四組分反應高效合成多取代環(huán)庚基吡啶衍生物

嚴曉華，吳萍

(揚州職業(yè)大學，江蘇揚州225009)

吡啶環(huán)類化合物是一類重要的雜環(huán)化合物，在天然產物和合成藥物中廣泛存在。[1]多取代吡啶，特別是聯(lián)吡啶和三聯(lián)吡啶是配位化學和超分子化學的常用配體和結構單元。[2]鑒于吡啶類化合物具有廣泛的用途，有關它們的合成方法的研究是有機合成的重要研究課題。[3]在多取代吡啶的各種合成方法中，有兩種方法具有明顯的優(yōu)勢。[4－6]一種是通過吡啶鹽和α，β－不飽和酮在醋酸銨存在下的環(huán)加成反應;另一種通過芳香醛、苯乙酮類化合物在醋酸銨或者尿素存在下的Hantzsch反應。在上述這兩種反應中，如果使用環(huán)酮參加反應，將得到環(huán)烷基并聯(lián)的吡啶類化合物，目前文獻報道的合成方法中，主要使用環(huán)戊酮和環(huán)己酮衍生物，得到五元或六元環(huán)并啶類化合物。[7，8]而使用其它環(huán)酮參加反應的事例非常少。[9，10]因此，結合筆者在微波化學合成方面的研究，[11，12]報道通過使用環(huán)庚酮和溴代對苯基苯乙酮吡啶鹽以及醋酸銨在微波加熱條件下，一步合成多取代環(huán)庚基并聯(lián)的吡啶衍生物。

1 實驗部分

1.1 試劑和儀器

化合物熔點用顯微熔點儀測定，溫度未效正。紅外光譜用Bruker Tensor 27光譜儀測定(KBr壓片)。H和C NMR譜在Bruker AV－600核磁共振儀器上測定，CDCl3作為溶劑。質譜在Fennigan LCQ Deca XP MAX液質聯(lián)用儀上測定。單晶結構分析在Bruker Smart CCDC APEX－2儀器上進行。單晶結構數(shù)據(jù)已經(jīng)提交國際晶體學會(4b:CCDC 675334;4f:CCDC 675335)。微波反應采用陵江LMMC－201微波反應器。

試劑均為分析純，溴化對苯基苯乙酮吡啶鹽通過吡啶和α－溴代對苯基苯乙酮在乙腈中加熱反應合成。

1.2 環(huán)庚基并聯(lián)吡啶衍生物(4a－4f)的合成步驟

在50mL燒瓶中分別加入溴化對苯基苯乙酮吡啶鹽(2.0mmol，0.315g)，芳香醛(3.0mmol)，環(huán)庚酮(1.5mmol)，醋酸銨(3.0g)和醋酸(5.0mL)?；旌衔镂⒉訜?－8min(260W)。加入50mL水，生成的固體通過過濾收集為粗產品。再用氯仿和乙醇混合溶劑重結晶得純品。

2 結果和討論

2－p－聯(lián)苯基－4－p－氯苯基－10－p－氯苯亞甲基環(huán)庚基并聯(lián)吡啶(4a):63%，mp.84℃.IR(KBr)υ:3423(m)，3028(w)，2918(s)，2854(m)，1577(s)，1533(m)，1509(vs)，1424(m)，1259(m)，1180(w)，1111(w)，1011(vw)，898(w)，846(m)，815(vs)，765(s)，730(m)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.15(d，J=8.4Hz，1H，PhH)，8.07(d，J=8.4Hz，1H，PhH)，7.71～7.65(m，4H，PhH)，7.54(s，1H，PyH)，7.47～7.43(m，6H，ArH)，7.38～7.35(m，3H，PhH)，7.31(d，J=8.4Hz，2H，ArH)，7.15(s，1H，=CH)，2.79(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，2.73(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，1.91～1.87(m，2H，CH2)，1.82～1.78(m，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:162.3，159.6，151.7，150.9，146.9，142.2，139.4，138.6，136.3，134.1，132.0，130.6，128.6，126.8，125.0，117.9，117.0，37.7，30.3，27.6，25.9，24.7.MS:m/s=531.73.

2－p－聯(lián)苯基－4－p－甲苯基－10－p－甲苯亞甲基環(huán)庚基并聯(lián)吡啶(4b):60%，mp.146℃.IR(KBr)υ:3423(m)，3024(w)，2922(s)，2852(m)，1775(w)，1651(w)，1539(m)，1487(s)，1454(m)，1091(m)，1011(w)，828(w)，764(m)，731(w)，695(m)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.16(d，J=7.8Hz，2H，PhH)，7.70(d，J=7.8Hz，2H，PhH)，7.66(d，J=7.8Hz，2H，PhH)，7.57(s，1H，PyH)，7.45(d，J=7.2Hz，4H，ArH)，7.35(t，J=6.6Hz，1H，PhH)，7.28(br，4H，PhH，ArH)，7.21(d，J=7.8Hz，2H，ArH)，7.15(s，1H，=CH)，2.84(s，2H，CH2)，2.75(t，J=5.4Hz，2H，CH2)，2.43(s，3H，CH3)，2.38(s，3H，CH3)，1.90(s，2H，CH2)，1.81(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:161.4，152.9，149.4，140.2，137.4，136.6，135.9，134.4，131.1，130.0，128.7，128.2，126.7，119.4，31.8，29.2，27.4，26.3，20.6.MS:m/s=491.67.

2－p－聯(lián)苯基－4－p－甲氧基苯基－10－p－甲氧基苯亞甲基環(huán)庚基并聯(lián)吡啶(4c):66%，mp.160℃.IR(KBr)υ:3029(vw)，2929(w)，2833(w)，1604(m)，1576(w)，1509(vs)，1457(m)，1367(m)，1292(vs)，1250(s)，1113(w)，1034(m)，897(vw)，828(m)，766(w)，732(vw)，697(w)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.17(s，2H，PhH)，7.70(s，2H，PhH)，7.66(s，2H，PhH)，7.56(s，1H，PyH)，7.50(s，2H，ArH)，7.44(s，2H，ArH)，7.31(m，3H，PhH)，7.14(s，1H，=CH)，7.01(s，2H，ArH)，6.94(s，2H，ArH)，3.87(s，3H，OCH3)，3.84(s，3H，OCH3)，2.83(s，2H，CH2)，2.76(s，2H，CH2)，1.90(s，2H，CH2)，1.82(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:162.0，159.3，158.4，153.5，149.7，141.9，140.8，138.5，132.4，131.4，130.7，130.5，130.0，128.8，127.3，120.1，113.8，113.6，55.3，55.2，29.8，27.9，26.9，26.4.MS:m/s=523.87.

2－p－聯(lián)苯基－4－苯基－10－苯亞甲基環(huán)庚基并聯(lián)吡啶(4d):52%，mp.86～87℃.IR(KBr)υ:3439(m)，3026(w)，2922(s)，2852(w)，1579(m)，1537(m)，1488(m)，1446(m)，1188(w)，1115(w)，1074(w)，1004(w)，843(m)，763(s)，733(w)，697(s)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.31(d，J=8.4Hz，2H，PhH)，8.18(d，J=8.4Hz，1H，PhH)，7.95(s，1H，PhH)，7.77(d，J=8.4Hz，2H，PhH)，7.72～7.66(m，5H，ArH)，7.59(s，1H，PyH)，7.56(d，J=7.2Hz，2H，ArH)，7.48(t，J=7.2Hz，3H，PhH)，7.41～7.37(m，3H，ArH)，7.20(s，1H，=CH)，2.84(s，2H，CH2)，2.75(t，J=6.0Hz，2H，CH2)，1.93～1.91(m，2H，CH2)，1.83～1.81(m，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:161.9，157.1，153.5，150.3，143.8，141.8，141.3，140.7，140.1，139.1，138.5，137.9，131.9，130.7，1239.4，128.2，127.6，127.2，120.1，117.1，29.0，28.0，26.9，26.7.MS:m/s=463.73.

2－p－聯(lián)苯基－4－p－二甲氨基苯基－10－p－二甲氨基苯亞甲基環(huán)庚基并聯(lián)吡啶(4e):50%，mp.113℃.IR(KBr))υ:3443(m)，3028(vw)，2918(m)，2848(w)，1608(s)，1519(s)，1483(w)，1441(m)，1383(m)，1353(m)，1225(w)，1164(w)，1007(w)，946(w)，817(m)，732(w)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:(ppm)8.17(s，1H，PhH)，8.07(s，1H，PhH)，7.69～7.65(m，4H，PhH)，7.57(s，1H，PyH)，7.35(br，4H，ArH)，7.30～7.25(m，3H，PhH)，7.10(s，1H，=CH)，6.88～6.76(m，4H，ArH)，3.03(s，12H，N(CH3)2)，2.86(s，2H，CH2)，1.91(s，2H，CH2)，1.82(s，2H，CH2)，1.69(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:164.0，153.9，150.0，140.9，139.0，134.3，130.6，129.9，127.3，127.1，119.7，112.0，40.5，32.5，29.6，28.1，26.3.MS:m/s=550.13.

2－p－聯(lián)苯基－4－p－溴苯基－10－p－溴苯亞甲基環(huán)庚基并聯(lián)吡啶(4f):60%，mp.212℃.IR(KBr)υ:3029(vw)，2919(w)，2852(w)，1574(m)，1530(m)，1484(vs)，1424(m)，1215(w)，1117(w)，1072(m)，1006(s)，898(w)，848(m)，821(s)，764(s)，694(m)cm－1.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ:8.15(d，J=6.6Hz，2H，PhH)，7.71(d，J=6.6Hz，2H，PhH)，7.65(d，J=6.0Hz，2H，PhH)，7.61(d，J=6.6Hz，2H，ArH)，7.54(s，1H，PyH，)，7.52(d，J=6.6Hz，2H，ArH)，7.46(s，2H，PhH)，7.41(d，J=6.6Hz，2H，ArH)，7.36(s，1H，PhH)，7.25(s，2H，ArH)，7.12(s，1H，=CH)，2.79(s，2H，CH2)，2.71(s，2H，CH2)，1.89(s，2H，CH2)，1.80(s，2H，CH2).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ:161.7，153.8，149.0，144.4，141.5，140.7，138.9，138.2，136.6，131.7，131.0，130.5，128.9，127.4，127.3，127.1，122.3，120.9，119.9，29.7，27.9，26.8，26.5.MS:m/s=621.80.

最近我們發(fā)現(xiàn)苯乙酮吡啶鹽、芳香醛和環(huán)酮在醋酸銨存在下加熱反應，高產率地生成了連有芳亞甲基的2，4－二芳基－5，6－環(huán)烷基并聯(lián)吡啶衍生物。[11]在反應過程中，環(huán)戊酮和環(huán)己酮的反應非常迅速，一般微波加熱3min反應即可以完成。但是環(huán)庚酮的反應速度明顯降低，這表明環(huán)的大小對反應有重要影響。因此，使用對苯基苯乙酮吡啶鹽和芳香醛、環(huán)庚酮在醋酸銨和醋酸體系在微波加熱情況下，反應時間需要適當延長，一般反應5－8min，反應就可以完成，得到了6個多取代環(huán)庚基并聯(lián)吡啶衍生物(4a－4f)，產率在50%－66%之間(Scheme 1)。含有吸電子基團或含有供電子基團的芳香醛的反應活性相似，都能夠很好地參加反應，需要指出的是，通過微波加熱反應得到的反應產物(4a－4f)純度較高，不需要通過柱層析等分離步驟，僅通過重結晶就可以得到的純品。在生成的化合物(4a－4f)中都連有一個芳亞甲基取代基，這表明有兩分子的芳香醛參加反應。因此，該四組分反應是通過一系列的串聯(lián)反應完成的。在反應過程中，環(huán)庚酮先和兩分子芳香醛進行羥醛縮合，生成雙芳亞基環(huán)庚酮，然后和吡啶鹽發(fā)生Michael加成反應形成1，5－二酮，后者和醋酸銨縮合關環(huán)，再通過在空氣中氧化脫氫，形成吡啶衍生物。

4a:R=p－Cl，4b:R=p－CH3，4c:R=p－CH3O，4d:R=H，4e:R=p－N(CH3)2，4f:R=p－Br Scheme 1環(huán)庚基并聯(lián)吡啶衍生物4a－4f的合成

環(huán)庚基并聯(lián)吡啶衍生物4a－4f的結構經(jīng)過IR，1H、13C NMR譜，HPLC－MS譜的分析證明。例如化合物1a的1H NMR譜在7.54ppm出現(xiàn)吡啶3－位氫的吸收信號，環(huán)庚基中余下的四個亞基信號發(fā)表在2.79，2.73ppm呈現(xiàn)三重峰，在1.91－1.87，1.82－1.78 ppm范圍內顯現(xiàn)兩個多重峰。其它化合物也呈現(xiàn)類似的1H NMR譜，通過用X－衍射方法測定了兩個代表性化合物4b，4f單晶結構，進一步證明了合成的環(huán)庚基并聯(lián)吡啶衍生物的結構分析?；衔?b，4f單晶分子結構圖分別為圖1和圖2.由圖1可以看出，在4b的分子結構中2－位的聯(lián)苯基和4－位的對甲苯基平面都和吡啶環(huán)平面形成一定的夾角。同樣，聯(lián)苯基的兩個苯環(huán)也不在一個平面，其兩面角為44°，七元環(huán)以扭船式構象存在。

3 結論

本文發(fā)展了一種微波輻射加熱的四組分反應反應，提供了一種合成多取代環(huán)庚基并聯(lián)吡啶的簡潔合成方法。反應具有原料簡單易得、快速高效、操作簡單和分離方便等特點?？梢詮V泛用于合成復雜的含氮化合物的合成反應中。

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