抑郁癥動物模型的轉(zhuǎn)換研究

白曉宇，杜冠華

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 藥物研究所 國家藥物篩選中心，北京 100050)

抑郁癥是以情緒低落、興趣喪失、思維遲緩、自責(zé)自罪、飲食睡眠紊亂等癥狀為主要特征的一種慢性易復(fù)發(fā)的異質(zhì)性精神疾?。?］。抑郁癥的自殺自殘率較高，約為15% ～20%［2］，其發(fā)病率也較高，被形象地稱為“心靈感冒”，意指經(jīng)常出現(xiàn)的心境障礙［3］。據(jù)世界衛(wèi)生組織預(yù)測，2020年抑郁癥將成為“全球疾病負(fù)擔(dān)”排名第二的重大疾?。?］。因此，針對抑郁癥的診治刻不容緩，現(xiàn)有的抗抑郁藥物雖然療效肯定，但起效慢、治療不徹底，這不僅降低了病人的依從性，還增加了其自殺的危險性［5］。隨著新型抗抑郁藥物的臨床需求日益嚴(yán)峻，抑郁癥的發(fā)病機(jī)制也在不斷被闡明，然而創(chuàng)新抗抑郁藥的研制仍未有革命性的突破［6］。2004年，F(xiàn)DA頒布的《關(guān)鍵路徑計劃綱要》白皮書中提出，精神疾病藥物研發(fā)停滯的重要原因就是動物模型的實驗結(jié)果與臨床實驗的吻合度較低［7］?？梢姡岣咭钟舭Y動物模型的臨床預(yù)測效度，從而推動創(chuàng)新抗抑郁藥物的研發(fā)，并且借助于臨床預(yù)測效度高的抑郁癥的動物模型，深入研究抑郁癥潛在的發(fā)病機(jī)制，是目前創(chuàng)新抗抑郁藥物研發(fā)迫切需要突破的瓶頸。

1 抑郁癥的臨床診斷

目前，抑郁癥的臨床診斷主要依據(jù)一些權(quán)威的精神疾病的分類體系如《國際疾病傷害及死因分類標(biāo)準(zhǔn)》(ICD)和美國的《精神障礙的診斷統(tǒng)計手冊》(DSM)以及《中國精神疾病分類方案與診斷標(biāo)準(zhǔn)》(CCMD)中所描述的抑郁癥的客觀癥狀指標(biāo)而進(jìn)行［8，9］。在我國，抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)主要依據(jù)《中國精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)》第三版(CCMD-3)進(jìn)行，具體的診斷標(biāo)準(zhǔn)見表 1［10］。此外，在心理咨詢中，也往往使用抑郁癥的自評量表，如《貝克抑郁問卷》、《Zung自評量表》、《漢密爾頓抑郁量表》(HAMD)及《蒙哥馬利抑郁量表》(MADS)等評定抑郁癥的嚴(yán)重程度，從而進(jìn)行抑郁癥狀的篩查，流行病學(xué)調(diào)查和療效評估，其有效性已得到證實。從現(xiàn)有的診斷和評價方法來看，抑郁癥的臨床診斷目前主要停留在醫(yī)生對患者癥狀的觀察和測評，以及患者自述其病癥的嚴(yán)重程度等描述型的判斷層面，尚未涉及到和病因相關(guān)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即深入到進(jìn)行抑郁病變指標(biāo)測定的檢測層面［11］。這也是目前抑郁癥臨床誤診率高以及抑郁癥動物病理模型和臨床抑郁患者之間不能進(jìn)行高效轉(zhuǎn)換的重要原因。

表1 《中國精神疾病分類和診斷標(biāo)準(zhǔn)》關(guān)于抑郁癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)

2 抑郁癥的動物模型

2.1 動物模型和行為學(xué)測試的區(qū)別

在利用動物實驗評價候選抗抑郁藥物活性的過程中，往往由于混淆動物模型和行為學(xué)測試的概念和使用范疇，降低抗抑郁藥物的臨床有效性［12］。鑒此，首先需闡明的一個問題，即為動物模型和行為學(xué)測試的區(qū)別。

“模型”通常是指，對動物進(jìn)行神經(jīng)生化或者環(huán)境行為等因素的處理，使之能夠模擬出人的某種疾病。病理模型是疾病癥狀和病理病因多元素的集合，既包括自變量元素，即不同的病理模型的制備方法不同，又包括因變量元素，即由于不同的制備方法，繼而導(dǎo)致動物在行為、神經(jīng)、分子等產(chǎn)生相應(yīng)的病理改變［13］。行為學(xué)測試則是為了評價特定藥理活性的化合物而設(shè)計的篩選實驗。與動物模型不同，“行為學(xué)測試”是行為評價的單元素集合，即通過評價化合物對不同的行為學(xué)測試引發(fā)的預(yù)期結(jié)果影響，來篩選出具有特定活性的化合物［14］。此外，病理學(xué)模型中采用的往往是發(fā)生特定病變的動物，行為學(xué)測試中采用的動物通常是正常的。

由此，常見的抗抑郁藥物的篩選實驗如小鼠懸尾實驗、強(qiáng)迫游泳實驗、顱內(nèi)自身刺激(ICSS)實驗、新奇環(huán)境誘導(dǎo)下的食欲減退實驗(NIH)、獲得性無助實驗等屬于行為學(xué)測試的范疇。慢性溫和應(yīng)激實驗、社會挫敗實驗等能夠通過社會、環(huán)境刺激使動物出現(xiàn)類似于抑郁的癥狀，以及一些結(jié)合抑郁癥的發(fā)病機(jī)制定向培育和繁殖的轉(zhuǎn)基因動物模型High DPAT Sensitive(HDS)大鼠、Fawn Hooded(FH)大鼠等屬于本文要討論的抑郁癥動物模型的范疇。

2.2 抑郁癥動物模型的評價指標(biāo)

通常利用表面效度(face validity)、結(jié)構(gòu)效度(construct validity)、預(yù)測效度(predictive validity)這三個效度對動物模型進(jìn)行綜合評價［15］。表面效度是指現(xiàn)象的相似性，指動物模型中動物的情緒表現(xiàn)應(yīng)類似于人類相應(yīng)的情緒表現(xiàn)，測量的指標(biāo)中應(yīng)包括相應(yīng)的情緒障礙。結(jié)構(gòu)效度是指動物模型建立在一個合理的構(gòu)想上，即動物模型應(yīng)該和人類的情緒障礙具有相似的原因、行為反應(yīng)和共同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制。此外，情緒障礙的生理基礎(chǔ)必須是相似的，包括交感神經(jīng)系統(tǒng)的反應(yīng)模式、下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸的反應(yīng)性，腦內(nèi)相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的類型及變化趨勢，細(xì)胞信號系統(tǒng)的參與模式和疾病是否有相同的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制等。預(yù)測效度是指模型對

于相應(yīng)情緒障礙有效的經(jīng)典藥物的反應(yīng)性和選擇性，反應(yīng)性靈敏，選擇型強(qiáng)的動物模型預(yù)測效度高［16］。

2.3 抑郁癥動物模型與臨床抑郁癥的相關(guān)性

迄今，已有20多種方法可以用作抑郁癥動物模型的制備，初步分為藥物誘導(dǎo)的模型、社會環(huán)境應(yīng)激模型、腦損傷模型、基因改變的遺傳模型等類型。關(guān)于特定抑郁癥動物模型的相關(guān)介紹，國內(nèi)外的綜述繁多，在此就不詳細(xì)闡述各個模型的特征。結(jié)合抑郁癥的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)，和動物模型的評價指標(biāo)，下文將對現(xiàn)有的抑郁癥動物模型與臨床抑郁癥的相關(guān)性進(jìn)行討論。

2.3.1 藥物誘導(dǎo)的模型

藥物誘導(dǎo)的抑郁癥動物模型，由于制備簡單，時間短，耗用人力少等優(yōu)點，在國內(nèi)廣泛使用。這類模型能夠模擬出一定的“抑郁樣”癥狀，但動物模型的病理機(jī)制局限，臨床預(yù)測效度不高［17］，詳見表2。

表2 藥物誘導(dǎo)的抑郁癥動物模型與臨床抑郁癥的相關(guān)性

2.3.2 社會環(huán)境應(yīng)激的模型

社會環(huán)境應(yīng)激模型是通過一系列多變和不可預(yù)見的社會環(huán)境的應(yīng)激，模擬人在生活中所遇到的各種困難，從而制備抑郁癥的病理模型。其中慢性不可預(yù)知性溫和應(yīng)激模型(chornic unpredictive mild stress，CUMS)，效度較高，應(yīng)用最廣?？旄腥笔且钟舭Y的核心癥狀，CUMS模型采用糖水消耗量及糖水偏愛百分比的改變等評價指標(biāo)，代表動物快感缺失的程度，具有一定的結(jié)構(gòu)效度。但如果單純利用糖水偏愛評價動物的抑郁程度，也易出現(xiàn)假陽性結(jié)果。例如雌性大鼠表現(xiàn)出快感缺乏的分裂現(xiàn)象，即對蔗糖水?dāng)z入減少，但對蔗糖水的偏好不變［18］，這一點值得注意。除快感喪失外，CUMS模型動物還表現(xiàn)出性欲減退、侵犯攻擊能力缺陷、社會交往能力下降、腦電圖的改變等與臨床抑郁癥患者相似的癥狀，病癥持續(xù)時間較長，約為3周，與臨床病程標(biāo)準(zhǔn)一致，具有較好的表面效度。與臨床治療相似，抗抑郁藥物通常治療3～4周后，才能逆轉(zhuǎn)CUMS動物快感消失的癥狀，相比其他模型，該模型的臨床預(yù)測效度較高［19，20］。

2.3.3 基因改變的遺傳模型

抑郁癥具有高度的遺傳性，約占總發(fā)病率的40% ～50%［21］。因此，基因改變的抑郁癥動物模型與遺傳型抑郁癥有一定的相關(guān)性。隨著轉(zhuǎn)基因技術(shù)的不斷發(fā)展，基因改變的遺傳模型的種類漸增，但其有效性仍需要進(jìn)一步確證［22］。常見的一些基因改變的遺傳模型有Fawn-Hooden(FH)嗜酒大鼠、W isterKyoto(WKY)大鼠、糖皮質(zhì)激素受體基因突變的小鼠模型等，見表2。利用基因改變的遺傳模型結(jié)合慢性不可預(yù)知溫和應(yīng)激模型，對于遺傳型抑郁癥的治療具有一定的應(yīng)用前景。

2.3.4 腦損傷的模型

常見的腦損傷抑郁癥動物模型為嗅球切除模型。該模型表面效度較高，病理生理學(xué)改變與人類抑郁相似度高，但造模過程中動物死亡率較高，臨床預(yù)測效度較低，因此常用于抗抑郁藥的次篩以及作用機(jī)制的研究。

綜上所述，能夠在表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測效度等評價指標(biāo)均具有高度有效性的抑郁癥動物模型很少，那么，如何才能提高抑郁癥動物模型臨床預(yù)測的有效性呢?

表3 基因改變的遺傳型抑郁癥動物模型

3 抑郁癥動物模型的轉(zhuǎn)換研究

3.1 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)-提高動物模型的臨床預(yù)測效度

轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)(translational medicine)或稱為轉(zhuǎn)化研究(translational research)，是 2003年由美國 EA.Zerhouni在NIH路線圖計劃(NIH Roadmap)中提出的［23］。其早期的經(jīng)典含義是，將醫(yī)學(xué)生物學(xué)基礎(chǔ)研究成果迅速有效的轉(zhuǎn)化成為臨床實際應(yīng)用的理論、技術(shù)、方法和藥物，成為實驗室到病房(bench to bedside，簡稱B2B)密切聯(lián)系的橋梁。近年來，它已發(fā)展成為醫(yī)學(xué)研究的一個分支，為了在基礎(chǔ)研究與臨床醫(yī)學(xué)之間建立更直接的聯(lián)系。它的研究模式也從起初的“基礎(chǔ)—臨床”單向模式開放為“基礎(chǔ)-臨床和臨床-基礎(chǔ)”雙向(two-way)模式，以及“基礎(chǔ)-基礎(chǔ)-臨床“以及“非醫(yī)學(xué)-基礎(chǔ)或臨床醫(yī)學(xué)”的多向(multi-way)模式［24，25］。它提倡以患者為中心(“patient-driven”)，從患者的需求出發(fā)，以人為本，將臨床迫切需要解決的問題，及時反饋到實驗室，深入研究，從而使實驗室研究的成果，迅速有效的應(yīng)用于臨床實踐，使科學(xué)技術(shù)能夠迅速有效的轉(zhuǎn)化為生產(chǎn)力［26］。將轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的研究模式應(yīng)用于藥物研發(fā)過程中，打破基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)、藥物研發(fā)、臨床醫(yī)學(xué)之間的屏障，能縮短新藥從實驗室進(jìn)入臨床的過程，能夠最終使患者更快地受益于生命科學(xué)的研究成果，已經(jīng)成為未來新藥研發(fā)的引擎［27，28］。

動物模型作為藥物研發(fā)過程中不可缺少的環(huán)節(jié)，對于評價創(chuàng)新藥物的有效性、安全性有著重要意義。精神疾病藥物研發(fā)過程中一個不容忽視的阻礙就是，使用不合理的動物模型，動物模型得到的實驗結(jié)果和臨床應(yīng)用的結(jié)果差異較大［29］(圖2A)。因此，如果能夠?qū)⑥D(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)的思想應(yīng)用于動物模型的建立和評價，縮短動物模型和臨床疾病表現(xiàn)的疾病特征差異，使動物模型在行為表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、基因遺傳等多方面與臨床抑郁癥最大化吻合，動物模型的臨床預(yù)測效度也會隨之提高果。

3.2 生物標(biāo)志物(biom arkers)—動物模型轉(zhuǎn)換研究的信使

2009年，Wehling M等提出了將“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”理論應(yīng)用于創(chuàng)新藥物臨床前研究的實踐體系，并針對該體系建立評分系統(tǒng)，分值的大小體現(xiàn)了不同的組成部分在轉(zhuǎn)換研究體系中的重要程度［30］。其中，最重要的部分就是生物標(biāo)志物(biomarkers)。那么，何謂生物標(biāo)志物?在不同的研究領(lǐng)域，其定義不同。臨床疾病的生物標(biāo)志物，特指是在疾病發(fā)生和治療過程中，一類能夠反映機(jī)體所處的生物學(xué)狀態(tài)變化的可以被客觀測定的生化指標(biāo)［31］。簡言之，對于某類臨床疾病，其生物標(biāo)記物主要包括診斷標(biāo)記物和治療標(biāo)記物兩部分。診斷標(biāo)記物的變化揭示了疾病的產(chǎn)生和消失，治療標(biāo)記物的改變則反映出疾病治療的效果。對于不同的個體，其疾病的生物標(biāo)志物有可能不同，因此對于生物標(biāo)記物的研究，將推動 21 世 紀(jì) 3P 醫(yī) 學(xué) (prediction，prevention，personalization)的發(fā)展［32-34］。

盡管生物標(biāo)志物在不同的個體間會有所差異［28］，但近年來隨著影像學(xué)、基因組學(xué)、蛋白組學(xué)、代謝組學(xué)等技術(shù)的不斷發(fā)展，疾病的某類生物標(biāo)志物在不同的動物種屬間，即臨床患者和動物病理模型二者間具有相似的變化規(guī)律和可比性。這類生物標(biāo)志物有望成為轉(zhuǎn)換研究的“信使”，架起動物病理模型和臨床疾病的快速轉(zhuǎn)換通道［35，36］。

3.3 抑郁癥的生物標(biāo)志物

關(guān)于抑郁癥的生物標(biāo)志物，目前尚處于探索發(fā)現(xiàn)階段。Lin and Chen在進(jìn)行如何預(yù)防抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，抑郁癥的易感性有與 FKBP5，GRIK1，GRIK4，GRIN2A，HTR2A，KCNK2六種基因的單核苷酸多態(tài)性(SNPs)相關(guān)，而CREB1，GRIA3，GRIK2等基因的SNPs與抑郁癥患者自殺傾向相關(guān)［37］，分子影像學(xué)的結(jié)果顯示，腦組織白質(zhì)密度過高的人更容易患重癥抑郁癥［38，39］；青年抑郁癥的易感人群與5HTT基因的SNP相關(guān)。以上抑郁癥的診斷標(biāo)記物的發(fā)現(xiàn)，可用于抑郁癥易感和自殺人群的預(yù)防治療。

此外，大量的研究表明，外周組織血管中的神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣因子(IGF-1)、炎癥因子IL-1等是臨床抑郁癥患者治療過程和抑郁癥動物病理模型病變過程中共同存在的生物標(biāo)志物，監(jiān)控治療的進(jìn)展［40］(詳見圖1)。Heath D Schmidt等人提出了“biomarker panel”的概念，認(rèn)為抑郁癥本身存在異質(zhì)性的病理特征，造成了疾病的產(chǎn)生和治療過程中，多個生物標(biāo)志物共同作用的結(jié)果［40］。接收者操作特征(ROC曲線)的結(jié)果亦表明，單一生物標(biāo)志物對于抑郁癥治療反應(yīng)的靈敏度低，而對于“biomarker panel”進(jìn)行綜合評價，則顯著提高了靈敏度［41］。

圖1 臨床發(fā)現(xiàn)的抑郁癥的Biomarker Panel(摘自參考文獻(xiàn)34)

3.4 抑郁癥動物模型轉(zhuǎn)換研究的策略

3.4.1 綜合監(jiān)控抑郁癥的生物標(biāo)志物

在抑郁癥動物模型的建立和評價中，如果能夠綜合測定反映臨床抑郁癥患者診治效果的生物標(biāo)志物的變化，縮短臨床抑郁癥和基礎(chǔ)抑郁癥病理模型的潛在的病理特征差異，提高抑郁癥動物模型的臨床預(yù)測效度(圖2B)。使動物模型在行為表現(xiàn)、發(fā)病機(jī)制、基因遺傳等多方面與臨床抑郁癥最大化吻合，體現(xiàn)了將抑郁癥從“臨床”向“基礎(chǔ)”的轉(zhuǎn)換，動物模型的臨床預(yù)測效度也會隨之提高果。

3.4.2 聯(lián)合應(yīng)用多個抑郁癥動物模型

現(xiàn)有的抑郁癥動物模型能夠完全符合表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測效度標(biāo)準(zhǔn)的很少。因此在掌握各個抑郁癥模型的病理特癥的基礎(chǔ)上，基于具體研究的目的，聯(lián)合應(yīng)用多個抑郁癥動物模型，進(jìn)行表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測效度的互相補(bǔ)充和完善，使動物模型的表面效度、結(jié)構(gòu)效度、預(yù)測效度的總分提高。例如，針對抑郁癥的基因遺傳的動物模型，結(jié)合一系列社會、環(huán)境等不可預(yù)知應(yīng)激，更貼近于臨床中抑郁癥易感人群接受不可控的社會環(huán)境的壓力后患抑郁癥的情形。

4 展望

綜上所述，監(jiān)控抑郁癥動物模型與臨床抑郁癥患者相關(guān)的生物標(biāo)志物的變化，是進(jìn)行抑郁癥動物模型轉(zhuǎn)換研究的關(guān)鍵步驟。然而，目前對于抑郁癥生物標(biāo)志物的研究尚處于起步階段，仍需要進(jìn)一步的確證工作，這也成為了目前抑郁癥治療領(lǐng)域的研究熱點之一。相信隨著大量抑郁癥生物標(biāo)志物的確證，不僅能夠推動抑郁癥的臨床診斷由“癥狀描述”水平向“生物標(biāo)志物檢測”水平深入，提高抑郁癥患者的診治效果；而且有助于構(gòu)建與臨床預(yù)測效度高的抑郁癥動物模型。合理應(yīng)用多個臨床預(yù)測效度較高的抑郁癥動物模型，擊破精神疾病藥物研發(fā)的絆腳石，創(chuàng)新抗抑郁藥物藥物的研發(fā)成功率定能更上一個臺階。

圖2 抑郁癥動物模型的轉(zhuǎn)換研究

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