重視上市后藥物安全性評(píng)價(jià)

郭 琴 丁俊杰 張崇凡 萬(wàn)朝敏

近年來(lái)，注射用中藥提取物的不良反應(yīng)及兒童用藥的安全性問(wèn)題引起社會(huì)各界的關(guān)注。藥物作為臨床醫(yī)生的重要治療手段之一，除重視療效，也更應(yīng)關(guān)注藥物的安全性。

20世紀(jì)50年代，臨床因發(fā)現(xiàn)氯霉素可引發(fā)再生障礙性貧血[1]引起了人們對(duì)藥物不良反應(yīng)的重視。1961年，曾給人類帶來(lái)災(zāi)難的“沙立度胺(反應(yīng)停)事件”警醒了WHO和各國(guó)政府須加強(qiáng)對(duì)臨床應(yīng)用藥物的安全性進(jìn)行監(jiān)測(cè)。

由于藥物前期的臨床研究(藥物上市前的Ⅰ、Ⅱ 及Ⅲ期臨床試驗(yàn))受研究對(duì)象樣本及觀察期的限制，不能全面發(fā)現(xiàn)發(fā)生率較低的和遠(yuǎn)期的不良反應(yīng)；藥物上市前臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象往往不能代表藥物的最終應(yīng)用人群，如一些臨床研究的設(shè)計(jì)方案中基本上排除老年人、兒童、孕婦、嚴(yán)重疾病、特殊類型的疾病和(或)有并發(fā)癥的患者，故特殊人群中使用這些藥物時(shí)往往存在藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)和安全性等信息的空白或缺乏。

在臨床試驗(yàn)中，研究人員會(huì)嚴(yán)密監(jiān)控研究對(duì)象對(duì)藥物的各種反應(yīng)，如臨床癥狀、體征以及實(shí)驗(yàn)室檢查的指標(biāo)，一旦出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)在早期便能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，并迅速做出相應(yīng)治療或中斷研究等處理。而一些發(fā)生率低、潛伏期長(zhǎng)和易在特定人群中發(fā)生的不良反應(yīng)在藥物大規(guī)模臨床使用過(guò)程中才會(huì)被發(fā)現(xiàn)和重視。因此，臨床醫(yī)生作為藥物的處方者，既是藥物不良反應(yīng)的直接觀察者和首先發(fā)現(xiàn)者，更有必要關(guān)注和了解對(duì)上市后藥物進(jìn)行安全性評(píng)價(jià)的研究方法。

1 上市后藥物評(píng)價(jià)的概念

上市后藥物評(píng)價(jià)[2]，又稱Ⅳ期臨床試驗(yàn)。主要是研究上市后藥物新的適應(yīng)證，新的應(yīng)用人群，治療的長(zhǎng)期效應(yīng)及罕見(jiàn)的不良反應(yīng)，目前也有越來(lái)越多的Ⅳ期臨床試驗(yàn)聚焦于對(duì)新治療方法的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。上市后藥物評(píng)價(jià)主要是為了研究不良反應(yīng)，尤其是相對(duì)罕見(jiàn)的、在上市前臨床試驗(yàn)階段未被發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)。因此，評(píng)估和量化藥物不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)是上市后藥物評(píng)價(jià)的主要目標(biāo)之一。

2 上市后藥品的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)

中國(guó)衛(wèi)生部在2004年頒布了《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》，要求及時(shí)報(bào)告和監(jiān)測(cè)藥物的不良反應(yīng)。上市后藥物不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)分為主動(dòng)監(jiān)測(cè)和被動(dòng)監(jiān)測(cè)。

不良反應(yīng)的被動(dòng)監(jiān)測(cè)常采用志愿報(bào)告、自發(fā)呈報(bào)和強(qiáng)制性報(bào)告。其優(yōu)點(diǎn)是實(shí)施容易、經(jīng)濟(jì)，可長(zhǎng)期觀察所有的藥物，可發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)的和新的不良反應(yīng)；不良反應(yīng)的信息發(fā)布可與數(shù)據(jù)庫(kù)鏈接，供醫(yī)生參考。但也存在漏報(bào)或報(bào)告質(zhì)量不高，不能計(jì)算不良反應(yīng)的發(fā)生率等不足。

不良反應(yīng)的主動(dòng)監(jiān)測(cè)主要采用描述性研究(病例報(bào)道、病例分析)，分析性研究(病例對(duì)照、生態(tài)學(xué)研究)，實(shí)驗(yàn)性研究(隊(duì)列研究、RCT)。其優(yōu)點(diǎn)是目的明確，設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)，測(cè)量指標(biāo)規(guī)范可量化，可檢驗(yàn)和驗(yàn)證假設(shè)，可發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重、遲發(fā)不良反應(yīng)，可計(jì)算不良反應(yīng)發(fā)生率和分析風(fēng)險(xiǎn)。但存在目標(biāo)單一且投入的人力物力較多，長(zhǎng)期觀察時(shí)失訪控制難度大等不足，還涉及倫理學(xué)問(wèn)題。

3 藥物安全性評(píng)價(jià)的原始研究設(shè)計(jì)

3.1 病例報(bào)道 病例報(bào)道是單個(gè)患者使用某種藥物后，出現(xiàn)了特別的不良結(jié)局。如，病例報(bào)道描述了1例患兒靜脈滴注頭孢曲松鈉后出現(xiàn)急性溶血性貧血，雖然病例報(bào)道無(wú)法知道該不良反應(yīng)是一個(gè)罕見(jiàn)的反應(yīng)，還是具有一定普遍性的反應(yīng)，而且病例報(bào)道通常無(wú)法判定不良反應(yīng)與藥物間的因果關(guān)系。但病例報(bào)道可以為臨床上發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)或嚴(yán)重的不良反應(yīng)提出線索。

3.2 病例分析 病例分析是大樣本的病例報(bào)道，是收集具有某種暴露因素的多個(gè)病例，分析和描述其臨床結(jié)局，或者收集具有某個(gè)結(jié)局的多個(gè)病例，分析其暴露因素?；颊叱?lái)源于某家單獨(dú)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)。如通過(guò)連續(xù)收集420例使用過(guò)大劑量糖皮質(zhì)激素的SARS患者的MRI檢查結(jié)果，發(fā)現(xiàn)有137例(32.6%)出現(xiàn)至少1處骨缺血性壞死表現(xiàn)[3]。

藥物上市后，病例分析是最實(shí)用的。首先，可以用于定量分析不良反應(yīng)的發(fā)生率；其次，可以用于確定在某個(gè)人群中所關(guān)注劑量的特定不良反應(yīng)比藥物上市前大得多。在病例分析中，更能確定暴露因素與結(jié)局間的關(guān)系。但因?yàn)榇祟愒O(shè)計(jì)缺乏對(duì)照組，不能確定描述患者特點(diǎn)與結(jié)局或暴露間存在獨(dú)一無(wú)二的聯(lián)系。如使用糖皮質(zhì)激素的SARS患者骨缺血性壞死的發(fā)生率(32.6%)是高于、等同或低于未使用糖皮質(zhì)激素的SARS患者。因此，病例分析也不能非常有效的判定因果關(guān)系，但能提供接受某種暴露因素后的疾病或患者的臨床描述。

3.3 病例對(duì)照研究 比較病例組與對(duì)照組在暴露因素方面的差異。如選擇骨缺血性壞死的SARS患者作為病例組，以沒(méi)有骨缺血性壞死的SARS患者為對(duì)照組，比較兩組間使用糖皮質(zhì)激素的情況，來(lái)判斷使用糖皮質(zhì)激素與骨缺血性壞死間是否存在聯(lián)系。設(shè)計(jì)實(shí)施良好的病例對(duì)照研究是評(píng)價(jià)上市后藥物安全性一種非常有用的研究類型。

3.4 生態(tài)學(xué)研究 又稱群組描述，研究不同人群中暴露因素與某種病癥的發(fā)生頻率是否存在某種趨勢(shì)或關(guān)聯(lián)。這些趨勢(shì)可能跨越時(shí)間或地理界線。換言之，可以從一個(gè)地區(qū)的數(shù)據(jù)分析時(shí)間變化規(guī)律或者分析某一時(shí)間段，不同地區(qū)，不同國(guó)家數(shù)據(jù)間的差異。如，關(guān)于口服避孕藥是否與靜脈血栓的發(fā)生有關(guān)，可以將某地區(qū)口服避孕藥的銷量與當(dāng)?shù)仂o脈血栓的死亡人數(shù)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)死于靜脈血栓的人數(shù)與口服避孕藥的銷量是平行增長(zhǎng)的；并且，死亡人群的人口學(xué)特點(diǎn)分析往往可顯示增加的死亡人數(shù)既非男性或老年女性，而主要是育齡期婦女。生態(tài)學(xué)研究可以為支持或反對(duì)某種假設(shè)快速提供證據(jù)。然而，生態(tài)學(xué)研究?jī)H用做群體水平的評(píng)價(jià)，缺乏個(gè)體數(shù)據(jù)，無(wú)法控制混雜因素。

3.5 隊(duì)列研究 將某個(gè)人群根據(jù)暴露因素進(jìn)行分組(暴露組和非暴露組)，通過(guò)隨訪一段時(shí)間，研究?jī)山M人群在結(jié)果間存在的差異。如，干擾素的長(zhǎng)期應(yīng)用與精神障礙是否有關(guān)？設(shè)計(jì)時(shí)可選擇需長(zhǎng)期應(yīng)用干擾素的乙型肝炎患兒為暴露組，以采用其他方法治療的乙型肝炎患兒為非暴露組，對(duì)比兩組人群精神障礙發(fā)生率的差異。隊(duì)列研究可論證病例對(duì)照研究中關(guān)于干擾素與精神障礙可能存在的因果關(guān)系。但隊(duì)列研究需要較大的樣本量及較長(zhǎng)的隨訪期，當(dāng)RCT不可行時(shí)，前瞻性隊(duì)列研究便成為研究藥物不良反應(yīng)的最佳研究類型。

3.6 RCT 如將需治療的乙型肝炎患兒隨機(jī)分成2組，一組接受干擾素治療，另一組不用干擾素治療，比較兩組人群精神障礙發(fā)生率的差異。RCT因隨機(jī)分配平衡了兩組間混雜因素，干預(yù)措施與結(jié)局間因果聯(lián)系論證強(qiáng)度更強(qiáng)，是研究不良反應(yīng)的金標(biāo)準(zhǔn)，但因其高成本及研究對(duì)象缺乏代表性等缺點(diǎn)極大減弱了在研究不良反應(yīng)方面的應(yīng)用。由于 RCT有嚴(yán)格的納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，RCT評(píng)估的不良反應(yīng)的發(fā)生率往往低于實(shí)際水平，因此RCT不能得出可靠的不良反應(yīng)發(fā)生率。此外，因納入的研究對(duì)象樣本量有限，且其隨訪期相對(duì)較短，較罕見(jiàn)或需長(zhǎng)期觀察才能發(fā)現(xiàn)的不良反應(yīng)在RCT中較難觀察到。鑒于RCT在藥物安全性研究中存在上述局限性，藥物上市后評(píng)價(jià)進(jìn)行的RCT研究主要是藥物療效的補(bǔ)充，如該藥物在某個(gè)新的適應(yīng)證中給患者帶來(lái)的益處或在某個(gè)新的患者群體中的療效研究。若以評(píng)價(jià)和量化不良反應(yīng)作為臨床RCT研究的主要目的或主要結(jié)局指標(biāo)在邏輯和倫理上都是不可行，或不被允許的。

4 上市后藥物安全性的評(píng)價(jià)

4.1 上市后藥物評(píng)價(jià)的流程 通過(guò)病例報(bào)道、病例分析可發(fā)現(xiàn)某藥物不良反應(yīng)的線索，從而產(chǎn)生研究的假設(shè)。病例對(duì)照研究和回顧性隊(duì)列研究可探索藥物與不良反應(yīng)間的相關(guān)關(guān)系，往往不能確定因果關(guān)系；前瞻性隊(duì)列研究和RCT可以驗(yàn)證之前的假設(shè)，但由于藥物的不良反應(yīng)是少發(fā)事件，RCT受研究觀察的時(shí)間及樣本量限制，常只能發(fā)現(xiàn)藥物的短期和發(fā)生率相對(duì)高的不良反應(yīng)；雖然前瞻性隊(duì)列研究是發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)最佳的研究設(shè)計(jì)，但需大樣本、高隨訪率。由于每種單一的研究設(shè)計(jì)方案有其局限性，因此應(yīng)對(duì)上市后藥物安全性進(jìn)行全面的評(píng)價(jià)。

4.2 藥物安全性評(píng)價(jià)的利益沖突 進(jìn)行藥物不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)時(shí)首先應(yīng)避免利益沖突，需報(bào)告資助的來(lái)源，資助者或資助機(jī)構(gòu)的作用，資助者參與的程度，對(duì)研究過(guò)程和結(jié)果的影響。有研究發(fā)現(xiàn)由制藥企業(yè)資助的研究得到有利于資助機(jī)構(gòu)結(jié)局的可能性是其他經(jīng)費(fèi)來(lái)源的4倍[4]。因此，應(yīng)建立不受利益沖突干擾的藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)及上報(bào)制度。

4.3 藥物不良反應(yīng)信息獲取 對(duì)藥物不良反應(yīng)的關(guān)注需要考慮以下數(shù)據(jù)資源[5]：WHO Pharmaceuticals Newsletter、MHRA Drug Safety Update、FDA Drug safety Newsletter和中國(guó)《藥品不良反應(yīng)通報(bào)》；藥品監(jiān)管部門基于藥品生產(chǎn)企業(yè)所提交的相關(guān)信息發(fā)布的安全警報(bào)或風(fēng)險(xiǎn)利益評(píng)估報(bào)告(這些信息有可能是未公開(kāi)出版或僅在某些網(wǎng)站方能獲取)，如澳大利亞藥物不良反應(yīng)公告( www.tga.gov.au/adr/aadrb.htm)，美國(guó)FDA( www.fda.gov/medwatch)專業(yè)的藥物信息數(shù)據(jù)庫(kù)；也可向瑞典烏普薩拉的WHO烏普薩拉監(jiān)測(cè)中心(UMC；www.who-umc.org)申請(qǐng)檢索(通常需要付費(fèi))自發(fā)報(bào)告數(shù)據(jù)庫(kù)(Vigibase)。原始監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)(以自發(fā)病例報(bào)告的形式)可通過(guò)加拿大、美國(guó)、英國(guó)和荷蘭藥物監(jiān)管部門的網(wǎng)絡(luò)方便獲得，也可通過(guò)中國(guó)藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)信息網(wǎng)途徑等獲??；此外藥物不良反應(yīng)的參考書，如藥物不良反應(yīng)年鑒和馬丁代爾藥典由于其滯后性，參考意義有限。

5 兒科藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)還應(yīng)關(guān)注的問(wèn)題

[1]Jack J. Rheingold, Carroll L. Spurling. Chloramphenicol and Aplastic Anemia. JAMA, 1952, 149(14):1301-1304

[2]Centre for Clinical Epidemiology & Biostatistics and Faculty of Medicine & Health Sciences of the University of Newcastle. Methods in pharmacoepidemiology: Module 1-the Role of Post Marketing Drug Evaluation. The University of Newcastle, 1996:7

[3]Cheng XG(程曉光), Qu H, Liu W, et al. MRI screening on bone ischemia of hip and knee in recovered SARS patients. Chin J Radiol(中華放射學(xué)雜志), 2005, 39 (3): 230-235

[4]Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, et al. Pharmaceutical industry sponsordhip and research outcome and quality: systematic review. BMJ, 2003, 326(7400):1167-1170

[5]Loke 2008:Loke YK, Price D, Herxheimer A. Chapter 14: Adverse effects. In: Higgins JPT, Green S (editors). Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions. Version 5.0.1 [updated September 2008]. The Cochrane Collaboration, 2008. Available from www.cochrane-handbook.org