小劑量肝素治療膿毒癥30例臨床分析①

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(廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院,廣西 南寧 530021 E-mail：linyongjunicu@163.com)

膿毒癥(sepsis)是指感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS),易并發(fā)多器官功能不全綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率高。研究發(fā)現(xiàn)[1],凝血系統(tǒng)異常在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展過程中具有重要作用。膿毒癥時凝血系統(tǒng)活化,并與炎癥反應(yīng)相互影響,互為因果。人類重組活化蛋白C(rhAPC)在膿毒癥抗凝治療中的療效確切,因其價格昂貴,臨床應(yīng)用受到限制。肝素具有抗凝及抗炎作用,在膿毒癥的應(yīng)用中尚存在爭議?，F(xiàn)將重癥監(jiān)護病房(ICU)中的膿毒癥患者,采用隨機對照的方法,觀察小劑量肝素對膿毒癥患者凝血功能、炎癥反應(yīng)及疾病預(yù)后的影響,為其對膿毒癥患者的治療提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2006年 6月～2008年 12月住我院內(nèi)科ICU膿毒癥患者 52例,其中男 29例,女 23例,年齡(55±7)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：符合2003年國際膿毒癥定義討論公報診斷標(biāo)準(zhǔn);排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡＜18周歲;②器官移植術(shù)后;③有嚴(yán)重腦外傷、腦動脈瘤、動靜脈畸形病史及消化道出血;④存在出血傾向(PLT＜30×109/L)。所有入選患者急性生理學(xué)與慢性健康狀況Ⅱ(APACHEⅡ)評分為(20.9±6.8)分。研究采用前瞻性隨機分組,按患者的入院住院號,尾數(shù)為單數(shù)者分配入對照組,尾數(shù)為雙數(shù)的入治療組。①對照組22例,其中男12例,女10例;年齡(52±9)歲;入ICU 時APACHEⅡ評分為(19.3±5.7)分;原發(fā)疾?。褐匕Y胰腺炎9例,嚴(yán)重肺部感染 7例,化膿性膽管炎3例,肝膿腫2例,細菌性腦炎1例。②治療組30例,其中男17例,女 13例;年齡(57±8)歲;入 ICU 時APACHEⅡ評分為(22.1±7.0)分。原發(fā)疾?。褐匕Y胰腺炎 12例,嚴(yán)重肺部感染11例,化膿性膽管炎5例,肝膿腫1例,腹膜炎1例。兩組患者入院時在性別、年齡、APACHEⅡ評分差異均無顯著性(P＞0.05),具有可比性。

1.2 治療方法 對照組參照國際膿毒癥及膿毒癥休克治療指南,早期廣譜抗生素、液體復(fù)蘇、預(yù)防應(yīng)激性潰瘍、控制血糖、臟器支持和基礎(chǔ)病因治療等。治療組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加低分子肝素鈉5 000u每隔12h,皮下注射,療程7天,如有明顯出血傾向、低凝狀態(tài)或患者死亡,立即停用。

1.3 觀察指標(biāo) 兩組治療前及治療第3天、第7天采用APACHEⅡ系統(tǒng)進行疾病的危重程度評分,同時監(jiān)測血小板(PLT)、纖維蛋白降解產(chǎn)物(FDP)、D-二聚體、凝血活酶時間(APTT),凝血酶原時間(PT)等凝血指標(biāo)。清晨空腹取外周靜脈血6ml,ELISA法測定血清腫瘤壞死因子(TNF-a)、白細胞介素-6(IL-6)水平以及靜脈血乳酸水平,比較兩組治療過程中DIC發(fā)生率、28天病死率、觀察患者治療過程中的出血情況。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后炎癥因子、乳酸及APACHEⅡ評分比較兩組治療前APACHEⅡ評分、TNF-α、IL-6、乳酸差異無顯著性(P＞0.05),治療后上述指標(biāo)均呈下降趨勢,治療第7天后與治療前相比明顯下降(P＜0.05),兩組相比,TNF-α、IL-6、乳酸下降差異有顯著性(P ＜0.05),見表 1。

2.2 兩組治療前后各凝血指標(biāo)水平比較 兩組治療前后PT、APTT、FDP、PLT檢測結(jié)果差異均無顯著性(P ＞0.05);治療組治療后第3天,第7天D-二聚體比治療前下降明顯(P＜0.05),各時間點均明顯低于對照組(P＜0.05),見表2。

2.3 兩組DIC發(fā)病率及28天生存率比較 兩組DIC發(fā)病率及28天生存率差異均無顯著性(P＞0.05),見表3。

3 討論

膿毒癥時機體炎癥細胞過度激活,產(chǎn)生并釋放大量細胞因子,與凝血系統(tǒng)相互作用,導(dǎo)致凝血功能紊亂。目前已知,全身炎癥反應(yīng)可通過促炎細胞素如IL-6啟動外源凝血系統(tǒng),損傷血管內(nèi)膜激活內(nèi)源凝血系統(tǒng),損傷血管內(nèi)皮細胞,導(dǎo)致其抗凝功能削弱,內(nèi)皮細胞合成的纖溶酶原活化抑制物-1(PAI-1)增加和大量釋放,纖溶抑制導(dǎo)致纖維蛋白不能被有效和及時地清除而沉積在微血管床內(nèi),可導(dǎo)致器官損害和衰竭。研究發(fā)現(xiàn),膿毒癥早期就存在高凝狀態(tài)[2],凝血功能異?？赡苡绊懩摱景Y的預(yù)后[3]。國外學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)[4,5],PLT及凝血功能的異?？梢苑从衬摱景Y的嚴(yán)重程度。鑒于高凝狀態(tài)及DIC對于膿毒癥發(fā)生發(fā)展及預(yù)后的重要影響,抗凝治療自然成為膿毒癥治療方案的重要組成部分。

表1 兩組治療前后炎性反應(yīng)、乳酸及APACHEⅡ評分比較 (±s)

表1 兩組治療前后炎性反應(yīng)、乳酸及APACHEⅡ評分比較 (±s)

注：與治療前比較,a：P＜0.05,與對照組比較,b：P＜0.05

組別 治療前 治療后第3天治療后第7天治療組(n=30)APACHEⅡ評分 22.1±7.0 18.3±6.713.62±2.5a TNF-α(μ g/L) 79.9±7.7 70.4±8.3 33.1±8.7ab IL-6(μ g/L) 247.3±46.8 223.7±27.3107.1±9.4ab乳酸(mmol/L) 7.3±2.1 5.7±1.9 2.4±1.3ab對照組(n=22)APACHEⅡ評分 19.3±5.7 18.6±5.3 14.1±3.4a TNF-α(μ g/L) 84.6±9.1 75.4±10.155.1±7.3a IL-6(μ g/L) 253.3±33.5 231.3±40.1 159.5±20.3a乳酸(mmol/L) 6.9±2.3 6.0±2.6 4.8±2.0a

表2 兩組治療前后各凝血指標(biāo)水平比較 (±s)

表2 兩組治療前后各凝血指標(biāo)水平比較 (±s)

注：與治療前比較,a：P＜0.05,與對照組比較：b：P＜0.05

組別 治療前 治療后第3天治療后第7天治療組(n=30)PT(s) 15.4±5.3 16.1±4.9 14.7±4.8 APTT(s) 49.3±7.4 50.3±8.1 45.7±5.3 FDP(g/L) 3.2±1.1 3.0±1.4 2.9±1.0 PLT(×1012/L) 118.1±9.3 109.2±11.3 100.7±8.9 D-二聚體(mg/L) 2.0±0.6 1.2±0.5ab 0.7±0.3ab對照組(n=22)PT(s) 14.4±4.7 13.3±5.4 15.1±3.2 APTT(s) 48.2±6.8 45.9±6.1 47.6±6.6 FDP(g/L) 3.0±1.1 2.8±1.0 1.9±0.9 PLT(×1012/L) 111.3±10.395.5±9.7 87.3±9.0 D-二聚體(mg/L) 1.9±0.5 2.1±0.6 2.2±0.5

表3 兩組DIC發(fā)病率及28天生存率比較 (n,%)

肝素除了依賴AT(抗凝血酶)進行抗凝外,還可以誘導(dǎo)TFPI(組織因子途徑活化抑制物)釋放,拮抗TF;調(diào)理黏附分子,抑制血細胞附壁和聚集;促使組織型纖溶酶原激活劑(t-PA)釋放,促進纖溶;促使內(nèi)皮細胞分泌前列環(huán)素(PGI2)等,不僅在阻斷凝血功能紊亂和炎癥反應(yīng)的“交叉對話”中發(fā)揮獨特作用,亦有獨立的抗炎作用[6]。臨床發(fā)現(xiàn)[7],使用低分子量肝素治療膿毒癥可抑制炎性介質(zhì)和氧自由基的釋放。但也存在相反的研究結(jié)論,一項對TFPI在膿毒癥治療中療效觀察的國際多中心Ⅲ期臨床試驗-OPTIMIST[8](The optimized phaseⅢtifacogin in multicenter international sepsis trial)研究發(fā)現(xiàn),在INR＞1.2的患者中,單獨使用TFPI治療組患者28天病死率明顯低于安慰劑組,TFPI聯(lián)合使用肝素的患者28天病死率與安慰劑組差異無顯著性。本研究中將低分子肝素用于治療膿毒癥,發(fā)現(xiàn)低分子肝素組治療第7天患者APACHEⅡ評分有下降趨勢,IL-6,TNF-a和乳酸顯著低于常規(guī)治療組,而TNF-a為炎癥反應(yīng)的始發(fā)因子,血清IL-6水平代表膿毒癥患者的炎癥嚴(yán)重程度[9],血乳酸水平代表微循環(huán)情況,因此,推測肝素可能通過抑制IL-6和TNF-a抑制膿毒癥的全身性炎癥反應(yīng),同時還通過抑制微血管內(nèi)微血栓形成,促使已形成的微血栓溶解而不致出血,從而達到改善微循環(huán)的作用。從研究結(jié)果中我們還觀察到,低分子肝素組患者治療前后PT、APTT、FDP和PLT差異均無顯著性,而D-二聚體,作為高凝后繼發(fā)纖溶活力增加的特異性標(biāo)志[10],在低分子肝素治療組則有顯著性下降,考慮肝素對膿毒癥的高凝狀態(tài)具有一定的治療作用。同時發(fā)現(xiàn),患者DIC發(fā)生率及28天病死率雖然與對照組比較差異無顯著性,但有下降趨勢,考慮到我們研究的病例數(shù)較少,且影響膿毒癥的預(yù)后因素較多,病理生理機制非常復(fù)雜,高凝狀態(tài)只是其中的一部分,其具體機制尚有待于進一步研究。

綜上所述,低分子肝素用于膿毒癥患者的治療可抑制膿毒癥的全身性炎癥反應(yīng),臨床應(yīng)用安全,但仍有待進一步更大規(guī)模的臨床觀察研究。

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