危重癥患兒應(yīng)激性高血糖相關(guān)及伴隨指標(biāo)與預(yù)后分析

李佩青 廖 欣 陶建平 楊鎰?dòng)?李 博 朱翠平

正常兒童血糖水平為3.9～6.1 mmol·L-1[1]。進(jìn)入ICU的危重癥患兒出現(xiàn)非糖尿病性高血糖被認(rèn)為與應(yīng)激有關(guān)[2]，稱為應(yīng)激性高血糖(SHG)，其經(jīng)典定義為隨機(jī)血糖≥11.1 mmol·L-1[3]，但至今對此仍無明確的限定標(biāo)準(zhǔn)，臨床觀察更傾向以血糖>6.1 mmol·L-1為判斷標(biāo)準(zhǔn)[4～6]。van 等[5]相關(guān)研究顯示，通過靜脈注射胰島素控制血糖水平在4.4～6.1 mmol·L-1可顯著降低病死率，但也有研究[7～9]認(rèn)為，血糖控制并不能降低病死率。晚近的研究[10,11]提示，血糖水平可作為評估ICU病死率的新指標(biāo)。國外學(xué)者開始應(yīng)用連續(xù)血糖監(jiān)測系統(tǒng)(CGMS)對血糖進(jìn)行趨勢波動(dòng)分析(DFA)[12]，顯示存活組較死亡組的血糖波動(dòng)趨勢小，但兩組的血糖均值與標(biāo)準(zhǔn)差差異不大。危重癥患兒出現(xiàn)高血糖與高胰島素血癥可部分反映疾病的嚴(yán)重程度[13]；予胰島素強(qiáng)化治療可改善預(yù)后[14]。目前中國兒科相關(guān)的研究較少。本研究收集危重癥病例，分析可能導(dǎo)致SHG的相關(guān)激素水平的變化，以及伴隨的細(xì)胞因子和血脂水平的改變，以期為臨床SHG危重患兒的治療提供依據(jù)。

1 方法

1.1 危重癥組納入標(biāo)準(zhǔn) 同時(shí)滿足以下條件的患兒被納入：①2007年1月至2008年4月在廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(我院)PICU住院的患兒；②年齡≤14歲；③應(yīng)激癥狀出現(xiàn)24 h內(nèi)進(jìn)入PICU；④兒童危重病評分(PCIS)71～80分；⑤進(jìn)入PICU前未使用含糖補(bǔ)液治療。

1.2 危重癥組排除標(biāo)準(zhǔn) 滿足以下任一項(xiàng)者被排除：①糖尿病等糖代謝紊亂疾病、腫瘤及新生兒患兒；②入住PICU時(shí)間≤24 h；③入住PICU當(dāng)日(0 d)第1次血糖>6.1 mmol·L-1，第2次≤6.1 mmol·L-1；④糖化血紅蛋白(HbAlc)異常。

1.3 分組考慮 危重癥組根據(jù)入住PICU時(shí)的2次靜脈血糖水平(2次測量間隔30 min)均≤6.1 mmol·L-1為正常血糖亞組，均>6.1 mmol·L-1為高血糖亞組。另選取在我院同期健康查體的健康兒童為對照組，年齡與危重癥組盡可能匹配。

1.4 治療策略 高血糖亞組入住PICU后5 d內(nèi)限制含糖補(bǔ)液，5 d后補(bǔ)液視血糖水平及病情選用。根據(jù)ICD-10國際疾病診斷分類定義的感染性疾病患兒予抗感染與對癥支持治療為主；非感染性疾病患兒予病因治療及對癥支持治療。對無腸道內(nèi)營養(yǎng)(EN)禁忌證的患兒行EN，無法行EN的患兒于入住PICU后的第2～3天開始進(jìn)行腸道外營養(yǎng)(PN)，包括氨基酸、白蛋白和脂肪乳等非糖成分。

1.5 退出觀察條件 基于倫理和臨床路徑的要求，符合以下任一項(xiàng)者退出觀察：①觀察期間血糖<4.0 mmol·L-1的患兒予含糖補(bǔ)液等常規(guī)治療；②連續(xù)2次測得血糖>10.0 mmol·L-1的患兒予胰島素干預(yù)。

1.6 觀察指標(biāo)及測定 考慮到高血糖亞組患兒在入住PICU 5 d后可能給予含糖補(bǔ)液，影響相關(guān)激素水平，因此本研究的觀察終點(diǎn)設(shè)定為5 d。

危重癥組患兒檢測：①血糖：于入住PICU 0 d每2 h、第1～2天每4 h、第3～5天每6 h采集靜脈血檢測血糖水平(美國強(qiáng)生公司Surestep微量血糖儀及配套試紙)；②與血糖相關(guān)的激素指標(biāo)：0 d、3 d、5 d上午采集靜脈血測定皮質(zhì)醇、生長激素(GH)、胰島素及胰島素樣生長因子-1(IGF-1)(德國西門子IMMULITE 2000化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)；③伴隨指標(biāo)：0 d 測定IL-1和IL-6水平(美國BD公司FACSCalibur流式細(xì)胞儀)，0 d、3 d、 5 d測定超敏C-反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)和血脂水平(日本日立公司7600全自動(dòng)生化分析儀)。

對照組采集靜脈血行皮質(zhì)醇、GH、胰島素、IGF-1、血脂、IL-1和IL-6水平的測定。

2 結(jié)果

2.1 納入和排除病例 63例危重癥患兒進(jìn)入分析，其中正常血糖亞組10例，高血糖亞組53例(圖1)。

圖1 病例納入和排除流程

Fig 1 Flow chart of patients selection process

2.2 基線情況 正常血糖亞組男女比例為2.3∶1，年齡3個(gè)月至14歲，平均(3.8±3.8)歲；高血糖亞組男女比例為2.8∶1，年齡2個(gè)月至13歲，平均(3.5±3.7)歲。對照組15例，男女比例為2.8∶1，年齡3個(gè)月至9歲，平均(3.6±3.5)歲。3組年齡和性別構(gòu)成比具可比性。

根據(jù)ICD-10國際疾病診斷分類定義，高血糖亞組感染性疾病34/53例，顱內(nèi)感染患兒入住PICU當(dāng)日血糖水平最高；正常血糖亞組非感染性疾病8/10例；兩組PICS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表1)。

2.3 退出觀察情況 高血糖亞組53例患兒，入住PICU后因血糖<4.0或>10.0 mmol·L-1，第1天有10例患兒退出觀察；第2～5天，分別有12、14、16和24例患兒退出觀察。正常血糖亞組第3和5天，分別有2和5例患兒退出觀察。

2.4 血糖水平的變化 高血糖亞組入住PICU 0 d的血糖水平最高，為(8.3±2.5) mmol·L-1，之后呈下降趨勢；第1～5天分別為(7.1±1.4)、(6.8±1.0)、(6.8±1.3)、(6.3±1.0)和(6.3±0.8) mmol·L-1。

表1 高血糖亞組和正常血糖亞組的PICS和入住PICU 0 d血糖水平

Notes PCIS:pediatric critical illness score, BG: blood glucose

2.5 與高血糖相關(guān)激素水平的分析

2.5.1 皮質(zhì)醇 高血糖亞組和正常血糖亞組0 d均見皮質(zhì)醇釋放達(dá)高峰，顯著高于對照組水平[(232±64) nmol·L-1]，高血糖亞組顯著高于正常血糖亞組。入住PICU 3 d、5 d與0 d相比，高血糖亞組和正常血糖亞組皮質(zhì)醇水平均有所下降(表2)。

2.5.2 胰島素 高血糖亞組0 d、3 d、5 d胰島素水平顯著高于正常血糖亞組和對照組[(6.5±6.2)U·L-1]，正常血糖亞組與對照組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高血糖亞組3 d和5 d胰島素水平呈下降趨勢(表2)。

2.5.3 GH 高血糖亞組和正常血糖亞組0 d的GH水平較高，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；兩亞組均顯著高于對照組[(3.9±6.3)μg·L-1]；3 d、5 d高血糖亞組和正常血糖亞組GH水平均呈下降趨勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.5.4 IGF-1 高血糖亞組0 d IGF-1水平最高，與正常血糖亞組和對照組[(50±29)μg·L-1]差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；3 d和5 d兩亞組均呈緩慢下降趨勢，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)。

2.6 高血糖亞組伴隨指標(biāo)分析

2.6.1 Hs-CRP 高血糖亞組和正常血糖亞組0 d、3 d和5 d Hs-CRP水平呈升高趨勢，兩亞組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，顯著高于對照組[(2.7±1.0)mg·L-1](表3)。

DayNormoglycemiagroupnLevelHyperglycemiagroupnLevelCortisol/nmol·L-1010489±2411)50753±3472)38392±14539431.30±23155455±16929513±2422)Insulin/U·L-10102.8±1.41)5023.9±35.2387.1±3.91)3920.5±20.5555.6±3.31)2916.1±17.7GH/μg·L-101010.4±7.55012.0±12.2387.4±7.9399.4±10.6553.8±2.4298.7±12.6IGF-1/μg·L-101037.6±16.45072.3±65.73840.4±18.33966.8±58.35557.7±20.72963.5±41.7

Notes Cortisol, insulin, GH and IGF-1 levels in normal group were (232±64)nmol·L-1, (6.5±6.2)U·L-1, (3.9±6.3)μg·L-1and (49.6±28.5)μg·L-1, respectively. 1)normoglycemia groupvshyperglycemia group，P<0.05；2)hyperglycemia groupvsnormal group，P<0.05

2.6.2 IL-6與IL-1β 0 d觀察時(shí)點(diǎn)，高血糖亞組IL-6 顯著高于正常血糖亞組和對照組[(1.7±4.6)ng·L-1]；在組間和亞組間IL-1β水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表3)

2.6.3 血脂水平 高血糖亞組入住PIUC 0 d三酰甘油水平顯著高于正常血糖亞組和對照組[(0.8±0.2)ng·L-1]，之后兩亞組均呈升高趨勢，其中高血糖亞組5 d三酰甘油水平顯著高于0 d水平。3 d、5 d高血糖亞組高密度脂蛋白水平顯著低于正常血糖亞組和對照組。各觀察時(shí)間，在組間和亞組間膽固醇和低密度脂蛋白水平差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

DayNormoglycemiagroupnLevelHyperglycemiagroupnLevelHs-CRP/mg·L-101013.6±25.01)5047.7±66.03818.5±15.81)3947.8±37.05532.3±26.01)2958.8±58.0IL-6/ng·L-101014±950319±1781,2)IL-1β/ng·L-101013±275022±37Triglyceride/mmol·L-10100.9±0.3501.2±0.71,2)381.2±0.5391.4±0.6551.2±0.6291.8±0.81,2,3)Cholesterol/mmol·L-10103.5±1.3503.4±1.2383.8±1.2393.4±1.1554.6±1.3293.3±1.1Highdensitylipoprotein/mmol·L-10101.2±0.5500.9±0.4381.3±0.2390.8±0.31,2)551.5±0.5290.7±0.41,2)Lowdensitylipoprotein/mmol·L-10101.9±0.9501.9±0.9382.0±1.2392.0±0.8552.8±1.2291.8±0.7

Notes Hs-CRP, IL-6 and IL-1β levels in normal group were (2.7±1.0)mg·L-1, (1.7±4.6)ng·L-1and (20±42)ng·L-1, respectively.Triglyceride, cholesterol, high density lipoprotein, low density lipoprotein levels in normal group were (0.8±0.2), (3.4±1.0), (1.3±1.1) and (2.0±0.6)mmol·L-1, respectively. 1)normoglycemia groupvshyperglycemia group，P<0.05；2)hyperglycemia groupvsnormal group，P<0.05; 3)vsday 0,P<0.05

2.7 預(yù)后與高血糖相關(guān)激素水平 高血糖亞組死亡8/53例(15.1%)，包括肺部感染并ARDS 4例、顱內(nèi)感染2例、敗血癥2例。死亡病例均曾監(jiān)測到血糖>8.3 mmol·L-1，3/8例血糖>16.7 mmol·L-1。

死亡的8例患兒0 d觀察時(shí)點(diǎn)血糖、皮質(zhì)醇和胰島素水平均高于存活患兒，3 d和5 d死亡患兒胰島素水平呈下降趨勢；死亡患兒0 d觀察時(shí)點(diǎn)的GH水平顯著低于存活患兒；存活患兒各觀察時(shí)點(diǎn)IGF-1水平高于死亡患兒，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表4)。死亡患兒的血糖水平與胰島素和皮質(zhì)醇水平呈顯著正相關(guān)(r分別為0.564和0.259，均P<0.05)。

DaySurvivalgroupnLevelUnsurvivalgroupnLevelBloodglucose/mmol·L-10557.4±1.81)810.6±5.13416.2±1.11)68.3±1.85295.8±0.51)57.8±0.4Cortisol/nmol·L-1055704±3501)8814±325339430±2476538±237529476±2125424±170Insulin/U·L-105518.5±16.31)845.2±77.633917.0±22.3633.6±15.152918.0±21.954.6±1.1Growthhormone/μg·L-105516.1±17.71)82.9±4.233910.0±11.961.3±1.15299.4±12.350.4±0.2IGF-1/μg·L-105577.4±68.7841.7±23.833967.7±63.8647.2±28.052969.8±47.6535.7±6.1

Notes 1)unsurvival groupvssurvival group，P<0.05

3 討論

本研究納入63例危重癥患兒均無糖尿病等糖代謝紊亂性基礎(chǔ)疾病，HbAlc均正常，受到感染、外傷和手術(shù)等應(yīng)激因素刺激后的24 h內(nèi)進(jìn)入PICU。其中53例(84.1%)存在高血糖，以應(yīng)激發(fā)生后24 h內(nèi)血糖水平最高，之后呈下降趨勢，提示應(yīng)激后高血糖的發(fā)生率較高。進(jìn)一步分析疾病構(gòu)成，提示高血糖在感染性疾病中占較大比例，其中顱內(nèi)感染的血糖水平最高，顯著高于其他疾病，應(yīng)予以重視。

3.1 導(dǎo)致應(yīng)激性高血糖的相關(guān)激素水平 有研究顯示，啟動(dòng)應(yīng)激后1～3 d的垂體-腎上腺功能處于亢進(jìn)期，胰高血糖素、皮質(zhì)醇及GH的分泌增多而導(dǎo)致血糖升高[15]。皮質(zhì)醇為應(yīng)激激素活性最重要的標(biāo)記物，與機(jī)體損傷程度有一定關(guān)聯(lián)[16]。本研究結(jié)果顯示，高血糖亞組和正常血糖亞組入住PICU 0 d皮質(zhì)醇均處于分泌高峰，提示機(jī)體出現(xiàn)應(yīng)激狀態(tài)，且高血糖亞組高于正常血糖亞組，可能提示皮質(zhì)醇為應(yīng)激早期高血糖發(fā)生的主要效應(yīng)因子。

高血糖亞組0 d胰島素水平顯著高于正常血糖亞組和對照組，提示處于高胰島素分泌狀態(tài)；但5 d血糖水平仍高于正常，可能與應(yīng)激亢進(jìn)期出現(xiàn)胰島素抵抗有關(guān)。IGF-1并非高血糖發(fā)生的主要效應(yīng)因子，但在高血糖控制、胰島素抵抗等方面發(fā)揮主要作用[17]。本研究進(jìn)一步分析了IGF-1水平的變化，高血糖亞組0 d IGF-1處于較高水平，之后緩慢下降，與胰島素的變化趨勢一致；提示高血糖患兒可能出現(xiàn)了胰島素抵抗。

GH可促進(jìn)糖代謝，可顯著升高血糖。應(yīng)激狀態(tài)下GH的過度分泌可能是導(dǎo)致胰島素或胰島素敏感性降低的主要因素。本研究觀察到高血糖亞組生長激素的變化趨勢與胰島素、IGF-1較為一致，在入住PICU當(dāng)日出現(xiàn)分泌高峰，但與正常血糖亞組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，有可能與本研究正常血糖組樣本量較小，降低了檢驗(yàn)效能有關(guān)。

3.2 應(yīng)激性高血糖的伴隨指標(biāo)變化 本研究結(jié)果顯示，高血糖亞組各觀察時(shí)點(diǎn)Hs-CRP均顯著高于正常血糖亞組，入住PICU 0 d IL-6水平高于正常血糖亞組；分析原因，高血糖亞組以感染性疾病為主，可能導(dǎo)致炎癥相關(guān)指標(biāo)的升高。由于樣本量有限，無法按疾病構(gòu)成分層進(jìn)一步分析。

應(yīng)激亢進(jìn)期大量的兒茶酚胺可加強(qiáng)脂肪動(dòng)員與分解，甚至引起脂代謝紊亂。本研究高血糖亞組入住PICU 0 d三酰甘油水平顯著高于正常血糖亞組，之后呈逐漸上升趨勢；3和5 d高密度脂蛋白水平低于正常血糖亞組，提示應(yīng)激性高血糖對脂質(zhì)代謝有一定影響。有研究認(rèn)為，血糖控制在4.4～6.1 mmol·L-1有利于改善血脂代謝異常[18]。

3.3 預(yù)后相關(guān)因素分析 有學(xué)者認(rèn)為血糖>8.3 mmol·L-1為危重患者發(fā)生嚴(yán)重多器官功能衰竭的高危因素[19]。有研究[ 20]回顧性統(tǒng)計(jì)55 120例危重癥患兒，有0.13%出現(xiàn)血糖>16.7 mmol·L-1，并認(rèn)為該指標(biāo)為高病死率的危險(xiǎn)因素。Weiss等[ 21]認(rèn)為血糖在4.4～6.1 mmol·L-1之外大幅波動(dòng)是死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究8例死亡病例均監(jiān)測到血糖>8.3 mmol·L-1，3/8例血糖>16.7 mmol·L-1，同時(shí)死亡患兒各觀察時(shí)點(diǎn)的血糖水平均顯著高于存活患兒，提示應(yīng)激性高血糖水平與死亡相關(guān)。本研究進(jìn)一步分析不同預(yù)后患兒高血糖相關(guān)激素水平，死亡患兒入住PICU皮質(zhì)醇和胰島素水平均高于存活患兒，且血糖與皮質(zhì)醇、胰島素水平呈正相關(guān)，提示皮質(zhì)醇和胰島素水平可判斷預(yù)后。同時(shí)還發(fā)現(xiàn)死亡患兒GH呈低水平，第5天降至(0.4±0.2)μg·L-1，可能與過低的GH分泌水平不利于應(yīng)激后損傷組織的修復(fù)，提示不良預(yù)后的發(fā)生。

3.4 本研究的不足之處和局限性 ①納入的樣本量有限，特別是正常血糖亞組僅納入10例，可能降低了檢驗(yàn)效能；②鑒于高血糖可能還與疾病構(gòu)成有關(guān)，同樣由于樣本量的原因，無法進(jìn)一步按疾病類型分層做細(xì)化分析。

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