果糖及其相關(guān)溶媒的合理應(yīng)用

張碧青(綜述)，盧佩霞(審校)

(佛山市順德第一人民醫(yī)院神經(jīng)外科，廣東佛山528300)

果糖是葡萄糖的同分異構(gòu)體，它具有左旋性多羥基酮結(jié)構(gòu)。在肝臟通過果糖激酶和己糖激酶直接代謝成1，6-二磷酸果糖，并繞過限速酶而直接進行糖酵解。因此，與葡萄糖相比，果糖的分解速度較快。另外，果糖激酶的活性不依賴胰島素調(diào)控，可在無胰島素的情況下轉(zhuǎn)換為糖原，有效降低血糖波動［1］。臨床上常作為溶媒應(yīng)用于糖尿病患者。然而，長期大劑量使用卻容易引起體內(nèi)嘌呤和乳酸代謝異常，繼而誘發(fā)高尿酸血癥和乳酸酸中毒。

1 果糖的藥理作用

果糖和葡萄糖同為糖源性能量物質(zhì)，利于維持血糖水平，減少肝糖原分解以及節(jié)約蛋白質(zhì)。與葡萄糖不同的是果糖在體內(nèi)轉(zhuǎn)化不需要胰島素參與。果糖主要的藥理作用如下:①不依賴胰島素介導進入細胞內(nèi)代謝，非常適合糖尿病和肝病患者。②有效減少體內(nèi)游離脂肪酸氧化，從而減少酮體的生成，減輕酮癥酸中毒患者的癥狀［2］。③上調(diào)游離鎂離子濃度，下調(diào)鐵離子濃度，促進鐵離子吸收。④促進皮膚二倍體成纖細胞的有絲分裂。⑤對損傷的肝細胞具有保護作用。⑥果糖能促進乙醇在體內(nèi)清除，低劑量時能加快乙醇代謝，然而高劑量(10 g/kg)時則阻斷乙醇代謝［3］。

2 果糖的臨床應(yīng)用

果糖臨床上主要用于胰島素抵抗時或糖尿病患者的能量補充。然而，當患者合并高尿酸血癥或果糖不耐受時，應(yīng)盡量避免使用果糖。果糖及其相關(guān)溶媒的臨床應(yīng)用見表1。轉(zhuǎn)化糖是蔗糖通過酸解或酶解后含等量葡萄糖和果糖的混合物。果糖能阻斷醇類的醛化過程，能促進乙醇向乙酸的代謝速度，從而減輕乙醛(乙醇代謝的中間產(chǎn)物)對肝細胞的損傷。然而，甲醛具有較強毒性，故轉(zhuǎn)化糖不建議用于甲醇中毒患者。另外，相同用量的轉(zhuǎn)化糖和葡萄糖在糖尿病患者中使用，前者對血糖和胰島素的影響較少，故適用于糖尿病或胰島素抵抗患者。此外，還可用于燒傷、創(chuàng)傷患者的營養(yǎng)支持和藥物中毒的輔助治療。

表1 果糖及其相關(guān)溶媒的臨床應(yīng)用

甘油果糖作為高滲透性脫水劑，其滲透壓是人血漿的7倍，但利尿作用輕，對腎臟影響小。臨床主要用于降低因腦梗死、顱內(nèi)出血、蛛網(wǎng)膜下出血、頭外傷、腦膜炎、腦外科手術(shù)后而引起的顱內(nèi)壓升高，但不能用于高鈉血癥和嚴重脫水患者。甘油果糖主要經(jīng)呼吸道排泄，故適于腎功能損傷的腦內(nèi)壓升高患者，本品較甘露醇的作用時間更持久且沒有反跳現(xiàn)象。

果糖二磷酸鈉是果糖在體內(nèi)通過果糖激酶和1-磷酸果糖醛羧酶兩種關(guān)鍵酶共同作用而成。其作用部位為細胞膜，通過激活細胞膜上的磷酸果糖激酶，增加細胞內(nèi)高能磷酸鍵和三磷酸腺苷的濃度，從而促進鉀離子內(nèi)流，恢復細胞靜息狀態(tài)，增加紅細胞內(nèi)二磷酸甘油酸的含量，抑制氧自由基和組胺釋放，有益于休克、缺血、缺氧、組織損傷、體外循環(huán)等狀態(tài)下的細胞能量代謝和對葡萄糖的利用，起到促進修復、改善細胞功能的作用。臨床上可用于低磷酸血癥和碳酸耗竭有關(guān)的慢性疾病，其中包括冠狀動脈粥樣硬化性心臟、心律失常、病毒性心肌炎、肺性腦病、支氣管哮喘、慢性肺心病、病毒性肝炎、麻醉、腦卒中、感染性休克、成人型呼吸窘迫綜合征等疾病的輔助治療［4］。

3 果糖的安全性評價

果糖在遺傳性果糖不耐受和痛風患者中使用容易增加高尿酸血癥的發(fā)生風險，原因在于果糖大量進入細胞內(nèi)快速代謝，使三磷酸腺苷的生成速度小于消耗速度。隨著三磷酸腺苷的分解，血尿酸及尿尿酸均增加。因此，當靜脈輸注速度 ＞1.0 g/(kg·h)或日劑量超過300 g時，大量果糖快速進入細胞更容易造成三磷酸腺苷快速分解而導致高尿酸血癥［2］。然而，兩項針對非遺傳性果糖不耐受患者的實驗表明，在正常劑量＜25 g/d和正常滴速＜0.5 g/(kg·h)的情況下，實驗組和對照組的尿酸變化均無明顯的統(tǒng)計學意義［5］，這說明果糖在正常使用情況下對尿酸影響較少。

果糖能抑制糖原異生，增加丙酮酸的生成，由于乳酸是丙酮酸通過乳酸脫氫酶糖酵解而成，故大量輸注果糖容易造成乳酸生成增加，誘發(fā)乳酸性酸中毒［6］，特別是右旋乳酸具有神經(jīng)毒性，它能通過簡單擴散滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在腦內(nèi)蓄積。當維生素B1缺乏時容易引起神經(jīng)毒性。而當輸注速度控制在4 mg/(kg·min)時，乳酸水平未見明顯升高。

多項研究表明［7］，果糖和甘油果糖對血糖和胰島素水平均無明顯影響。王茂華等［8］研究轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)時發(fā)現(xiàn)，在使用轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)后1～4 h期間血糖均出現(xiàn)不同程度上升，除輸液后1 h的血糖變化有統(tǒng)計學意義外，其余均無統(tǒng)計學意義。此外，當轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)輸注速度＞3.3 mL/(kg·h)時，血鉀離子濃度明顯升高，pH值明顯降低，而pH值降低主要與果糖代謝的中間產(chǎn)物丙酮酸、乳酸有關(guān)。遺傳果糖不耐受患者果糖-1-磷酸醛縮酶活性顯著降低，呈現(xiàn)出果糖二磷酸醛縮酶活性缺陷，當攝取果糖后果糖-1，6-二磷酸急劇上升導致的醛縮酶A的競爭性抑制也阻礙了糖原異生作用，從而引起低血糖反應(yīng)。

越來越多的研究表明［9］，人體攝入過量的果糖(＞50 g/d)可能促進代謝綜合征(如肥胖、高血脂、高血壓、胰島素抵抗)、炎性反應(yīng)和高凝狀態(tài)的發(fā)展，肝臟對果糖快速代謝能引起三磷酸腺苷的水平下降，從而導致線粒體和血管內(nèi)皮功能障礙。一份關(guān)于果糖與胰腺癌的研究表明［10］，果糖替代基質(zhì)具有誘導胰腺癌增殖的作用，主要是由于果糖進行糖酵解和三羧酸循環(huán)代謝時，硫胺素依賴型轉(zhuǎn)酮酶被果糖誘導，并優(yōu)先對磷酸戊糖進行非氧化脫氨，促進核酸的代謝合成，從而引起癌細胞的擴散增殖。

4 果糖的配伍變化

果糖是一種還原性糖，在堿性溶液中多羥基酮經(jīng)烯醇化作用形成醛糖并發(fā)生裂解。果糖在堿性溶液中可發(fā)生烯醇化和裂解反應(yīng)，因此在臨床報道中果糖常與其他堿性藥物(如奧美拉唑和生物堿)配伍時容易出現(xiàn)酸堿度變化，甚至出現(xiàn)變色或沉淀。有關(guān)燈盞花素穩(wěn)定性的研究表明［11］，當溶媒pH值低于4.2時常出現(xiàn)黃色沉淀。此外，果糖與其他堿性植物提取物(如七葉皂苷)配伍時，溶液pH值發(fā)生明顯改變，故建議果糖不應(yīng)與生物堿合用。轉(zhuǎn)化糖由于含有葡萄糖，與部分抗菌藥物或甘露醇［12］合用時容易產(chǎn)生沉淀，如頭孢地嗪鈉［13］和夫西地酸鈉［14］。即使轉(zhuǎn)化糖與銀杏達莫［15］或卡磺酸鈉［16］配伍不發(fā)生沉淀現(xiàn)象，但溶液穩(wěn)定性較差。某些藥物的稀釋溶媒要求不含電解質(zhì)(如多烯磷脂酰膽堿和二性霉素B)或不含氯離子(如培氟沙星和氟羅沙星)，這時轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)則不能作為稀釋溶媒使用［17］。甘油果糖和轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)均具有高滲性，即使與其他高滲透壓藥物聯(lián)用無配伍變化，卻容易引起靜脈炎，故不主張該類藥物與甘油果糖或轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)聯(lián)用。果糖二磷酸鈉與堿性藥物配伍時容易出現(xiàn)沉淀，特別是與質(zhì)子泵抑制劑［18，19］和阿昔洛韋［20］合用(表 2)。

表2 果糖的合理配伍

5 結(jié)語

果糖作為不依賴胰島素調(diào)控的營養(yǎng)支持藥物，臨床中廣泛應(yīng)用于糖尿病患者，而且果糖還具有減少酮體生成和肝細胞保護作用。然而，不合理使用果糖容易導致高尿酸血癥、胰島素抵抗和乳酸酸中毒等。果糖由于具有多羥基酮結(jié)構(gòu)，容易與堿性藥物發(fā)生烯醇化和裂解反應(yīng)，從而導致穩(wěn)定性下降甚至沉淀。因此，應(yīng)嚴格按照果糖及相關(guān)溶媒的適應(yīng)證，并避免與堿性藥物合用，以提高其用藥安全。

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