血管內(nèi)導(dǎo)管研究進(jìn)展及美國FDA相關(guān)性能要求

【作 者】張世慶，魯景艷，章金剛＊1

1 國家食品藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心，北京市，100044

2 軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院野戰(zhàn)輸血研究所，北京市，100850

血管內(nèi)導(dǎo)管是血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測、安全輸液、靜脈營養(yǎng)支持及血液透析[1]等治療手段的主要依賴途徑，已成為臨床醫(yī)療實(shí)踐中不可或缺的重要醫(yī)療器材。血管內(nèi)導(dǎo)管技術(shù)的不斷發(fā)展，為提高臨床醫(yī)療水平，保障公眾健康提供了有力的支撐。然而，若血管內(nèi)導(dǎo)管性能技術(shù)要求不完善，極容易誘發(fā)諸多導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)癥，如機(jī)械損傷、血栓、插管部位局部感染、CRBSI（Intravascular catheter-related bloodstream infections血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)血流感染）以及轉(zhuǎn)移性感染等，加重了醫(yī)療負(fù)擔(dān)，影響患者健康，甚至導(dǎo)致死亡[2-5]。

技術(shù)要求是判定產(chǎn)品性能優(yōu)劣的主要依據(jù)。目前，國內(nèi)企業(yè)血管內(nèi)導(dǎo)管產(chǎn)品技術(shù)要求制定的依據(jù)主要是YY 0285系列標(biāo)準(zhǔn)（該系列標(biāo)準(zhǔn)等同采用ISO 10555-1:1995），該標(biāo)準(zhǔn)除了規(guī)定導(dǎo)管應(yīng)無生物學(xué)危害以外，對血管內(nèi)導(dǎo)管的基本化學(xué)物理性能要求，如耐腐蝕性、無泄漏、斷裂力、導(dǎo)管座以及流量等指標(biāo)也做了規(guī)定。然而，隨著科學(xué)技術(shù)和臨床實(shí)踐的不斷深入發(fā)展，新材料、新產(chǎn)品不斷涌現(xiàn)，管體結(jié)構(gòu)更加復(fù)雜，種類日趨繁多，導(dǎo)管的適用范圍不斷擴(kuò)大，上述要求已遠(yuǎn)遠(yuǎn)不能滿足迅速發(fā)展產(chǎn)品性能的需要。有鑒于此，本文對血管內(nèi)導(dǎo)管研究進(jìn)展及美國FDA血管內(nèi)導(dǎo)管注冊申報(bào)指南的相關(guān)要求進(jìn)行了初步探討，以期能為相關(guān)人士提供借鑒。

1 血管內(nèi)導(dǎo)管的定義和分類

醫(yī)療器械行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)YY 0285.1-2004《一次性使用無菌血管內(nèi)導(dǎo)管 第1部分：通用要求》中對血管內(nèi)導(dǎo)管進(jìn)行了定義：可部分或全部插入或植入心血管系統(tǒng)，用于診斷和（或）治療目的單腔或多腔管狀器械。美國聯(lián)邦法規(guī)（21 CFR 880.5200；Code of Federal Regulations，CFR）對血管內(nèi)導(dǎo)管的定義如下：血管內(nèi)導(dǎo)管由柔軟管體及其它必要配件組成，用于插入人體血管系統(tǒng)，適用于血樣采集、血壓監(jiān)測及液體輸注管理，留置時(shí)間小于30天；血管內(nèi)導(dǎo)管原材料可為金屬、橡膠、塑料或上述材料的混合體。美國FDA發(fā)布的《短期和中長期使用血管內(nèi)導(dǎo)管上市指南》主要包括中心靜脈導(dǎo)管、經(jīng)外周穿刺的靜脈導(dǎo)管、經(jīng)外周穿刺的中心靜脈導(dǎo)管（PICC）、靜脈內(nèi)導(dǎo)管（IV-Caths）、頭皮靜脈導(dǎo)管和臍靜脈導(dǎo)管等，不包括那些預(yù)期用途僅限于診斷或者治療的心血管導(dǎo)管（例如PTCA導(dǎo)管）。本文討論對象僅限于美國聯(lián)邦法規(guī)定義的血管內(nèi)導(dǎo)管，對于留置人體超過30天的血管內(nèi)導(dǎo)管，因?yàn)橛猛惧漠?，且美國FDA也未明確其產(chǎn)品類別，所以這類導(dǎo)管性能的技術(shù)要求不在本次討論范圍。

血管內(nèi)導(dǎo)管類型多樣，可依據(jù)材質(zhì)、長度、穿刺部位和留置時(shí)間等進(jìn)行分類。美國IDSA (Infection Diseese Sciety of America)的導(dǎo)管分類見表1[6]。

表1 血管內(nèi)導(dǎo)管類型列表Tab.1 List of intravascular catheters

2 血管內(nèi)導(dǎo)管的研究進(jìn)展

自從上世紀(jì)60年代以聚氯乙烯材料制成的中心靜脈導(dǎo)管進(jìn)入市場以來，各種新型血管內(nèi)導(dǎo)管不斷涌現(xiàn)。經(jīng)過幾十年的臨床實(shí)踐，人們發(fā)現(xiàn)導(dǎo)管相關(guān)感染已經(jīng)成為血管內(nèi)導(dǎo)管的主要并發(fā)癥。盡管對于導(dǎo)管相關(guān)感染的判定標(biāo)準(zhǔn)還不統(tǒng)一[6-7]，但其影響范圍之廣泛和后果之嚴(yán)重卻已成為業(yè)界共識[3-4]。血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染的病原菌可隨時(shí)間的變化而發(fā)生變化，其主要特點(diǎn)是耐藥菌多，常見的有表皮葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、腸球菌等，真菌性感染也明顯增多，大多數(shù)為假絲酵母菌，且耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重[3-4]。

微生物引起導(dǎo)管感染的方式大體有如下三種[2-4]：(1)皮膚表面的細(xì)菌通過皮下經(jīng)導(dǎo)管皮內(nèi)段至導(dǎo)管尖端，定植，隨后引起局部或全身感染；(2)人體其它感染灶的微生物通過血行播散到導(dǎo)管，在導(dǎo)管上黏附定植，引發(fā)CRBSI；(3)導(dǎo)管接頭和內(nèi)腔本身帶菌，進(jìn)入到人體后大量繁殖，引起感染。

影響血管內(nèi)導(dǎo)管感染的因素很多[8-13]，如導(dǎo)管材質(zhì)、導(dǎo)管表面結(jié)構(gòu)、導(dǎo)管類型、穿刺部位、留置時(shí)間以及臨床護(hù)理等，其中導(dǎo)管材質(zhì)和導(dǎo)管表面粗糙度是主要的感染引發(fā)因素。

體外研究表明，聚氯乙烯、硅膠類、聚酯類導(dǎo)管材料易粘附微生物，如葡萄球菌對聚氯乙烯、聚乙烯或硅膠導(dǎo)管親和力高。管體表面的不規(guī)則也易導(dǎo)致粘附，如聚乙烯導(dǎo)管表面不規(guī)則，血液成分可黏附在其表面形成纖維蛋白膜，皮膚表面寄生的微生物由導(dǎo)管表面向體內(nèi)遷移，纖維膜為微生物提供了營養(yǎng)豐富的滋養(yǎng)層，又可使微生物免受人體免疫系統(tǒng)的攻擊[14]，隨著進(jìn)一步的細(xì)菌移位生長和感染，引發(fā)CRBSI[15]。

血管內(nèi)導(dǎo)管的物理機(jī)械性能及生物相容性是確保產(chǎn)品安全有效的關(guān)鍵因素，通過開發(fā)新材料或表面改性，如抗粘附涂層、抗凝血涂層、抗菌涂層等方法可有效地提高產(chǎn)品的綜合性能。理想的血管內(nèi)導(dǎo)管材料應(yīng)滿足以下基本特征[16]：

(1) 良好的生物相容性；

(2) 適當(dāng)?shù)娜彳浶院土己玫臐櫥?，以減少對血管壁和血細(xì)胞的損傷；

(3) 優(yōu)良的抗扭結(jié)性；

(4) 與輻射不透劑良好的相容性；

(5) 優(yōu)異的可加工性，根據(jù)不同用途和不同應(yīng)用部位，可以制成不同的形狀。

聚氯乙烯是應(yīng)用較早的一類材料，為保持其柔軟性，需加入較多的增塑劑以減少其剛性。這些易浸出的增塑劑可能會(huì)對人體產(chǎn)生較大的損害，所以用的較少。硅橡膠和聚四氟乙烯雖然物理機(jī)械強(qiáng)度稍有欠缺，但其生物相容性較優(yōu)越，目前部分中心靜脈導(dǎo)管和靜脈留置針還使用這些材料。聚氨酯是應(yīng)用較廣的一類生物醫(yī)學(xué)工程材料，通過改變聚氨酯原料類型、相對分子質(zhì)量大小、軟硬段比例、擴(kuò)鏈劑類型及含量等，均可得到新型聚氨酯材料[17]。改良后的聚氨酯可具有良好的物理力學(xué)性能和較高的生物相容性，耐體內(nèi)大多數(shù)水解酶，且聚氨脂合成過程中可避免使用易于滲入體內(nèi)的助劑和催化劑，從而減少了靜脈炎的發(fā)病率，是目前血管內(nèi)導(dǎo)管材料研究的熱點(diǎn)之一[18-21]。

表面改性可以改進(jìn)導(dǎo)管的物理機(jī)械性能，增進(jìn)生物相容性。表面改性的方法包括噴涂、浸漬、真空沉積、等離子沉積、化學(xué)電鍍、接枝或鍵合、水凝膠包覆和導(dǎo)管的復(fù)合擠出等[22]。聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、聚氧化乙烯（PEO）是應(yīng)用較廣的表面涂布親水性高聚物，可顯著降低摩擦系數(shù)，提高產(chǎn)品的潤滑性能[23-25]。Francois等人發(fā)現(xiàn)涂布PVP的導(dǎo)管不僅潤滑性能提高，其球菌的粘附性還會(huì)大大降低[26]。肝素涂層是常見的抗凝血涂層[27]，其作用原理是通過阻止血小板的粘附和激活，保持血液相容性。此外，磷酸膽堿處理層、前列腺素涂層、白蛋白涂層抗凝血技術(shù)的發(fā)展也較為迅速[28]。隨著對血管內(nèi)導(dǎo)管相關(guān)感染發(fā)生率的不斷攀升，盡管存在一定分歧[29-31]，相關(guān)研究者還是開發(fā)出諸多抗生素涂層導(dǎo)管，如氯已定（洗必泰）、磺胺嘧啶銀等涂層導(dǎo)管[4]。

3 美國FDA對血管內(nèi)導(dǎo)管性能的一般技術(shù)要求

本文主要探討技術(shù)要求相關(guān)內(nèi)容，由于美國FDA醫(yī)療器械注冊制度與中國有所不同，所以對于FDA在法規(guī)方面的諸多要求，在此處均不贅述。美國FDA對血管內(nèi)導(dǎo)管性能的技術(shù)要求，包括對導(dǎo)管本身和相關(guān)附件（Kit）兩個(gè)部分。

3.1 對導(dǎo)管性能的技術(shù)要求

在物理性能方面，美國FDA指南文件有9個(gè)方面的要求，即管體拉伸強(qiáng)度、管體和導(dǎo)管座連接部分連接強(qiáng)度、導(dǎo)管剛性、導(dǎo)管尖端和管體的連接強(qiáng)度、導(dǎo)管伸長率、導(dǎo)管座泄漏、導(dǎo)管正壓脹破力（導(dǎo)管內(nèi)正壓）、導(dǎo)管塌陷力（導(dǎo)管內(nèi)負(fù)壓）和導(dǎo)管彎曲疲勞耐受性。與YY 0285相比，F(xiàn)DA對血管內(nèi)導(dǎo)管增加了6個(gè)方面的附加性能要求，即管體剛性、導(dǎo)管伸長率、導(dǎo)管爆裂力、導(dǎo)管塌陷力、 導(dǎo)管彎曲疲勞耐受性以及導(dǎo)管尖端和管體的連接強(qiáng)度。

FDA附加的上述性能要求與產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程以及臨床使用息息相關(guān)。譬如管體剛性，導(dǎo)管過硬可能會(huì)導(dǎo)致血管壁的機(jī)械損傷和破壞，從而促進(jìn)血栓的形成并誘發(fā)相關(guān)的并發(fā)癥[32]。因此，部分導(dǎo)管要求導(dǎo)管尖端剛性較小，而后端剛性較大(先進(jìn)入血管端較軟，以避免對血管及其他組織的損傷；后端剛性較大，以產(chǎn)生較大的扭矩利于操作)。導(dǎo)管伸長率是指在拉力作用下，導(dǎo)管的伸長量占原來長度的百分率，伸長率大且彈性恢復(fù)率大，表明導(dǎo)管材料的變形適應(yīng)性較好。若導(dǎo)管伸長率過大可能易導(dǎo)致管腔變小從而影響流量，同時(shí)還會(huì)影響導(dǎo)管插入深度的判斷，而伸長率過小則表示材料分子柔順性差，會(huì)影響導(dǎo)管的形態(tài)記憶，換言之導(dǎo)管容易打折。特別是對于外周中心靜脈導(dǎo)管而言，由于該類導(dǎo)管進(jìn)入人體較深，長度大于其它血管內(nèi)導(dǎo)管，伸長率指標(biāo)尤為重要。

血管造影導(dǎo)管和其它一些給藥導(dǎo)管，由于要輸送造影劑和藥物，有時(shí)需要在較短的時(shí)間內(nèi)高壓注入一定量的藥物，會(huì)要求導(dǎo)管有一定的耐高壓能力，這就要求導(dǎo)管有一定的正壓脹破力。導(dǎo)管正壓脹破力指標(biāo)直接關(guān)系到導(dǎo)管壁的強(qiáng)度，對于快速大量輸注，尤其是用小型注射器在導(dǎo)管內(nèi)注射液體具有重要的臨床意義。導(dǎo)管塌陷力是要求導(dǎo)管在一定負(fù)壓條件下不塌陷，保證臨床抽吸血液時(shí)導(dǎo)管保持暢通。這對于高流量血管內(nèi)導(dǎo)管如血液透析導(dǎo)管特別重要。為保證產(chǎn)品上述性能，部分生產(chǎn)企業(yè)在管身內(nèi)加入加強(qiáng)絲，一方面增強(qiáng)正壓耐受性；另一方面除使管壁更薄，管腔更小以外，又具有了較強(qiáng)的徑向支撐強(qiáng)度，保持了良好的管腔通暢性。由于部分導(dǎo)管留置人體時(shí)間較長，醫(yī)務(wù)人員需要反復(fù)利用導(dǎo)管進(jìn)行臨床操作，導(dǎo)管勢必會(huì)被多次彎曲，且導(dǎo)管不同部分被彎曲程度也不一樣，因此彎曲疲勞耐受性也是導(dǎo)管臨床使用的重要保障。

對于化學(xué)性能要求，YY 0285未做具體規(guī)定，目前國內(nèi)大部分企業(yè)均參考輸液器具相關(guān)國家、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)制定，一般包括重金屬含量、還原物質(zhì)、蒸發(fā)殘?jiān)?、酸堿度等。鑒于輸液器具原材料使用及生產(chǎn)工藝發(fā)展較成熟，上述指標(biāo)的制定有其科學(xué)性及合理性。然而對于不斷發(fā)展的血管內(nèi)導(dǎo)管，尤其對于采用新材料、新工藝的產(chǎn)品，若化學(xué)性能僅限于上述幾點(diǎn)，就比較籠統(tǒng)針對性不強(qiáng)，。尤其是對于增塑劑、潤滑劑等含量較少物質(zhì)浸出的檢測，用上述指標(biāo)很難完全把握。美國FDA對產(chǎn)品的化學(xué)性能要求主要分為下述三個(gè)方面。

(1) 明確產(chǎn)品整個(gè)生產(chǎn)過程所用到的所有原材料，包括抗菌劑、增塑劑、助劑、著色劑、不透射線添加劑、顏料等。對抗菌或抗血栓導(dǎo)管，還應(yīng)明確其詳細(xì)的合成工藝（如涂覆、浸漬等）及與其他管體材料的兼容性。

(2) 所有成分，尤其是與人體接觸成分應(yīng)具有較長的臨床應(yīng)用史，或具有良好的生物相容性。明確所有添加劑成分的穩(wěn)定性，即不會(huì)產(chǎn)生其他有害成分。

(3 ) 化學(xué)添加劑成分的析出應(yīng)有限量要求及相對應(yīng)的檢測方法。

美國FDA對化學(xué)性能的要求主要針對產(chǎn)品的原材料及各種輔料，要求導(dǎo)管生產(chǎn)商或者進(jìn)口商提供原材料和輔料符合安全性要求的相關(guān)資料。

關(guān)于生物性能要求，美國FDA建議參考ISO 10993生物相容性系列標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)與GB/T 16886相差無幾。血管內(nèi)導(dǎo)管作為與循環(huán)血液接觸的外部接入器械，目前生物學(xué)評價(jià)項(xiàng)目主要包括細(xì)胞毒性、致敏、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、全身毒性、血液相容性、遺傳毒性等。目前，ISO 10993的最新版本對植入試驗(yàn)和血液相容性部分的補(bǔ)體試驗(yàn)也有要求。

3.2 對附件性能的技術(shù)要求

血管內(nèi)導(dǎo)管需要穿刺針、導(dǎo)絲等相關(guān)組件配合使用，為了方便醫(yī)務(wù)人員使用，市場上大部分生產(chǎn)商都按臨床需要將有關(guān)組件打包，美國FDA稱之為Kit。目前國內(nèi)對這種形式的導(dǎo)管包尚沒有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)和指導(dǎo)性文件，企業(yè)在注冊申報(bào)時(shí)常常難以把握。有鑒于此，特將美國FDA對Kit的評審要求做一簡介。

(1) 明確Kit內(nèi)所有的組件。若Kit內(nèi)的組件含有藥物或者生物制劑，可能需要按照藥械組合產(chǎn)品進(jìn)行審評。

(2) 明確Kit內(nèi)的組件是否屬于已上市產(chǎn)品。對于未上市組件須提供產(chǎn)品符上市要求的相關(guān)資料，F(xiàn)DA將對這些組件進(jìn)行單獨(dú)的評審。

(3) 進(jìn)一步明確組件是經(jīng)滅菌后的成品還是未經(jīng)滅菌的半成品。若組件需要重新包裝和/或再加工，例如滅菌，則需重新做相關(guān)測試、確認(rèn)和驗(yàn)證。

(4) 最后對Kit進(jìn)行整體評估，確認(rèn)其安全有效性。

目前國內(nèi)對血管內(nèi)導(dǎo)管包的審評基本上是參照上述原則。對于有醫(yī)療器械注冊證的組件，需要提供有效的注冊產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)編號或相關(guān)技術(shù)性能要求；對于尚未獲得上市許可的組件，需要提供相關(guān)的性能要求及注冊檢測驗(yàn)證報(bào)告；若導(dǎo)管包內(nèi)含有藥品或生物制品，需提供其有效上市證明文件，并按藥械結(jié)合產(chǎn)品進(jìn)行審評。

4 FDA對抗感染/抗血栓導(dǎo)管的一般技術(shù)要求

減少CRBSI，提高管體的生物相容性，在臨床實(shí)踐中具有重要意義，這也是抗感染和抗血栓導(dǎo)管成為研究焦點(diǎn)和難點(diǎn)[3-4]的主要原因。然而，因其作用機(jī)理復(fù)雜，發(fā)展時(shí)間較短，對抗感染和抗血栓導(dǎo)管的安全性和有效性評價(jià)尤應(yīng)慎重。美國FDA對抗感染/抗血栓導(dǎo)管的要求，主要有以下幾個(gè)方面。

(1) 明確在產(chǎn)品中添加的抗感染/抗血栓成分和作用機(jī)理，該成分須與其預(yù)期功能密切相關(guān)，且提供該添加劑成分的代謝及排泄途徑。

(2) 提供添加物是否影響器械性能結(jié)構(gòu)的相關(guān)驗(yàn)證資料。

(3) 添加劑劑量的確定依據(jù)，包括不同劑量產(chǎn)品有效性及毒性對比，以及所選劑量不會(huì)產(chǎn)生毒性的相關(guān)數(shù)據(jù)。

(4) 體外性能檢測相關(guān)數(shù)據(jù)，包括抗菌譜、最低抑菌濃度、釋放動(dòng)力學(xué)曲線等。對于抗感染導(dǎo)管，應(yīng)提供詳細(xì)的微生物學(xué)試驗(yàn)程序。

(5) 體內(nèi)性能檢測數(shù)據(jù)，應(yīng)包括抗菌譜、對臨床常見微生物的滅活效果，同時(shí)應(yīng)明確所選微生物的臨床感染率。

(6) 貨架有效期內(nèi)產(chǎn)品穩(wěn)定性驗(yàn)證數(shù)據(jù)，包括貯存及不良運(yùn)輸條件的影響。

(7) 對于抗菌導(dǎo)管的臨床評價(jià)，應(yīng)包括隨機(jī)、平行對照臨床研究。

(8) 對于外周血管導(dǎo)管，應(yīng)提供有效時(shí)間大于72小時(shí)的相關(guān)驗(yàn)證數(shù)據(jù)。

目前國內(nèi)類似產(chǎn)品的開發(fā)，往往偏重于最終產(chǎn)品有效性相關(guān)技術(shù)指標(biāo)的制定，而忽視安全性相關(guān)技術(shù)指標(biāo)的研究，對原材料、生產(chǎn)工藝、有效期驗(yàn)證等方面的內(nèi)容涉及甚少。美國FDA不僅對原材料、生產(chǎn)工藝有明確的要求，對產(chǎn)品可能存在的安全風(fēng)險(xiǎn)都有詳細(xì)的考慮。譬如，F(xiàn)DA要求申報(bào)單位提供明確的抗菌譜，就是考慮到抗菌物質(zhì)可能會(huì)影響人體正常菌落群以及由此產(chǎn)生的安全風(fēng)險(xiǎn)。鑒于目前含抗生素血管內(nèi)導(dǎo)管的效果還有爭議[29-31]，建議相關(guān)單位在開發(fā)此類產(chǎn)品時(shí)，一定要做好基礎(chǔ)研究。

5 結(jié)語

血管內(nèi)導(dǎo)管因其微創(chuàng)性、療效高、見效快的特點(diǎn)逐步得到醫(yī)務(wù)工作者及廣大患者的認(rèn)可，應(yīng)用范圍必將越來越廣。然而，新材料、新工藝的應(yīng)用給公眾帶來醫(yī)療福祉的同時(shí)也會(huì)帶來新的安全風(fēng)險(xiǎn)，如何做到存其利，除其弊，將產(chǎn)品安全風(fēng)險(xiǎn)控制到最低程度，是每個(gè)研發(fā)、生產(chǎn)單位首先要解決的問題，也相關(guān)使用、監(jiān)管單位需要慎重考慮的問題。本文借鑒美國FDA先進(jìn)經(jīng)驗(yàn)，結(jié)合目前國內(nèi)研發(fā)、生產(chǎn)及技術(shù)審評現(xiàn)狀，對血管內(nèi)導(dǎo)管的定義、分類、發(fā)展和涉及到的相關(guān)技術(shù)要求進(jìn)行了綜述，希望能對大家有所幫助。

致謝：本文在寫作過程中得到了施燕平教授、佘利民教授的熱心指導(dǎo)，在此謹(jǐn)表示衷心的感謝。

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