他汀類藥物的不良反應

楊永革，王占慶，姜楠，許雪廷，杜洪

(北京軍區(qū)總醫(yī)院藥理科，北京 100700)

他汀類藥物(羥甲戊二酰輔酶A還原酶抑制藥)是一類治療高膽固醇血癥的有效藥物，主要通過競爭性抑制細胞內(nèi)膽固醇合成早期過程中限速酶的活性，減少膽固醇的合成，并上調(diào)肝細胞表面低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL)受體的表達，加速血液中LDL膽固醇向肝臟的轉移與代謝清除，從而達到降低血脂的目的。他汀類藥物還可抑制極低密度脂蛋白(VLDL)的合成。因此，他汀類藥物能顯著降低總膽固醇(cholesterol，TC)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)和載脂蛋白 B(ApoB)，也降低三酰甘油(triacylglycerol，TG)和輕度升高高密度脂蛋白膽固醇 (high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)。此外，他汀類藥物還可能具有抗炎、保護血管內(nèi)皮功能等非降脂作用。目前主要有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、瑞舒伐他汀等。西立伐他汀由于不良反應已撤出市場。盡管他汀類藥物單獨應用是一類非常安全的藥物，長期使用他汀類藥物耐受性良好［1-4］。但是在心血管病的高危和極高危人群中，同時接受多種聯(lián)合用藥，藥物之間的相互作用在很大程度上增加了他汀類藥物引起不良反應的可能。

他汀類藥物不良反應主要發(fā)生在皮膚、胃腸道、神經(jīng)系統(tǒng)、肝臟和肌肉等組織，消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為惡心、腹瀉、腹脹、腹痛、便秘等;精神神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)為煩躁、失眠、易激、頭昏、失眠、頭痛、視覺障礙、眩暈、感覺異常、睡眠紊亂、注意力不集中、外周神經(jīng)病變等;皮膚反應為皮疹、瘙癢等;變態(tài)反應主要有血管性水腫、血管炎、類紅斑狼瘡綜合征、白細胞減少癥、紫癜、多形性紅斑等。這些反應一般并不嚴重，隨著用藥時間的延長可能減輕或消失。他汀類藥對肝功能、肌肉系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)等的影響，是制約其臨床應用的重要因素。

1 肝毒性

他汀類藥主要作用部位在肝臟，多數(shù)他汀類藥被肝臟細胞色素P450酶代謝。在肝毒性方面主要表現(xiàn)在用藥患者的丙氨酸氨基轉移酶。天冬氨酸氨基轉移酶和膽紅素升高，鞏膜、皮膚黃染，疲乏無力等。不同的他汀類藥物脂溶性和組織分配系數(shù)不同，但引起轉氨酶升高的發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，他汀類肝毒性發(fā)生率為0.5% ～2.0%，約1%患者的轉氨酶會超出正常上限的3倍，多發(fā)生在開始用藥后的3個月之內(nèi)，呈劑量依賴性，并在降低用藥劑量或停藥后恢復至用藥前水平［5-6］，當再次增加劑量或選用另一種他汀時，轉氨酶常不會再次升高。原因可能為藥物引起的脂代謝變化而不是藥物本身所致。應用他汀類藥物，出現(xiàn)單純丙氨酸氨基轉移酶或天冬氨酸氨基轉移酶升高并非一定代表發(fā)生肝毒性。美國脂質學會專家指出，氨基轉移酶升高如果同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長，則提示他汀類藥的肝毒性。美國脂質學會專家建議，對于單純氨基轉移酶升高的無癥狀患者(轉氨酶升高不超過其正常值上限的3倍)，不需改變或中止治療，除非同時伴有肝大、黃疸、直接膽紅素升高、凝血酶原時間延長。明確是由他汀類藥物治療導致的不可逆肝臟損害并進展成肝臟衰竭的情況極其罕見，資料顯示肝功能衰竭的發(fā)生率為(0.1～0.5)/10 萬例［1］。

美國心臟病學會、美國心臟病協(xié)會和美國心肺血液研究所關于他汀類藥使用及其安全性的臨床建議中，將膽汁淤積和活動性肝病列為使用他汀類藥的禁忌證。只有失代償性肝硬化或急性肝功能衰竭才是禁忌證，慢性肝病或代償性肝硬化并非禁忌證，非酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎可以采用他汀類藥治療。

2 他汀類藥引起的肌病

他汀類藥所致的肌肉損害通常發(fā)生在用藥后8～25周，可表現(xiàn)為肌肉疼痛、肌觸痛、無力、肌痙攣和肌病，大多伴有血清肌酸激酶升高超過10倍正常值上限。如沒有及時停藥，可能發(fā)展成為橫紋肌溶解癥，即肌酸激酶超過100倍正常值上限，伴血清肌酐顯著升高、嚴重的肌肉組織損傷、胞溶作用、肌紅蛋白尿和可能出現(xiàn)的腎衰竭，最終患者可死于嚴重的尿毒癥或心律失常。他汀類藥中除2001年撤市的西立伐他汀發(fā)生橫紋肌溶解比例偏高外(其引起肌病的發(fā)生率是其他他汀類藥物的10～20倍)，阿托伐汀、普伐他汀和辛伐他汀發(fā)生比例都非常低，在一些臨床研究中觀察到的肌病發(fā)病率約為0.1%［7］。美國食品藥品管理局AERS數(shù)據(jù)庫與他汀相關的橫紋肌溶解的不良事件報告系統(tǒng)數(shù)據(jù)顯示(截止2001年6月)，每百萬處方肌病報告率是0.3～2.2例，橫紋肌溶解為0.3～13.5例，他汀類藥物致死性橫紋肌溶解發(fā)生率由高到低依次為西立伐他汀(3.16/百萬張?zhí)幏?＞洛伐他汀(0.19/百萬張?zhí)幏?＞辛伐他汀(0.12/百萬張?zhí)幏?＞阿托伐他汀(0.04/百萬張?zhí)幏?及普伐他汀(0.04/百萬張?zhí)幏?＞氟伐他汀(未見)，致死性橫紋肌溶解的總發(fā)生率為0.15/每百萬張?zhí)幏?。普伐他汀和氟伐他汀親水性強，橫紋肌溶解的發(fā)病率較低。翁小紅等［8］報道他汀類藥物引起老年人橫紋肌溶解癥。有研究表明他汀類可加重運動誘導的骨骼肌損傷。

肌毒性隨著單一他汀類藥的劑量增加而發(fā)生率增高。聯(lián)合用藥是他汀類藥相關性肌損害的一個重要原因。美國心臟病學會、美國心臟病協(xié)會和美國心肺血液研究所關于他汀類藥安全性的建議和他汀類藥安全性報告都明確提出了肌病易感性因素。下列因素增加肌病和橫紋肌溶解的危險性:①患者(尤其是＞80歲的高齡女患者)、低體質量、虛弱;②腎功能損害，尤其是糖尿病腎病患者;③肝功能損害;④與細胞色素3A4(CYP3A4)抑制藥或底物聯(lián)用(如貝特類、煙酸、環(huán)孢素、吡咯抗真菌藥、紅霉素、克拉霉素、人類免疫缺陷病毒蛋白酶抑制藥、抗抑郁藥、維拉帕米、胺碘酮、抗凝藥華法林、雙氯芬酸、部分口服降糖藥等);⑤與貝特類(吉非羅齊、非諾貝特)或煙酸聯(lián)用;⑥大量飲用西柚汁或酗酒患者，可使他汀類藥物在體內(nèi)的代謝受抑制，血漿藥物濃度升高，增加產(chǎn)生不良反應的危險性;⑦因他汀類藥物可與P-糖蛋白結合，因此P-糖蛋白抑制藥可能會和他汀類藥物競爭載體蛋白質，從而影響到他汀類藥物和合用藥物的濃度和安全性。如地高辛就是P-糖蛋白的底物，地高辛和阿托伐他汀合用時，會因為競爭抑制作用，使得地高辛和阿托伐他汀的濃度均升高，易導致不良反應［9］;⑧外科手術和并發(fā)其他疾病，如并發(fā)嚴重感染、休克、甲狀腺功能減退者、基線肌酸激酶大于正常上限3倍者等可增加某些他汀性肌病的易感性;⑨患者是否有使用他汀類藥出現(xiàn)肌痛史、是否有肌病家族史等。

他汀類藥物所致的橫紋肌溶解癥發(fā)生機制可能是由于:①他汀類藥物在抑制羥甲戊-酰輔酶A還原酶的同時，還抑制了其他物質如法尼醇和甲羥戊酸的合成，由于甲羥戊酸鹽缺乏，因而細胞合成輔酶Q10發(fā)生障礙，能量產(chǎn)生受抑制，引起細胞內(nèi)鈣過載，導致細胞能量耗竭最終細胞死亡［10］。②他汀類與細胞色素P450肝酶系統(tǒng)的交互作用可能與肌病有關，他汀類藥物通過細胞色素P450的同工酶3A4所代謝，一些在治療劑量對此代謝途徑有明顯抑制的藥物能增高他汀類藥物的血藥水平，增加肌膚的發(fā)生率;如服用辛伐他汀、洛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀及辛伐他汀與利托那韋合用、阿托伐他汀與地爾硫?合用均有引起肌病或橫紋肌溶解癥病例報道［11-12］。當他汀類與其他也由該細胞色素同工酶代謝的藥物合用可增加毒性。③他汀類藥物減少法尼醇及異戊二烯合成，而法尼醇及異戊二烯是合成某些蛋白質的必須物質。④他汀類藥物使膽固醇的合成減少導致細胞膜的通透性及不穩(wěn)定性增加。

中國專家組在建議中指出，他汀類藥物長期的治療過程中，應針對肌肉損害進行臨床癥狀及實驗室的監(jiān)測。在用藥過程中應定期詢問患者有無肌痛、乏力等癥狀，監(jiān)測血肌酸激酶水平，如持續(xù)異常升高且不能用其他原因解釋時，應減量或停藥觀察。

3 神經(jīng)系統(tǒng)疾病

以動脈粥樣硬化為基礎的腦血栓形成是他汀類藥的適應證。他汀類藥可顯著減少缺血性腦卒中的發(fā)生率，而出血性腦卒中發(fā)生率尚有爭議。出血性卒中隨著膽固醇降低而有增加的趨勢。2006年8月公布的強化降低膽固醇水平預防卒中研究是全球第1項針對卒中后患者應用他汀類藥治療預防卒中再發(fā)的里程碑式研究，結果提示在降低心腦血管事件的同時，他汀類藥物干預組出血性卒中的發(fā)生率略有增加，該研究中出血性卒中雖有所增加，但兩組出血性卒中導致的死亡數(shù)沒有增加，且試驗中出血性卒中的發(fā)生率極低(2.3%，對照組1.4%)，人群中無論心臟事件還是缺血性卒中事件的發(fā)生都明顯減少，人群總體獲益明顯［13］。他汀類藥物預防缺血性卒中/短暫性腦缺血發(fā)作的中國專家組建議(2007年制定)中也特別指出臨床醫(yī)生在開展他汀降脂治療的同時不必過分擔心腦出血的風險。但對于腦出血高風險人群的降脂治療，他汀類藥物的使用要慎重，應在嚴格控制腦出血相關危險因素，并在密切監(jiān)測的情況下，謹慎使用。

他汀類藥物所致的另一神經(jīng)系統(tǒng)不良反應為記憶喪失，VAGSTAF等［14］報道在60例與他汀類相關的記憶喪失的病例中，由辛伐他汀所致者36例，阿托伐他汀23例，帕伐他汀1例，約50%患者記憶喪失發(fā)生在用藥后的2個月內(nèi)。在隨訪應用辛伐他汀的25例患者中14例(56%)停藥后記憶改善;4例第2次用藥再次發(fā)生記憶喪失。

MONIKA等［15］報道他汀類藥物可致精神抑郁，4例女性高脂血癥患者，服用普伐他汀12周時出現(xiàn)精神抑郁癥狀，其中1例精神抑郁癥狀嚴重，產(chǎn)生自殺念頭停用普伐他汀2周后癥狀改善。

AHMAD等［16］報道洛伐他汀所致周圍神經(jīng)炎1例，服用洛伐他汀后，患者出現(xiàn)情緒不穩(wěn)、四肢無力并伴有感覺異常和麻木，四肢出現(xiàn)麻刺感，診斷為周圍神經(jīng)炎。停藥6周后患者恢復，繼續(xù)用藥，上述不良反應重現(xiàn)。多篇報道可見服用他汀類藥可出現(xiàn)感覺異常，多發(fā)生在面部、頭皮、舌頭和四肢，表現(xiàn)為麻木感、灼燒感、皮膚過敏或疼痛，出現(xiàn)反應的時間各不相同，從用藥當天到治療1 a。

其他神經(jīng)系統(tǒng)方面的癥狀還有味覺改變、眼外展運動受損、震顫、眩暈、頭暈、焦慮、失眠、抑郁等。

4 其他不良反應

季亢挺等［17］報道1例患者服用小劑量阿托伐他汀(立普妥)、辛伐他汀(舒降之)后出現(xiàn)骨骼、關節(jié)疼痛，停藥后均很快緩解，癥狀與用藥相關，提示骨關節(jié)痛是他汀類藥物的一個罕見不良反應，關節(jié)痛機制不明，推測可能與藥物成分引起的變態(tài)反應有關。張美祥［18］報道服用阿托伐他汀致肘膝關節(jié)痛、紅腫1例。

有報道他汀藥物可引起陽萎，但換藥后可恢復［19-20］。齊文健等［21］報道血脂異常的37歲男患者，給予辛伐他汀20 mg·d-1口服，于用藥2周出現(xiàn)性欲減退，繼續(xù)用藥出現(xiàn)陰莖勃起障礙。于用藥6周后，復查血脂時始訴性功能障礙，停藥10 d后，性功能逐漸恢復。英國威爾士醫(yī)學院研究人員報道，羥甲戊-酰輔酶A還原酶抑制藥可能引起陽痿，他們查閱美國國會圖書館數(shù)據(jù)庫和Medline發(fā)現(xiàn)57例陽痿病例與使用他汀類藥物有關，另外有163例其他病例報道。英國醫(yī)藥安全委員會指出有77例報道陽痿的病例與辛伐他汀有關，其中44例換藥后恢復。

他汀類藥物還可致脫發(fā)，女性多見，出現(xiàn)時間多為3 d至15個月。辛伐他汀在澳大利亞上市以來，不良反應顧問委員會(ADRAC)共收到16例與辛伐他汀有關的脫發(fā)報道，女性占13例，大部分患者為全禿或頭發(fā)稀少，其中有2例為斑禿，1例類似簇狀脫發(fā)［22］。

石大偉等［23］報道氟伐他汀致全身水腫1例?；颊咭蚍ニ♀c后第2天就發(fā)現(xiàn)顏面部略有水腫，第4天顏面部已大面積水腫，尤以眼瞼和口唇為著，同時出現(xiàn)軀干、下肢等多處水腫，實屬罕見的藥物不良反應。彭程等［24］報道1例患者服用氟伐他汀膠囊約20 d后出現(xiàn)面部、雙腿、雙臂、胸腹部肌肉觸摸后疼痛，尤以面部為甚，同時全身皮膚呈灰黑色，尤以各關節(jié)及頸部顏色最深。

GONZALEZ-PONTE等［25］報道1例43歲男性患者因高膽固醇血癥，第2次服用辛伐他汀后即出現(xiàn)面部、胸部、肢端有彌漫性淤斑，血小板數(shù)較少，考慮為血栓性血小板減少性紫癜，此不良反應罕見。故他汀類藥物與雙香豆素類抗凝藥物合用時，應及時調(diào)整抗凝藥劑量。

一項臨床研究報道，有431例服用他汀類藥物的患者發(fā)生不良反應，其中34例在5～15個月后有晶狀體混濁出現(xiàn)［26］。其他不良反應還可見視覺障礙、狼瘡樣綜合征、急性胰腺炎、胸膜炎、不寧腿綜合征、錐體外系反應、血管神經(jīng)性水腫等。

5 結束語

他汀類藥物現(xiàn)已作為治療血脂異常、減少心血管病事件、降低冠心病死亡率和總死亡率的首選藥物。大型臨床試驗研究證明，他汀類藥物在大量人群中應用的安全性和耐受性較好，不良反應的發(fā)生率較低。鄢琳等［27］報道5種他汀類藥物的不良反應發(fā)生率為西立伐他?。景⑼蟹ニ。拘练ニ。酒辗ニ。痉ニ?。他汀類藥物雖然安全性較好，但在實際應用中劑量不宜過大，可從較低劑量開始。應定期詢問患者是否有肌痛、無力等癥狀，定期監(jiān)測轉氨酶與肌酸激酶。不應與貝特類(如吉非貝齊)、煙酸、CYP3A4抑制藥、香豆素類抗凝藥等合用，與其他藥物聯(lián)合使用也應特別慎重。

他汀類藥物不良反應的發(fā)生原因理論上可分為兩類:一類是由羥甲基戊二酸的代謝產(chǎn)物所致，另一類有本類藥物直接毒性作用所引起。

他汀類藥物的禁忌證:孕婦、哺乳期婦女及計劃妊娠的婦女、膽汁淤積、活動性肝病、肝臟和腎功能明顯受損者、嚴重酗酒伴他汀類血漿濃度升高者、急重癥感染、低血壓、大手術、外傷、嚴重代謝和內(nèi)分泌疾患、電解質紊亂及未控制的癲患者應禁用所有種類的他汀類藥物。此外，有他汀類藥物變態(tài)反應史或肌病的患者也屬禁忌［28］。

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