多指標(biāo)加權(quán)評(píng)分法優(yōu)選海棠泡騰片的制備工藝

郭東艷，李瑾，董凱，汪鋆植

(1.陜西中醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，陜西咸陽712046;2.天然產(chǎn)物研究與應(yīng)用湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北宜昌443002)

湖北海棠Malushupehens is(Pamp.)Rehd.為薔薇科蘋果屬植物，又名野海棠，花紅茶。湖北海棠嫩葉作茶葉飲用己有400多年的歷史，是三峽地區(qū)夏季廣為飲用的清涼飲料，俗稱凝清茶。葉中主要含有茶多酚、黃酮、Zn、Cr、Mn等多種礦物質(zhì)［1］。研究報(bào)道其主要成分為根皮苷［2］，屬于植物黃酮類中的二氫查爾酮苷，根皮苷具有多種生物活性，如調(diào)節(jié)血壓、血糖，保護(hù)心臟及清除體內(nèi)自由基、抑菌與耐缺氧、抗疲勞、抗腫瘤、保肝、抗骨質(zhì)疏松等，并且還具有低毒的特點(diǎn)［3-10］。隨著人民生活節(jié)奏的加快，追求高效、快速已經(jīng)成為一種需求，而中藥泡騰片具有起效快、味道好、口感佳、藥物溶解度高等優(yōu)點(diǎn)，因此本實(shí)驗(yàn)擬將湖北海棠制成泡騰片，并對(duì)其制備工藝進(jìn)行考察，為海棠的進(jìn)一步推廣應(yīng)用提供實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。

1 材料與儀器

1.1 材料海棠葉(天然產(chǎn)物研究與開發(fā)湖北省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室提供，陜西中醫(yī)學(xué)院藥用植物教研室王繼濤副教授鑒定)，檸檬酸(重慶茂業(yè)化學(xué)試劑有限公司)，酒石酸(成都科龍化工試劑廠)，乳糖(安徽山河藥用輔料有限公司)，碳酸氫鈉(天津市盛奧化學(xué)試劑有限公司)，滑石粉(天津市科密歐化學(xué)試劑研發(fā)中心)，無水乙醇(安徽安特生物化學(xué)試劑有限公司)。

1.2 儀器GB-204電子天平(Made in Switzerland)，ZKF-040真空干燥箱(上海實(shí)驗(yàn)儀器廠)，TDP單沖壓片機(jī)(泰州市金泰制藥機(jī)械有限公司)，F(xiàn)W-200高速萬能粉碎機(jī)(北京中興偉業(yè)儀器廠)，2B-1D智能崩解儀(天大天發(fā)科技有限公司)，CS-2脆碎度測(cè)試儀(天津國銘醫(yī)藥有限公司)，RD-20智能片劑硬度儀(天津大學(xué)無線電廠)。

2 方法與結(jié)果

2.1 輔料的選擇

2.1.1 評(píng)價(jià)指標(biāo)的確定泡騰片的主要特征為入水后迅速泡騰溶出，因此，可選擇制劑崩解時(shí)限、發(fā)泡量和代表片劑工藝指標(biāo)的硬度、脆碎度作為考察指標(biāo)，對(duì)所用的輔料進(jìn)行篩選并確定其用量［11］。

2.1.2 海棠茶浸膏粉的制備取海棠葉2 000 g，加水煎煮兩次，每次2 h，第一次加水量為藥材重量的12倍，第二次為10倍，濾過，合并提取液，濾液濃縮至相對(duì)密度為1.3～1.4的稠膏(60℃)，于真空干燥箱中干燥，粉碎，備用。

2.1.3 酸源種類的考察選擇檸檬酸，酒石酸分別作為該泡騰片的酸源設(shè)計(jì)兩種處方，由于檸檬酸為三元酸，酒石酸為二元酸，所以若要兩者與堿完全反應(yīng)則酸堿配比按摩爾比計(jì)算，分別為1∶3和1∶2。在2個(gè)配方中浸膏量占總量的30%，酸堿總量占40%，乳糖量占30%。將以上原料按比例稱質(zhì)量，混合，無水乙醇制軟材，過14目篩制粒，60℃干燥，壓片，即得海棠茶泡騰片。

分別取上述泡騰片各2片，放入50 mL水中，觀察其澄明度并測(cè)試口感。結(jié)果見表1。

表1 兩種不同處方制成的泡騰片測(cè)試結(jié)果

由表1結(jié)果可以看出，檸檬酸作為酸源制成的泡騰片，其溶液的澄明度和口感都優(yōu)于酒石酸制成的泡騰片，而在制粒過程中，二者制得的軟材吸濕程度和擠壓過篩難易程度差別不大，所以選擇檸檬酸作為該泡騰片的酸源。

2.1.4 酸堿比例的考察在選定酸源的基礎(chǔ)上，為了使該泡騰片的崩解時(shí)限和發(fā)泡量均達(dá)到最佳，需要對(duì)泡騰劑(堿源)和泡騰引發(fā)劑(酸源)的比例進(jìn)行考察，以浸膏粉占30%，酸堿總量占40%，乳糖量占30%的處方為基礎(chǔ)處方，設(shè)計(jì)不同的酸堿比例(均為摩爾比)，按2.1.3項(xiàng)下方法進(jìn)行操作。將制得的片劑按照《中國藥典》(2010年版二部)附錄IA項(xiàng)下進(jìn)行發(fā)泡量測(cè)定，結(jié)果見表2。

表2 酸堿比例考察結(jié)果

由表2數(shù)據(jù)可以看出，當(dāng)酸堿按摩爾比為1∶3.5時(shí)，發(fā)泡量最大，故選擇酸堿摩爾比1∶3.5。

2.2 正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)優(yōu)選制備工藝

2.2.1 正交試驗(yàn)的設(shè)計(jì)根據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道對(duì)影響泡騰片的主要因素藥粉量、酸堿總量(摩爾比1∶3.5)、填充劑(乳糖)用量、潤滑劑(滑石粉)用量作為考察對(duì)象，每個(gè)因素設(shè)計(jì)三個(gè)水平，進(jìn)行L9(34)正交試驗(yàn)，按照2.1.3項(xiàng)下方法進(jìn)行壓片，以崩解時(shí)間，硬度，脆碎度，發(fā)泡量作為評(píng)價(jià)指標(biāo)篩選最佳工藝參數(shù)。因素水平表見表3，綜合評(píng)分各指標(biāo)權(quán)重分配見表4，正交試驗(yàn)結(jié)果見表5，方差分析見表6。

從表5中可以看出，極差R值的大小反映了所考察的4個(gè)因素對(duì)所測(cè)指標(biāo)的影響程度，在其他條件固定不變的情況下，4個(gè)因素對(duì)泡騰片質(zhì)量影響程度的順序?yàn)锽(酸堿總量)＞D(滑石粉)＞A(浸膏粉)＞C(乳糖)。方差分析結(jié)果表明，B、D因素對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果有顯著性影響，A、C因素?zé)o顯著性影響，綜合分析得出最佳工藝條件:A1B1C1D2，即浸膏粉占總量的35%，酸堿量占40%(酸堿摩爾比1:3.5)，乳糖占總量的25%，滑石粉占總重量的1%。

表3 因素水平表

表4 加權(quán)評(píng)分表

表5 泡騰片成型工藝L9(34)正交試驗(yàn)及結(jié)果

表6 正交試驗(yàn)方差分析結(jié)果

2.3 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)按照優(yōu)選的制備工藝進(jìn)行重復(fù)試驗(yàn)(n=3)，結(jié)果見表7。

表7 驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)的測(cè)定結(jié)果(n=3)

由表7結(jié)果可以看出，各組數(shù)據(jù)均符合《中國藥典》(2010年版二部)泡騰片項(xiàng)下的規(guī)定，且波動(dòng)不大，證明正交試驗(yàn)篩選出來的工藝條件合理可行，壓出的泡騰片質(zhì)量穩(wěn)定。

3 討論

影響泡騰片成型的主要因素為檸檬酸和碳酸氫鈉的比例及用量，因此，在試驗(yàn)中，采用單因素實(shí)驗(yàn)法，以發(fā)泡量為考察指標(biāo)，對(duì)酸堿比例及用量進(jìn)行了篩選，當(dāng)酸堿摩爾比為1∶3.5和1∶4時(shí)，其發(fā)泡量較大，由于碳酸氫鈉易吸潮，在符合要求的前提下，應(yīng)盡量減少碳酸氫鈉的用量。因此，選定枸櫞酸和碳酸氫鈉比例為1∶3.5。

泡騰片中最主要的輔料為泡騰崩解劑，泡騰片中的泡騰劑在制粒、貯藏過程中可因吸濕而提前反應(yīng)失效，從而影響制劑的質(zhì)量。目前關(guān)于泡騰片的制粒方法有濕法制粒與干法制粒［12-13］。本實(shí)驗(yàn)在制備中采用無水乙醇進(jìn)行制粒，可避免酸堿反應(yīng)。中藥浸膏粉具有較強(qiáng)的吸濕性，在制備過程中有一定的難度。因此，選擇了吸濕性小的乳糖作為稀釋劑，同時(shí)在制備過程中還應(yīng)嚴(yán)格控制環(huán)境空氣中的濕度在55%以下。

同時(shí)在顆粒烘干時(shí)，溫度以60～70℃效果較好，顆粒外觀顏色不發(fā)生改變，發(fā)泡量最佳，崩解時(shí)限符合相關(guān)規(guī)定，且操作安全;當(dāng)溫度高于80℃時(shí)，雖然干燥速度較快，但溫度高對(duì)碳酸氫鈉的穩(wěn)定性有影響(易產(chǎn)生分解)，故其發(fā)泡量降低。因此，干燥溫度選用60～70℃為宜。

由于泡騰片的崩解時(shí)間要求在5 min之內(nèi)全部崩解，而片劑的脆碎度一般要求在1%以內(nèi)。一般來說，片劑的崩解時(shí)間越短，其脆碎度越大，因此為了滿足泡騰片的質(zhì)量要求，在評(píng)價(jià)指標(biāo)的選擇中，采用多指標(biāo)進(jìn)行綜合評(píng)價(jià)分析，其結(jié)果較單一指標(biāo)的評(píng)價(jià)更為科學(xué)合理。

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