鹽酸氨溴索分散片的制備與質(zhì)量控制

劉祖雄，張紅，楊曉松，符旭東，王志朝

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，430070)

鹽酸氨溴索主要作用于呼吸道分泌細(xì)胞，調(diào)節(jié)黏液性及漿液性物質(zhì)的分泌，使?jié){液分泌增加，還能裂解痰液中的酸性糖蛋白的多糖纖維，抑制黏液腺和杯狀細(xì)胞中酸性蛋白的合成，降低痰液的黏稠度，使痰液稀薄，易于排出;同時該藥也可增加呼吸道纖毛的運動頻率和強(qiáng)度，促進(jìn)痰液排出及呼吸道的自凈作用［1-4］。

分散片是指遇水迅速崩解并均勻分散的片劑，在(21±1)℃ 的水中3 min即可崩解分散并通過孔徑180 μm的篩網(wǎng)，其吸收快，服用方便，可口服，咀嚼，含服或加水分散后服用。特別適合老年人、幼兒及吞服困難患者。分散片制備工藝簡單，對生產(chǎn)設(shè)備無特殊要求。已成為近年來發(fā)展較為迅速的一種劑型［5-7］。因此筆者研制了鹽酸氨溴索分散片，結(jié)合了片劑和液體制劑的優(yōu)點并避免其缺點，開發(fā)了可迅速崩解成均勻混懸液的分散片。現(xiàn)將其制備工藝及其質(zhì)量控制方法報道如下。

1 儀器與試藥

1.1 儀器 1100HPLC儀;UV-2550紫外分光光度計(日本島津)，AB204-N型電子分析天平(瑞士梅特勒-托利多儀器有限公司)，片劑四用測定儀(78X-2B型，上海黃海藥檢儀器有限公司)，溶出實驗儀(RC-806型，天津市天大天發(fā)科技有限公司)，片劑硬度計(BY-300A，上海黃海藥檢儀器有限公司)，混合機(jī)(CH-30型，武昌隆昌制藥機(jī)械廠)，熱風(fēng)循環(huán)烘箱(CT-C-IA型，江蘇一步干燥設(shè)備有限公司)，旋轉(zhuǎn)式變速壓片機(jī)(VFP-9型，常州市龍城晨光藥化機(jī)械公司)。

1.2 試藥 鹽酸氨溴索對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號:100599-200502，99.9%)，鹽酸氨溴索原料(京太洋藥業(yè)有限公司，批號:M080333)，微晶纖維素原料(山東聊城阿華制藥有限公司，批號:20081008)，羧甲基淀粉鈉(安微山河藥用輔料有限公司，批號:080116)，交聯(lián)聚維酮(上海昌為醫(yī)藥輔料技術(shù)有限公司，批號:080410)，羥丙甲纖維素原料(湖州展望藥業(yè)有限公司，批號:090802)，阿司帕坦原料(江蘇漢光甜味劑有限公司，批號:W08110410)，薄荷油原料(安徽太島薄荷藥業(yè)有限公司，批號:090501)，硬脂酸鎂原料(安徽山河藥用輔料有限公司，批號:090815)，微粉硅膠原料(安徽山河藥用輔料有限公司，批號:090301)。

2 處方

鹽酸氨溴索、羥丙基纖維素各30.0 g，微晶纖維素80.0 g，交聯(lián)聚維酮 12.0 g，羧甲基淀粉鈉 60.0 g，阿司帕坦6.0 g，硬脂酸鎂、微粉硅膠各 4.0 g，薄荷油4.0 mL，純化水適量，制成1000 片。

3 制備工藝與操作要求

稱取處方量的鹽酸氨溴索、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素、阿司帕坦，置于混合機(jī)中充分混勻30 min，每10 min人工翻動一次，混合均勻;將純化水和薄荷油加入上述混勻的物料中制成適用于制粒的軟材，以孔徑1.18 mm(16目)篩制粒;將制好的濕顆粒烘干至水分保持在1%～3%之間，過孔徑0.85 mm(20目)篩整粒;再加入處方量的羧甲基淀粉鈉及硬脂酸鎂、微粉硅膠，混合均勻;混勻后的顆粒經(jīng)含量測定后計算片質(zhì)量，按每片含鹽酸氨溴索30 mg壓片。壓片過程中注意測定片質(zhì)量差異，及時調(diào)整壓片機(jī)。制得的素片完整光潔，色澤均勻，硬度＞80 N。生產(chǎn)過程中，注意將空氣濕度盡量控制在＜60%。

4 質(zhì)量控制

4.1 性狀 本品為白色或類白色片，有薄荷味［8］。

4.2 鑒別 在含量測定項下記錄的色譜圖中，供試品溶液主峰的保留時間應(yīng)與對照品溶液主峰的保留時間一致。取溶出度項下的溶液，照紫外-可見分光光度法(《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄Ⅳ A)測定，在244與308 nm的波長處有最大吸收。

4.3 檢查

4.3.1 有關(guān)物質(zhì) 取本品細(xì)粉適量，用流動相溶解并稀釋制成每毫升中含鹽酸氨溴索1 mg的溶液，濾過，取續(xù)濾液，作為供試品溶液;精密量取1 mL，至100 mL量瓶中，加流動相稀釋至刻度，搖勻，作為對照溶液。照含量測定項下的色譜條件，取對照溶液20 μL注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)監(jiān)測靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20%～25%;精密量取供試品溶液與對照溶液各20 μL，分別注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中，如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和不得大于對照溶液主峰面積。

4.3.2 溶出度 取本品，照溶出度測定法(《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄ⅩC第二法)，以鹽酸(9→1000 )900 mL為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75 r·min-1，依法操作，經(jīng)30 min時，取溶液適量濾過，精密量取續(xù)濾液5 mL，置10 mL量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法，在244 nm的波長處測定吸光度;另取鹽酸氨溴索對照品適量，精密稱定，加溶出介質(zhì)溶解并定量稀釋制成每毫升中約含15 μg的溶液，同法測定，計算每片的溶出量。限度為標(biāo)示量的75%，應(yīng)符合規(guī)定。按照所述處方及工藝連續(xù)生產(chǎn)3批中試樣品(批號:20100315，20100322，20100329)，其溶出度檢測結(jié)果分別為88.9%，86.8%，87.3%，均符合規(guī)定。

4.3.3 其他 應(yīng)符合片劑項下有關(guān)的各項規(guī)定(《中華人民共和國藥典》2005年版二部附錄ⅠA)。

4.4 含量測定［3］

4.4.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性實驗 用十八烷基硅烷鍵合硅膠(Lichrospher C18，Ser.No.07052907)為填充劑;以0.01 mol·L－1磷酸氫二銨溶液(用磷酸調(diào)節(jié)pH值至7.0)-乙腈(50∶50)為流動相;檢測波長為248 nm。取鹽酸氨溴索對照品約5 mg，加甲醇0.2 mL溶解，再加甲醛溶液(1→100)40 μL，搖勻，置60℃加熱5 min，氮氣吹干。殘渣用水5 mL溶解，再加流動相稀釋至20 mL，取20 μL注入液相色譜儀，鹽酸氨溴索與雜質(zhì)(相對保留時間約為0.8 min)的分離度應(yīng)＞4.0。在該色譜條件下，對照品及樣品色譜峰良好，空白對照對測定無干擾。結(jié)果見圖1。

圖1 3種溶液的高效液相色譜圖A.陰性品;B.對照品;C.供試品;1.鹽酸氨溴索Fig.1 HPLC chromatogram of the 3 kinds of solutionA.negative control;B.reference substance;C.sample;1.ambroxol hydrochloride

4.4.2 線性關(guān)系考察 精密量取鹽酸氨溴索對照品10 mg，置100 mL量瓶中，加流動相制成每毫升含鹽酸氨溴索 0.1 mg的儲備液，分別精密量取 1.5，2.0，2.5，3.0，3.5，4.0，4.5 mL 上述溶液，置于 10 mL 量瓶中，加流動相稀釋至刻度，精取適量甲醇分別配制成含鹽酸氨溴索 15，20，25，30，35，40，45 μg·mL-1的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，分別吸取20 μL注入色譜儀，記錄色譜圖，以峰面積(A)對進(jìn)樣濃度(C)繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，計算回歸方程。回歸方程為:A=536.85+15.5C，r=0.9999 (n=7)。結(jié)果表明，在 15～45 μg·mL-1范圍內(nèi)，進(jìn)樣濃度與峰面積值具有良好的線性關(guān)系。

4.4.3 精密度實驗 取上述對照品溶液，按上述色譜條件測定鹽酸氨溴索峰面積，連續(xù)進(jìn)樣5次，RSD為0.46%(n=5)，表明精密度良好。

4.4.4 重復(fù)性實驗 精密制備同一批號樣品溶液6份，按照給定的色譜條件測定，平均含量為100.12%，RSD 為0.32%(n=6)。

4.4.5 穩(wěn)定性實驗 精密吸取樣品測定項下的溶液20 μL，分別放置 2，4，8，12，24 h 后依法進(jìn)樣測定，測得峰面積，結(jié)果RSD為0.58%，表明樣品溶液在24 h內(nèi)穩(wěn)定。

4.4.6 加樣回收率實驗 精密量取儲備液適量，加入到已知含量的樣品中，按“4.4.4”項下方法測定，計算回收率，結(jié)果平均回收率100.33%，RSD=0.58%，見表1。

表1 鹽酸氨溴索加樣回收率實驗結(jié)果Tab.1 Result of recovery test of ambroxol hydrochloride mg，n=9

4.4.7 樣品含量測定 取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量，加流動相溶解并定量稀釋制成每毫升中約含鹽酸氨溴索30 μg的溶液，濾過，精密量取續(xù)濾液20 μL注入液相色譜儀，記錄色譜圖;另取鹽酸氨溴索對照品適量，精密稱定，用流動相溶解并定量稀釋制成每毫升中約含30 μg的溶液，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。本品含鹽酸氨溴索 (C13H18Br2N2O·HCl)應(yīng)為標(biāo)示量的95.0%～105.0%。取批號為20100315，20100322，20100329的3批樣品按照上述方法測定并計算，結(jié)果鹽酸氨溴索含量分別為99.99%，100.00%，100.02%。

5 討論

鹽酸氨溴索為白色至微黃色結(jié)晶性粉末，幾乎無臭，本品在甲醇中溶解，在乙醇中微溶，在水中略溶，因此將該藥做成分散片，在水中能迅速崩解并均勻分散，以利于加快吸收和提高藥物的生物利用度，對于兒童或吞咽比較困難的患者，可以提高用藥順應(yīng)性。

處方中加入了適量的阿司帕坦和薄菏油，使分散片口感更好，容易被患者，尤其是兒童接受。選用阿司帕坦(也稱為蛋白糖，為二肽類甜味劑)，其甜度比蔗糖高150～200倍，且無后苦味，不易導(dǎo)致齲齒，還可以有效降低熱量，因此較適用于糖尿病及肥胖癥患者。為了提高顆粒的潤滑性及流動性，處方中加入了適量的硬脂酸鎂和微粉硅膠。

本品采用交聯(lián)聚維酮、羥丙基纖維素和羧甲基淀粉鈉3種崩解劑聯(lián)合使用，并且在制備工藝中采用內(nèi)外加法，提高了分散性，滿足了分散均勻度檢查。

體外溶出度實驗表明，鹽酸氨溴索分散片在前30 min的溶出度明顯高于鹽酸氨溴索普通片劑，這有利于加快鹽酸氨溴索的吸收，提高其生物利用度。

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