 2005 年歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC） 和美國心臟病學會（American College of Cardiology，ACC）/美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）均將CRT 列入慢性心衰伴心室收縮不同步患者的Ⅰ類適應證。 之后隨著各種大型臨床研究的開展，CRT植入適應證亦不斷更新。 2012 年ESC 強調(diào)了完全性左束支傳導阻滯 （left bundle-branch block，LBBB）患者可更多地獲益于CRT[3]。2013 年ESC 則將心室起搏依賴的左心室射血分數(shù)（left ventricle ejection fraction，LVEF）35%患者， 作為植入CRT 的Ⅰ類適應證，LVEF 介于35%～50%的心室起搏依賴患者， 作為植入CRT 的Ⅱa 類適應證， 突破了LVEF≤35%的傳統(tǒng)標準；此外，對于已植入常規(guī)起搏器或ICD、LVEF≤35%、高度心室起搏依賴者，應升級為CRT-P/CRT-D[4]。 2016 年ESC 急、慢性心衰診斷和治療指南則對QRS 波寬度提出了更高的要求， 明確指出QRS 波間期＜130 ms 的患者禁用CRT[5]。 然而，即使嚴格按指南的推薦選擇患者，仍有約30%患者對CRT 無反應，影響CRT 療效的相關因素包括右心衰竭、肺動脈高壓、腎功能不全、心肌瘢痕負荷過重和瓣膜病變等。 因此，術前結合患者具體情況， 對擬植入CRT 患者的療效進行預測具有重要意義[6]。

鑒于CRT 植入失敗率（5%～9%）及無應答率（30%～40%），以及術后不能完全消除LBBB 導致的電學不同步、參數(shù)程控復雜等問題，近年來興起的希浦系統(tǒng)起搏（包括希氏束起搏和左束支起搏）作為最接近生理性的起搏技術， 開始應用于伴LBBB的心衰患者。

目前認為希氏束起搏糾正束支傳導阻滯的機制主要包括兩個方面：①希氏束縱向分離學說——即在希氏束內(nèi)已縱向分離為左右束支，部分束支傳導阻滯的部位就發(fā)生在希氏束內(nèi)或近希氏束主干；②電壓理論——起搏導線頭端位于希氏束處且接近阻滯部位遠端的正常組織，高電壓輸出導致激動范圍擴大激動了遠端正常傳導束。國內(nèi)學者對于伴LBBB 的心衰患者進行了 “隨訪時間最長”（37 個月）、 “樣本量最大”（72 例）的希氏束起搏有效性研究， 結果顯示LBBB 糾正率97.3%，88.9%的患者LVEF 提高至50%以上[7]。 2018 年ACC/AHA/心律學會（Heart Rhythm Society，HRS）指南認為，對于房室傳導阻滯擬植入永久起搏器的患者，LVEF 在36%～50%之間，預計心室起搏比例＞40%，推薦行雙心室起搏CRT 或希氏束起搏， 而非單純右心室起搏[8]。我國2018 年心衰診斷和治療指南拓展了希氏束起搏的應用： ①左心室導線植入失敗患者；②CRT 術后無應答患者；③藥物控制心室率不理想的心房顫動（房顫）伴心衰，且經(jīng)導管消融失敗或不適合房顫消融， 需要房室結消融控制心室率的患者；④慢性房顫伴心衰，需要高比例（＞40%）心室起搏的患者[9]。 早在2000 年，Deshmukh 等[10]對18 例擴張型心肌病合并慢性房顫、 正常QRS 波時限的患者行房室結消融+直接希氏束起搏，隨訪（23.4±8.3）個月后發(fā)現(xiàn)，患者左心功能顯著改善，心胸比例顯著下降。 房室結消融+希氏束起搏在不影響心臟電-機械同步性的前提下， 消除了快心室率對心功能的不利影響，使心室率規(guī)整，同時避免了右心室起搏依賴導致的不同步, 起到了改善心功能的作用。 但對于典型CRT 適應證的患者，目前尚無大規(guī)模臨床試驗證實希氏束起搏的遠期療效，尤其是對生存率的影響，并不能替代CRT，亦無相關專家共識。

考慮到希氏束起搏參數(shù)不穩(wěn)定、操作流程相對復雜等局限性，Huang 等[11]首次提出了左束支起搏的概念，即電極從右心室間隔面穿過間隔到達左束支區(qū)域，起搏奪獲左束支或左前、后分支或更遠的浦肯野纖維，從而越過了LBBB 部位，起到再同步化治療的效果。 隨后國內(nèi)學者即針對11 例慢性心衰合并LBBB 的患者行左束支起搏，結果顯示左束支起搏明顯縮短QRS 波寬度及左心室達峰時間，顯著改善心臟超聲（心超）指標、改善臨床心功能[12]。該技術直接奪獲傳導束或浦肯野纖維， 起搏QRS波往往比傳統(tǒng)雙心室起搏更窄。 值得一提的是，無論希氏束起搏還是左束支起搏，目前應用時間相對較短，缺乏大規(guī)模隨機對照試驗（randomized control trial，RCT）研究，目前并未明確納入心衰器械治療指南推薦。

ICD

心衰患者逾半數(shù)以上死于嚴重室性心律失常所致的心臟性猝死（sudden cardiac death，SCD），其具有突發(fā)性及難以預測的特點，絕大多數(shù)猝死事件發(fā)生在醫(yī)院外，在歐美國家搶救成功率＜5%，國內(nèi)不到1%[13]。 而ICD 是目前預防SCD 唯一有效、可靠的措施?，F(xiàn)代ICD 的最大特點是根據(jù)室性心律失常的頻率和類型進行分層治療，包括抗心動過速起搏、低能量心律轉復和高能量電除顫，減輕了患者的痛苦。對于心臟驟停和有血流動力學障礙的室性心動過速（室速）患者（即二級預防），ICD 可使SCD的相對危險性降低50%，總病死率下降25%，尤其對于LVEF＜35%的患者獲益更大[14]。但目前國內(nèi)對于ICD 應用于心衰患者SCD 一級預防的認識遠遠不夠。 多中心自動除顫器植入試驗Ⅱ（Multicenter Automatic Defibrillator Implantation Trial Ⅱ，MADIT-Ⅱ）、除顫器在非缺血性心肌病中治療試驗的評估（Defibrillators in Non-Ischemic Cardiomyopathy Treatment Evaluation, DEFINITE）、心衰SCD 試驗 （Sudden Cardiac Death in Heart Failure Trial，SCD-HeFT） 等大型臨床研究充分證明了對于缺血性或非缺血性心肌病的心衰患者，即使臨床上無室速病史，ICD 治療仍能顯著降低病死率[15-17]。 值得一提的是，2016 年ESC 公布的除顫器對非缺血性心衰患者死亡率的影響研究 （Danish Study to Assess the Efficacy of ICDs in Patients with Non-Ischemic Systolic Heart Failure on Mortality，DANISH）探究了ICD 對非缺血性心衰患者死亡率的影響，該研究結果提示，對于非缺血性心衰人群，預先置入ICD，其全因死亡率并沒有明顯下降， 但對SCD 有較好的作用，可使死亡率降低50%。 因此對于非缺血性心肌病患者猝死一級預防，ICD 置入需更加謹慎，應結合并發(fā)癥風險及年齡等因素綜合評估[18]。2016 年ESC 心衰指南關于ICD 植入基本借鑒了2008 年ACC/AHA/HRS 發(fā)布的心臟節(jié)律異常器械治療指南。 ①二級預防：慢性心衰伴低LVEF，曾有心臟停搏、心室顫動或伴血流動力學不穩(wěn)定的室速，預期生存期＞1 年，推薦使用ICD，以降低猝死和全因死亡風險（Ⅰ類推薦、證據(jù)級別A）；②一級預防：優(yōu)化藥物治療3 個月以上，LVEF≤35%的心衰患者[紐約心臟病協(xié)會（New York Heart Association，NYHA）心功能分級Ⅱ～Ⅲ級]，預期生存期＞1 年，推薦使用ICD，以降低猝死和全因死亡風險（Ⅰ類推薦），包括缺血性心肌?。ㄗC據(jù)水平A）和非缺血心肌?。ㄗC據(jù)水平B）。 但心肌梗死40 d 內(nèi)不推薦ICD 植入，因為此時植入不能改善預后[5]。

鑒于傳統(tǒng)ICD 靜脈及導線相關并發(fā)癥，全皮下ICD（subcutaneous，S-ICD）技術誕生，并于2012 年美國食品藥品監(jiān)督管理局 （Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）批準應用于臨床。S-ICD 系統(tǒng)最大的優(yōu)勢在于不進入血管和心臟，避免了電極導線并發(fā)癥和血行感染，手術操作無需X 線透視。 但由于其無常規(guī)起搏功能，不適用于有緩慢性心律失常需起搏治療、 抗心動過速起搏或CRT 的患者。 2017 年AHA/ACC/HRS 室性心律失常及SCD 預防指南指出，對于無需抗心動過緩起搏、抗心動過速起搏或CRT 的符合ICD 適應證的患者，可考慮植入S-ICD（Ⅱa 類推薦、證據(jù)水平B）；若此類患者缺乏合適的血管通路或處于高感染風險， 則優(yōu)先考慮植入SICD（Ⅰ類推薦、證據(jù)水平B）[19]。 新近的UNTOUCHED研究證實S-ICD 作為LVEF≤35%心衰患者一級預防的短期（30 d）安全性及有效性[20]。 當然，作為一項新技術，S-ICD 應用于心衰患者的經(jīng)驗有限，尚需要大規(guī)模RCT 進一步證實S-ICD 應用于心衰患者的長期安全性和有效性。

VAD

VAD 已成為晚期心衰患者的重要治療手段，目前主要適用于以下3 種情況：①終末期心衰患者過渡到心臟移植的橋梁；②晚期心衰患者的永久替代性治療，這些患者病情危重，但大多由于年齡或合并癥而不能進行心臟移植；③心功能可能恢復的心衰患者（Ⅱa 類推薦、證據(jù)水平B）[9]。據(jù)統(tǒng)計，接受連續(xù)血流左心室輔助裝置（continuous-flow left ventricular assist device，CF-LVAD）置入患者的存活率在不斷提高， 術后1 個月的存活率高達95%，1 年和2 年存活率分別為80%和70%。 出血、血栓栓塞（兩者均可引起卒中）、 感染和裝置失效是CFLVAD 主要并發(fā)癥。 最新一代的LVAD 設備——HeartMate 3（HM3）的技術特點包括磁懸浮轉子和寬血流通道，其設計目的是減少血液剪切應力。 此外，寬血流通道有助于快速調(diào)整轉子速度，使流體特點更接近生理狀態(tài)[21]。 應用HM 3 磁懸浮技術進行機械循環(huán)支持治療研究 （MagLev Technology in Patients Undergoing Mechanical Circulatory Support Therapy with HeartMate 3, MOMENTUM 3） 結果顯示，與傳統(tǒng)HMⅡ裝置比較，置入HM3 者卒中風險降低了58%，大出血風險及胃腸道出血風險降低了36%。 出現(xiàn)泵故障后再次手術的需求降低了79%（均P＜0.001）[22]。 對合并右心室衰竭的患者，應考慮雙心室輔助裝置(BiVAD)，但由于此類患者本身預后較差，其效果亦不如僅置入LVAD 的患者。此外，無論選擇何種VAD， 手術前后的醫(yī)療管理策略對于降低設備相關并發(fā)癥至關重要，如選擇合適的手術入路、嚴格控制血壓、優(yōu)化抗栓策略等。

二尖瓣夾閉術

急、 慢性原發(fā)性二尖瓣瓣葉損害或二尖瓣腱索、乳頭肌功能障礙均可能導致左心室容量負荷增加，左心室功能不全。 原發(fā)性左心室功能不全亦可導致功能性二尖瓣反流，增加左心室負荷，從而加重心衰的進程。 傳統(tǒng)的二尖瓣修補或換瓣需要開胸及體外循環(huán)，風險較高。 二尖瓣夾閉術是基于外科緣對緣縫合術原理的一種經(jīng)導管介入技術，相關器械主要有雅培的MitraClip 和復旦大學附屬中山醫(yī)院心內(nèi)科自主研發(fā)的二尖瓣鉗夾夾合器ValveClamp。 其中MitraClip 應用最為廣泛，該技術是在全身麻醉狀態(tài)下，使用一個特制的二尖瓣夾合器，經(jīng)股靜脈進入、穿刺房間隔、進入左心房及左心室， 在三維超聲及數(shù)字減影血管造影（digital substraction angiography，DSA）引導下，使用二尖瓣夾合器夾住二尖瓣前、后葉脫垂或連枷部位，使二尖瓣在收縮期由大的單孔變成小的雙孔，消除脫垂與連枷病變的同時增加了前后瓣葉的對合度，進而減輕或消除二尖瓣反流。采用經(jīng)導管二尖瓣夾閉術治療二尖瓣反流，無需體外循環(huán)支撐，具有微創(chuàng)、心臟損傷小、術后恢復快等優(yōu)勢，為治療二尖瓣反流提供了一個嶄新的治療方案。 2012 年ESC 瓣膜管理指南建議，“心臟團隊”根據(jù)判斷為外科手術高危或禁忌、心超顯示解剖符合標準、預期壽命超過1 年的癥狀性重度原發(fā)性二尖瓣反流患者可運用Mitra-Clip 系統(tǒng)行經(jīng)皮二尖瓣夾閉術（Ⅱb 類推薦、證據(jù)水平C）[23]。 新近的COAPT 試驗是一項針對心衰合并功能性二尖瓣反流患者的隨機、前瞻性研究，應用MitraClip 系統(tǒng)行經(jīng)皮二尖瓣修復，臨床療效較傳統(tǒng)藥物治療更好，且安全性良好[24]。 目前認為，早中期應用二尖瓣夾閉術治療二尖瓣關閉不全的療效更好， 能夠避免晚期心臟擴大和嚴重心衰的發(fā)生，改善預后。 由于該技術治療費用較高，大型臨床研究仍較少，尚需進一步探索與完善[25]。

腎臟替代治療

腎臟替代療法具有改善機體內(nèi)環(huán)境、維持心血管穩(wěn)定性等優(yōu)點，已被廣泛用于臨床治療。 近年來也開始用于治療心衰， 主要通過從體外輸入置換液，快速清除患者體內(nèi)多余的相關有害物質(zhì)，從而維持酸堿、電解質(zhì)平衡；更重要的是，連續(xù)腎臟替代療法不僅能夠積極糾正容量負荷，清除體內(nèi)多余體液，消除水腫，降低左心室充盈壓，而且可以穩(wěn)定正常的血流動力學變化，避免加重心臟負荷，改善心功能[26]。 2018 年我國心衰診斷和治療指南明確指出：高容量負荷如肺水腫或嚴重外周水腫，且存在利尿劑抵抗的心衰患者可考慮超濾治療（Ⅱa 類推薦、證據(jù)水平B）；難治性容量負荷過重合并液體復蘇后仍少尿、血鉀＞6.5 mmol/L、血尿素氮＞25 mmol/L、血肌酐＞300 μmol/L、pH 值＜7.2 時可考慮腎臟替代治療（Ⅱa 類推薦、證據(jù)水平C）[9]。 腎臟替代治療可能造成與體外循環(huán)相關的不良反應，如生物不相容、出血、凝血、血管通路等相關并發(fā)癥，需結合患者整體狀況進行綜合判斷。

心房分流術

LVEF 保留的心衰（heart failure with preserved left ventricular ejection fraction, HFpEF）在全部心衰中所占的比例逐年攀升，治療存在諸多瓶頸。 為了改善HFpEF 患者的臨床心功能， 目前有2 種基于心房分流的新設備已逐漸應用于臨床治療慢性心衰且取得了初步成功， 包括房間隔分流裝置（interatrial shunt device，IASD）和V 波（V-Wave）裝置，這兩種裝置均植入房間隔，通過分流來減輕左心房壓力，從而減少由于肺淤血導致的臨床癥狀。 近年來開展了多項降低心衰患者高左心房壓力（the reduce elevated left atrial pressure in patients with heart failure，REDUCE LAP-HF）的研究，用于評估經(jīng)導管IASD 的有效性及安全性。隨訪結果顯示，置入IASD 后，患者NYHA 心功能分級改善，明尼蘇達心衰生活質(zhì)量 (Minnesota living with heart failure，MLWHF)評分改善，肺動脈楔壓及其峰值亦有顯著改善，且未發(fā)現(xiàn)設備相關并發(fā)癥[27-28]。值得一提的是， 基于IASD 裝置的REDUCE LAP-HF 研究均以HFpEF 患者為目標人群。 同樣以減輕左心房壓力為目的，V-波裝置的目標人群同時包括了LVEF降低的心衰（heart failure with reduced left ventricular ejection fraction，HFrEF）的患者。Del Trigo 等[29]進行了一項單中心原則驗證隊列研究，納入10 例NYHA 心功能Ⅲ級的HFrEF 患者。 該研究為小樣本、非隨機對照研究，證實了V-波裝置在NYHA 心功能分級、生活質(zhì)量評分、肺動脈楔壓等方面都有明顯改善，且整個研究過程中未出現(xiàn)設備相關并發(fā)癥。 目前有關心房分流術的臨床研究多局限于HFpEF 患者，且缺乏大樣本的RCT，其遠期療效及其并發(fā)癥尚待研究。

CCM

CCM 又稱不應期刺激術， 通過靜脈植入2 根右心室電極和1 根右心房電極，在心室1 次正常除極后的絕對不應期內(nèi)發(fā)放高能量電刺激，通過局部電刺激增加心肌細胞鈣離子內(nèi)流、延長動作電位平臺期，在不增加心肌耗氧量的情況下，增加了心肌收縮力，長期應用可以逆轉心肌重構。同時，其可反射性激活自主神經(jīng)， 恢復自主神經(jīng)生理性平衡，進而達到改善患者心衰癥狀、 提高生活質(zhì)量的目的。在適應證方面，與傳統(tǒng)CRT 相比，CCM 可應用于窄QRS 波群患者，彌補了傳統(tǒng)CRT 對于窄QRS 波群患者的空白[30]。 國內(nèi)學者報道了8 例植入CCM 患者的6 個月隨訪結果。隨訪期間，無CCM 相關不良事件發(fā)生， 其生活質(zhì)量評分和6 min 步行距離較術前明顯好轉，生活質(zhì)量得到顯著改善[31]。但目前CCM 仍然缺乏大規(guī)模臨床試驗證實其治療心衰的長期安全性及對死亡終點的影響， 并且CCM 依靠感知P 波實現(xiàn)心室起搏，從而限制其在房顫或異位心律患者中的應用。

神經(jīng)調(diào)節(jié)治療

心衰的神經(jīng)調(diào)節(jié)治療主要包括迷走神經(jīng)刺激（vagus nerve stimulation，VNS）和脊髓電刺激（spinal cord stimulation，SCS）等，兩者的主要原理為增強副交感神經(jīng)/迷走神經(jīng)的調(diào)節(jié)作用， 從而改變心衰患者交感-副交感神經(jīng)調(diào)節(jié)失衡狀態(tài)。 VNS 通過手術方法對頸動脈分叉以下的迷走神經(jīng)予以袖帶狀電極包裹，發(fā)放電刺激后使心率降低10%作為電極放置的最佳位點。 ANTHEM-HF[32]和心衰迷走神經(jīng)張力增加（Increase of Vagal Tone in Heart Failure，INOVATE）[33]等研究證實了VNS 短期內(nèi)可改善NYHA 心功能分級、6 min 步行距離試驗以及明尼蘇達生活評分，但其長期安全性及有效性尚待大規(guī)模的RCT 加以驗證。

SCS 是一種在X 射線透視下植入一側腹壁皮下的脈沖發(fā)生裝置，刺激電極經(jīng)脊柱正中旁線的皮膚進入，電極高度在脊髓T2～T4 節(jié)段，以50 Hz 的刺激頻率、200 μs 的脈寬、每天3 次、每次2 h 的方式進行治療。其治療心衰作用可能是調(diào)節(jié)心肌血流量和心內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)， 針對腎上腺素途徑釋放神經(jīng)肽， 抑制疼痛信號的傳遞等。 SCS-HEART 研究對17 例接受SCS 治療的心衰患者進行6 個月隨訪，結果顯示其NYHA 心功能分級、 明尼蘇達生活評分、運動耐量等均得以顯著改善[34]；但隨后的DEFEAT-HF 研究卻未能證明其臨床有效性[35]。 目前神經(jīng)調(diào)節(jié)療法在心衰患者中的臨床使用仍在試驗評價中，并無明確的指南推薦。

經(jīng)皮左心室“降落傘”置入術

近年來設計的經(jīng)皮左心室“降落傘”置入術作為輔助治療以恢復左心室形態(tài)與功能，屬于內(nèi)科介入治療。“降落傘”實質(zhì)是一個左心室植入心室隔離裝置，外形酷似降落傘。手術采用微創(chuàng)介入方法，將“降落傘——PARACHUTE”經(jīng)股動脈入路，通過導管“降落”到左心室心尖部，將室壁瘤封堵，將異常運動的室壁隔離開，從而減少左心室容積，改善心衰患者臨床癥狀及心功能[36]。 “降落傘”作為身體的異物， 置入后易發(fā)生細菌感染及感染性心內(nèi)膜炎；此外，“降落傘”置入還會出現(xiàn)血栓形成及栓塞的風險。 到目前為止，“降落傘”置入治療心衰的經(jīng)驗非常有限。僅作為更為有效治療如機械支持和心臟移植的橋接方法[37]。

綜上所述， 隨著心臟器械治療技術的發(fā)展，優(yōu)化的藥物治療以及個體化器械植入方式將成為未來心衰患者治療的發(fā)展方向。 毋庸置疑，CRT 和ICD 經(jīng)過多年的RCT 驗證， 已納入相關指南推薦；VAD、 二尖瓣夾閉術作為相對新興的器械治療手段， 也已逐步納入指南推薦， 但推薦級別不高；而CCM、神經(jīng)調(diào)節(jié)治療、心房分流術、經(jīng)皮左心室“降落傘”置入術等，仍處于試驗評價中，缺乏大規(guī)模的RCT 證明其改善心衰患者遠期預后、降低死亡率的作用，故尚未納入心衰治療指南推薦。 臨床醫(yī)師可在某些特定的臨床情況下，權衡利弊，經(jīng)過充分的醫(yī)患溝通后，選擇性使用相關植入器械，給予患者最優(yōu)的治療策略。