鼓室內(nèi)注入類固醇激素補救治療突發(fā)性聾的文獻(xiàn)Meta分析

黃冠 華清泉

突發(fā)性聾指突然發(fā)生的感音神經(jīng)性聽力損失。由于該病的病因很難確定，目前常規(guī)的治療方案包括全身應(yīng)用類固醇激素、擴血管藥、維生素類藥、抗凝藥、抗病毒藥以及高壓氧等。在早期的研究中已有學(xué)者發(fā)現(xiàn)通過靜脈內(nèi)注射或口服類固醇激素可以獲得比其他藥物更好的治療效果[1,2]，但是在臨床實踐中通過一段時間應(yīng)用這些方案進(jìn)行常規(guī)治療后，還有相當(dāng)一部分患者不能獲得令人滿意的效果，尤其是在全身應(yīng)用大劑量類固醇激素治療時對患者會產(chǎn)生比較多的副作用，所以越來越多的學(xué)者開始嘗試鼓室內(nèi)注入類固醇激素來補救治療常規(guī)治療無效的突發(fā)性聾，并有研究表明這種方法可以提高類固醇激素在內(nèi)耳外淋巴中的聚集率并能避免許多因全身大劑量應(yīng)用類固醇激素而產(chǎn)生的副反應(yīng)[3,4]。本研究運用系統(tǒng)評價的方法，對設(shè)有隨機對照組的鼓室內(nèi)注入類固醇激素補救治療突發(fā)性聾的文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計分析，旨在評價該療法的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1檢索方法

1.1.1計算機檢索 本系統(tǒng)評價檢索了中、英文公開發(fā)表的隨機對照試驗文獻(xiàn)。以英文關(guān)鍵詞“sudden deafness/sudden sensorineural hearing loss/sudden hearing loss 、idiopathic sudden sensorineural hearing/idiopathic sensorineural hearing loss、transtympanic/intratympanic、steroid/corticosteroid/glucocorticoid”，中文關(guān)鍵詞“突發(fā)性聾/突發(fā)性感音神經(jīng)性聾、特發(fā)性突聾/特發(fā)性突發(fā)性感音神經(jīng)性聾、鼓室/鼓室內(nèi)、類固醇激素/糖皮質(zhì)激素”檢索Cochrane圖書館(2010年第1期)、PubMed(1966～2010年)、EMbase(1974～2010年)、CBM(1980～2010年)、萬方全文數(shù)據(jù)庫(1980～2010年)。

1.1.2手工檢索 依據(jù)計算機已經(jīng)檢索的文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)再次檢索相關(guān)引文。

1.2文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1研究設(shè)計 納入的所有文獻(xiàn)必須應(yīng)用隨機對照試驗方法。

1.2.2患者納入標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)突發(fā)性聾的診斷和治療指南(2005年，濟南)[5]，所納入文獻(xiàn)中的患者均必須符合以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡、性別不限；②在3天以內(nèi)發(fā)生原因不明的非波動性感音神經(jīng)性聾；③至少在相連的2個頻率聽力下降20 dB以上,具體頻率值不予以限定；④單側(cè)或雙側(cè)發(fā)病不限；⑤可伴耳鳴、耳堵塞感、眩暈、惡心、嘔吐；⑥除第八顱神經(jīng)外，無其他顱神經(jīng)受損癥狀；⑦患者沒有同時合并其他疾??；⑧發(fā)病14天內(nèi)已經(jīng)開始接受常規(guī)治療，但在未能收到滿意效果后2個月內(nèi)開始接受鼓室內(nèi)注射類固醇激素治療。

1.2.3干預(yù)措施 納入的文獻(xiàn)中試驗組的干預(yù)措施為鼓室內(nèi)注入類固醇激素，不能合并全身應(yīng)用激素及含有其他混雜因素，激素類別及注入方式(直接鼓膜穿刺、通過微管注入等)不予以限定；由于沒有統(tǒng)一的規(guī)定，激素注入的劑量也不予以限定；對照組的干預(yù)措施可以多樣，如全身應(yīng)用激素等任意一種常規(guī)治療方案，或幾種方案的聯(lián)用。

1.2.4療效判定標(biāo)準(zhǔn) 納入的文獻(xiàn)須以隨訪結(jié)束時平均聽閾(pure-tone average，PTA)下降10～15 dB以上為治療有效的標(biāo)準(zhǔn)。

1.3文獻(xiàn)質(zhì)量評價方法 所有文獻(xiàn)由兩名評價員分別閱讀其文題、摘要和全文，仔細(xì)與納入標(biāo)準(zhǔn)相比較。分別按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊中的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對每一篇符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)進(jìn)行以下幾個方面的評估：①隨機分配方法；②分配隱藏情況(試驗實施者和患者對患者被分在試驗組或?qū)φ战M是否皆不可預(yù)知)；③是否采用盲法；④對隨訪情況的報道；⑤各組間患者的基線可比性(指研究對象的基本特征，如年齡、性別、體重等可比性)。文獻(xiàn)的篩選、質(zhì)量評價以及資料提取由兩名評價員獨立完成，在經(jīng)過討論或征求第三位評價員的意見達(dá)成共識后，做出文獻(xiàn)納入還是排除的決定。

1.4資料分析 使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.0軟件生成的森林圖(forest plots)對資料進(jìn)行Meta分析。各研究間要進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(tests for heterogeneity)，森林圖內(nèi)異質(zhì)性檢驗的統(tǒng)計量服從χ2分布，若P>0.1，I2<50%采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model)進(jìn)行Meta分析；若P<0.1，I2>50%則采用隨機效應(yīng)模型(random effect model)進(jìn)行分析。對計量資料采用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference，WMD)或標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean difference，SMD)進(jìn)行效應(yīng)量分析；對計數(shù)資料則采用相對危險度(risk ratio，RR)進(jìn)行效應(yīng)量分析。如果納入的研究文獻(xiàn)的數(shù)量不夠多則可以不進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。

2 結(jié)果

2.1納入研究的文獻(xiàn)概況 按照檢索策略初檢出相關(guān)文獻(xiàn)33篇，經(jīng)閱讀原文按納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，排除其中非隨機對照試驗、無對照組的臨床試驗20篇及試驗組中干預(yù)措施存在混雜因素的4篇文獻(xiàn)(3篇在試驗組中給予鼓室內(nèi)注入類固醇激素的同時全身也應(yīng)用類固醇激素，1篇試驗組在鼓室內(nèi)注射時加入了利多卡因)，最終共納入9篇文獻(xiàn)[6～14],其中英文7篇，中文2篇，共425例(426耳)患者。所有患耳的聽力損失程度均在中度以上，絕大多數(shù)達(dá)重度或極重度，各文獻(xiàn)的基本情況見表1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)的一般情況

2.2納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)質(zhì)量評價 依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)對所有納入文獻(xiàn)的研究方法進(jìn)行質(zhì)量評價。納入的9篇文獻(xiàn)中都有提及隨機分組，但隨機方法都未提及；有6篇說明了隨訪時間；只有1篇采用雙盲方法，其他均未提及是否采用盲法以及是否做到分配隱藏；有3篇研究比較了兩組間患者的基線水平(表1)。

2.3療效評價 納入的9篇文獻(xiàn)全部報道了鼓室內(nèi)激素注射后試驗組、對照組平均聽閾的改變情況，其中3篇文獻(xiàn)還分別報道了言語識別率、眩暈、耳鳴及耳閉塞感的改善情況，依照試驗組、對照組的不同干預(yù)措施，將納入的9篇文獻(xiàn)組合成4組，A組(4篇)試驗組為鼓室內(nèi)注入地塞米松或甲基強的松龍，對照組為全身應(yīng)用類固醇激素；B組(2篇)試驗組為鼓室內(nèi)注入地塞米松，對照組為全身應(yīng)用維生素類藥；C組(2篇)試驗組為鼓室內(nèi)注入地塞米松，對照組為不繼續(xù)進(jìn)行治療；D組(3篇)試驗組為鼓室內(nèi)注射入甲基強的松龍，對照組為應(yīng)用其他治療方法，A、B、C組中各研究間具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，D組中各研究間具有異質(zhì)性，故采用隨機效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。

A組4篇文獻(xiàn)共納入169例患者。Meta分析的結(jié)果顯示，在應(yīng)用各自方案治療以后，試驗組86例患者中44例有效，而對照組83例患者中3例有效，試驗組的有效率高于對照組[RR=10.86，95%CI(4.06，29.4)](圖1)。

B組2篇研究共納入93例患者，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組58例患者中18例有效，有2例聽力損失加重；對照組35例患者中1例有效，試驗組有效率高于對照組[RR=7.32，95%CI(1.37，39.28)](圖2)。

C組2篇研究共納入119例患者，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組59例患者中17例有效，對照組60例患者中8例聽力水平有不同程度的恢復(fù)，平均聽閾下降大于10 dB，試驗組有效率高于對照組[RR=2.10，95%CI(1.00，4.37)](圖3)。

D組3篇研究共納入118例患者，Meta分析結(jié)果顯示，試驗組59例患者中36例有效，對照組59例患者中5例有效，試驗組有效率高于對照組[RR=8.13，95%CI(1.20，55.61)](圖4)。

圖1 鼓室內(nèi)注入與全身應(yīng)用類固醇激素治療有效率的比較

圖2 鼓室內(nèi)注入地塞米松與應(yīng)用維生素類藥治療有效率的比較

圖3 鼓室內(nèi)注入地塞米松與不繼續(xù)進(jìn)行治療有效率的比較

圖4 鼓室內(nèi)注入甲基強的松龍與其他治療有效率的比較

2.4鼓室內(nèi)注入類固醇激素治療中的并發(fā)癥 有4篇文獻(xiàn)[7,8,11,12]共報道了7例患者在鼓室內(nèi)注入類固醇激素治療中的出現(xiàn)的并發(fā)癥，4例為短暫性眩暈，1例為注入時耳燒灼感，1例為耳垂部的丘疹，1例繼發(fā)感染導(dǎo)致中耳炎。由于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)不夠多，故沒有進(jìn)行發(fā)表偏倚的分析。

3 討論

1996年，Silverstein等[15]學(xué)者報道了在鼓室內(nèi)應(yīng)用地塞米松治療內(nèi)耳疾病和耳鳴，其中就包括了突發(fā)性聾。此后陸續(xù)有學(xué)者開始把鼓室內(nèi)應(yīng)用類固醇激素作為突發(fā)性聾的一種補救治療的方式來研究其療效。

本研究通過文獻(xiàn)檢索對行鼓室內(nèi)注入類固醇激素補救治療突發(fā)性聾的療效和安全性進(jìn)行了分析，初步的評價結(jié)果顯示，對于常規(guī)治療無效的突聾患者，鼓室內(nèi)注入類固醇激素的有效率高于全身應(yīng)用類固醇激素、擴管藥、維生素類藥和不繼續(xù)進(jìn)行治療組；大部分納入文獻(xiàn)的隨機對照試驗進(jìn)行了1.5～6個月的隨訪，均認(rèn)為鼓室內(nèi)注入類固醇激素補救治療突發(fā)性聾的療效是穩(wěn)定的。納入文獻(xiàn)中有一篇文獻(xiàn)報告試驗組有2例患者出現(xiàn)聽力損失加重，但并未報道其處理方法和隨訪情況，也并未探究其原因。但由于納入文獻(xiàn)所含病例數(shù)較少，且所有隨機對照試驗也均存在不同程度的方法學(xué)缺陷，則在執(zhí)行試驗的各個階段產(chǎn)生的偏倚可能性較大。

本組納入文獻(xiàn)的試驗組鼓室內(nèi)所應(yīng)用的類固醇激素包括地塞米松和甲基強的松龍，并且在其它未納入的研究中也鮮有發(fā)現(xiàn)應(yīng)用其它類型的類固醇激素，所以可以認(rèn)為對這兩種激素的選擇是受到各國研究者認(rèn)可的。但為了解這兩類激素分別使用時對治療結(jié)果是否會產(chǎn)生不同的影響，有文獻(xiàn)[16]以地塞米松和甲基強的松龍做了動物實驗，結(jié)果顯示地塞米松在內(nèi)耳外淋巴中的聚集率高于甲基強的松龍，但暫未發(fā)現(xiàn)比較鼓室內(nèi)注入地塞米松與甲基強的松龍治療突發(fā)性聾的隨機對照試驗，故不能得出更有說服力的結(jié)論。

針對鼓室內(nèi)注入類固醇激素補救治療突發(fā)性聾出現(xiàn)并發(fā)癥的報道病例數(shù)較少，本文納入的9篇文獻(xiàn)共425例(426耳)患者，有4篇共報道了7例患者出現(xiàn)了不同類型的并發(fā)癥，7例患者均經(jīng)過相應(yīng)的對癥處理后很快好轉(zhuǎn)，所以類固醇激素經(jīng)鼓室內(nèi)給藥還是安全的。

綜上所述，雖然本文對納入文獻(xiàn)治療效果的4個Meta分析結(jié)果都顯示鼓室內(nèi)注入類固醇激素對突發(fā)性聾補救治療的有效率高于其他療法，但不能忽視所納入文獻(xiàn)的研究方法學(xué)質(zhì)量較差，樣本例數(shù)偏少，這些都會影響Meta分析的質(zhì)量。另外，所納入的9篇文獻(xiàn)中，鼓室內(nèi)注入激素的劑量有很大的差異，最少每次2 mg左右，而最大達(dá)到每次20 mg左右，并且給藥頻率及療程也不盡相同，所以還需要更多設(shè)計、大樣本、多中心的隨機對照試驗去進(jìn)一步證實該療法的療效和安全性，同時提示臨床醫(yī)生在選擇該療法時要十分謹(jǐn)慎，注意積極預(yù)防并處理可能發(fā)生的并發(fā)癥。

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