糖皮質(zhì)激素防治早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的進(jìn)展及爭(zhēng)議

齊 驥

隨著新生兒重癥監(jiān)護(hù)技術(shù)的迅速發(fā)展，越來(lái)越多的早產(chǎn)兒和極低出生體重兒得以存活，支氣管肺發(fā)育不良(BPD)的發(fā)病率也隨之增高，有關(guān)BPD的防治問(wèn)題已成為目前的研究熱點(diǎn)，其中肺表面活性物質(zhì)的應(yīng)用、機(jī)械通氣的肺保護(hù)性通氣策略、限制入液量、營(yíng)養(yǎng)支持治療的優(yōu)化及對(duì)動(dòng)脈導(dǎo)管未閉的積極處理，對(duì)BPD的防治作用均已取得共識(shí)，唯有糖皮質(zhì)激素的使用仍是目前最具爭(zhēng)議的領(lǐng)域。20世紀(jì)90年代糖皮質(zhì)激素成為BPD預(yù)防與治療的常規(guī)用藥；之后考慮到糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)，1999年后糖皮質(zhì)激素的使用開(kāi)始減少。近年來(lái)，又有較多文獻(xiàn)對(duì)糖皮質(zhì)激素治療BPD進(jìn)行了綜述及報(bào)道，但結(jié)論并不一致。本文就近年來(lái)糖皮質(zhì)激素在防治BPD的應(yīng)用進(jìn)展及爭(zhēng)議作一綜述。

1 BPD定義

1967年，Northway等[1]首次提出BPD的概念，認(rèn)為BPD是繼發(fā)于嚴(yán)重呼吸窘迫綜合征的慢性肺部疾病，患兒需要持續(xù)的高濃度吸氧治療和機(jī)械通氣，并且出生28 d后仍需氧治療。1979年，Bancalari等[2]將BPD定義為：①患呼吸衰竭的新生兒； ②需要機(jī)械通氣至少3 d并且持續(xù)吸氧超過(guò)28 d；③有呼吸困難的體征和肺部影像學(xué)異常表現(xiàn)。該定義一直沿用至1990年。之后，Shennan等[3]研究顯示，患兒在校正胎齡36周后是否需要氧療可預(yù)測(cè)其2歲內(nèi)肺病的發(fā)生率，建議將校正胎齡36周后仍需氧療作為BPD的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)。

2001年，美國(guó)多家國(guó)立衛(wèi)生研究機(jī)構(gòu)(NICHD/NHLBI/ORD)聯(lián)合BPD研究組發(fā)布了新的BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[4,5]：①新生兒持續(xù)吸氧至少28 d；②肺部影像學(xué)異常表現(xiàn)；③根據(jù)BPD病情輕重進(jìn)行分度，但胸部X線不作為疾病嚴(yán)重程度的評(píng)估依據(jù)。

目前，中國(guó)臨床醫(yī)生多采用以下BPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]：①機(jī)械通氣28 d后仍依賴氧氣且胸部X線片有異常表現(xiàn)；②校正胎齡36周后仍需吸氧。大多數(shù)極低出生體重兒多根據(jù)校正胎齡36周后仍需吸氧進(jìn)行診斷。針對(duì)胸部X線片的不典型性表現(xiàn)，胸部CT可早期發(fā)現(xiàn)肺部的各種間質(zhì)性病變，對(duì)BPD的早期診斷具有重要價(jià)值。

2 糖皮質(zhì)激素治療BPD的機(jī)制

出生體重≥1 500 g新生兒BPD的發(fā)病率為5%，而出生體重<700 g新生兒BPD的發(fā)病率可高達(dá)85%[7]。有證據(jù)表明，未成熟肺內(nèi)的炎性反應(yīng)在BPD的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用[8～10]，炎性細(xì)胞的募集和遷移可導(dǎo)致肺間質(zhì)損害；未成熟呼吸道上皮接觸高濃度的氧，致上皮細(xì)胞產(chǎn)生自由基，可導(dǎo)致肺實(shí)質(zhì)損害。早產(chǎn)兒的抗氧化系統(tǒng)尚未發(fā)育完善，因而易受氧化損傷。糖皮質(zhì)激素能促進(jìn)肺表面活性物質(zhì)的合成及肺抗氧化酶的生成，可減輕肺水腫和炎癥反應(yīng)，抑制炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，抑制纖維細(xì)胞增生,對(duì)治療BPD有確切療效[11]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)胎兒在孕30周前，皮質(zhì)醇水平降低，皮質(zhì)醇前體水平升高，提示皮質(zhì)醇合成能力低下，不能滿足代謝的需要；出生后第1周血清可的松水平較低，對(duì)促腎上腺皮質(zhì)激素反應(yīng)低下，早產(chǎn)兒對(duì)生理劑量的可的松反應(yīng)欠佳，均增加了BPD發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，可能對(duì)預(yù)后和肺發(fā)育造成不良影響。這些似乎均為糖皮質(zhì)激素防治BPD提供了合理的理論基礎(chǔ)。

3 糖皮質(zhì)激素治療BPD的應(yīng)用現(xiàn)狀

20世紀(jì)80年代以來(lái)，為了提高早產(chǎn)兒的生存率、減少BPD的發(fā)生，對(duì)孕周<36周需氧氣支持的早產(chǎn)兒常規(guī)使用糖皮質(zhì)激素[12]。糖皮質(zhì)激素常規(guī)用于早產(chǎn)兒的比例：加拿大為25%，美國(guó)為19%[13]。20世紀(jì)90年代糖皮質(zhì)激素成為BPD預(yù)防與治療的常規(guī)用藥。出生體重為500～749 g的早產(chǎn)兒中地塞米松的使用率，從1990至1992年的43%升至1993至1995年的84%[14]。1998年，Yeh等[15]的多中心隨訪研究顯示，新生兒出生后早期應(yīng)用地塞米松治療，2歲時(shí)神經(jīng)發(fā)育障礙明顯增多。隨后，多篇文獻(xiàn)報(bào)道糖皮質(zhì)激素可引起較多嚴(yán)重的不良反應(yīng)。1999年之后糖皮質(zhì)激素的使用逐漸減少。2002年，美國(guó)和加拿大兒科學(xué)會(huì)發(fā)表聯(lián)合聲明[16]，呼吁限制糖皮質(zhì)激素在臨床上的使用后，2003年糖皮質(zhì)激素的使用率明顯低于2001年。Shinwell等[17]分析了1997至2004年糖皮質(zhì)激素用于防治極低出生體重兒BPD的狀況， 1997至1998年為最高使用期、1999至2000年為中間期、2001至2002年為減少期、2003至2004年為最低使用期。糖皮質(zhì)激素使用率由1997年的23．5%降至2003～2004年的11%，盡管糖皮質(zhì)激素使用率在逐年減少，但目前仍有約8%的極低出生體重兒給予糖皮質(zhì)激素治療。

4 糖皮質(zhì)激素治療BPD的爭(zhēng)議

4.1 支持糖皮質(zhì)激素治療BPD的證據(jù) 支持使用糖皮質(zhì)激素的學(xué)者認(rèn)為，使用糖皮質(zhì)激素可改善患兒肺功能，并能降低BPD的發(fā)生率，治療過(guò)程中嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率未見(jiàn)顯著增加，提示使用地塞米松利益大于風(fēng)險(xiǎn)。Grier等[14]和Halliday等[18]對(duì)37/4 303例出生后應(yīng)用糖皮質(zhì)激素防治BPD的患兒進(jìn)行RCT研究，根據(jù)應(yīng)用時(shí)間分為早期(<出生后96 h)、中早期(出生后7～14 d)及晚期 (>出生后3周)。研究結(jié)果表明，在各期使用糖皮質(zhì)激素均可改善肺功能、降低氧依賴性、縮短機(jī)械通氣時(shí)間和降低BPD的發(fā)生率。2001年，Halliday等[19]的Meta分析結(jié)果顯示，對(duì)出生后7～14 d需要機(jī)械通氣和氧氣支持的早產(chǎn)兒應(yīng)用地塞米松0.5 mg·kg-1，3～10 d，停止機(jī)械通氣后予布地奈德吸入，可顯著降低出生后28 d及校正胎齡36周后的病死率和BPD的發(fā)生率。氣胸、壞死性小腸結(jié)腸炎、腦室內(nèi)出血和嚴(yán)重早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率未見(jiàn)顯著增高。該研究還顯示，對(duì)需要氧氣支持或機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒，給予地塞米松0.5～1 mg·kg-1·d-1，3 d至3周，可顯著降低校正胎齡36周后早產(chǎn)兒的吸氧時(shí)間、病死率及BPD的發(fā)生率，對(duì)生存及出院時(shí)間無(wú)顯著影響。朱翠平等[20]的Meta分析結(jié)果顯示，出生后2周內(nèi)應(yīng)用地塞米松可減少BPD發(fā)生率、平均住院天數(shù)和機(jī)械通氣時(shí)間，腦室內(nèi)出血和早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病的發(fā)生率低于對(duì)照組。

Jones等[21,22]隨訪了150例新生兒期患BPD的13～17歲的青少年，結(jié)果顯示，BPD新生兒本身就存在殘疾和教育困難的高風(fēng)險(xiǎn)，35%存在中或重度殘疾(包括19%的腦癱)，66.7%在教育評(píng)估上低于同齡正常水平，50%的兒童需要額外輔導(dǎo)，21%需參加特殊教育機(jī)構(gòu)，與是否使用糖皮質(zhì)激素?zé)o顯著關(guān)聯(lián)；糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組均有肺功能下降和生長(zhǎng)受損，哮喘和高血壓(>P97)的發(fā)生率兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Gross等[23]采用雙盲、安慰劑RCT設(shè)計(jì)，將出生體重≤1 250 g、胎齡≤30周的需要氧氣或機(jī)械通氣的早產(chǎn)兒分為糖皮質(zhì)激素組(分別使用42和18 d)和對(duì)照組，評(píng)價(jià)15年生存率、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育水平和肺功能。糖皮質(zhì)激素組生長(zhǎng)發(fā)育、神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育異常的發(fā)生率與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。糖皮質(zhì)激素組和對(duì)照組15年生存率分別為69%、25%和18%；平均IQ分別為(85±10)、(60±20)和(73±23)分。糖皮質(zhì)激素治療42 d的FEV1為(90±16)%，高于糖皮質(zhì)激素治療18 d[(71±15)%]。提示，應(yīng)用糖皮質(zhì)激素對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育預(yù)后未見(jiàn)顯著不良影響。

有研究顯示[24]，出生后7～14 d使用糖皮質(zhì)激素治療的BPD高危患兒可能獲益最大，既避免了早期糖皮質(zhì)激素治療不必要的風(fēng)險(xiǎn)，又可在BPD慢性纖維化改變前的最佳時(shí)機(jī)接受治療。同時(shí)有研究表明[24,25]小劑量糖皮質(zhì)激素治療具有同樣效果，且不良反應(yīng)較少，地塞米松的起始劑量為0.15 mg·kg-1·d-1(總劑量為0.89 mg·kg-1)、0.2 mg·kg-1·d-1(總劑量1. 0 mg·kg-1)與總劑量2.35～10 mg·kg-1相比有同樣的療效。

4.2 反對(duì)糖皮質(zhì)激素治療BPD的證據(jù) 反對(duì)者認(rèn)為，目前沒(méi)有明確證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素可預(yù)防BPD的發(fā)生。Barazzone-Argiroffol等[26]的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，地塞米松可通過(guò)降低NF-KB活性，增加P-selectlin mRNA表達(dá)，使IL-6釋放增加和活性增強(qiáng)，加重鼠高氧肺損傷。

使用糖皮質(zhì)激素會(huì)引起較多并發(fā)癥，將嚴(yán)重影響B(tài)PD患兒的生存質(zhì)量。有研究表明[19,27]，全身糖皮質(zhì)激素治療有較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)，包括感染，血壓和血糖升高，胃腸道出血和穿孔，壞死性小腸結(jié)腸炎，頭圍生長(zhǎng)遲緩，肥厚性心肌病等，糖皮質(zhì)激素治療期間患兒體重增長(zhǎng)減慢，腦室周圍白質(zhì)軟化發(fā)生率增高。有研究報(bào)道[19]全身使用糖皮質(zhì)激素治療的患兒發(fā)生腦癱的風(fēng)險(xiǎn)是對(duì)照組的2倍。生后早期(<3周)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，每治療100例可預(yù)防10例BPD，但出現(xiàn)6例胃腸道出血、12例腦癱和14例神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育損傷。Parikh等[28]納入出生體重<1 000 g的53例早產(chǎn)兒，其中11例接受糖皮質(zhì)激素治療，平均劑量2.8 mg·kg-1，平均療程6.8 d，在出生后平均39.5周進(jìn)行頭顱MRI檢查，提示糖皮質(zhì)激素治療患兒大腦組織容量減少10.2%，皮質(zhì)容量減少8.7%，灰質(zhì)減少19.9%。Doyle等[29]的Meta分析納入2004年以來(lái)36篇關(guān)于兒童出生后全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的RCT文獻(xiàn)，其中涉及4 269例嬰兒，在符合研究目標(biāo)的1 721例患兒中，糖皮質(zhì)激素治療組腦癱發(fā)生率明顯增高，病死率略有降低。將死亡和腦癱合并后行Meta回歸分析，糖皮質(zhì)激素組與對(duì)照組發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)呈顯著負(fù)相關(guān)；發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)低于35%時(shí)，使用糖皮質(zhì)激素可顯著增加死亡和腦癱的發(fā)生率；發(fā)生BPD的風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)65%時(shí)，使用糖皮質(zhì)激素治療的患兒死亡或腦癱的發(fā)生率降低。Yeh等[30]報(bào)道了接受糖皮質(zhì)激素早期治療的146名BPD患兒學(xué)齡期的情況，地塞米松組IQ評(píng)分、運(yùn)動(dòng)技能、運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性和視覺(jué)-運(yùn)動(dòng)綜合能力均顯著低于對(duì)照組。Walsh等[31]對(duì)美國(guó)國(guó)家兒童健康與新生兒發(fā)育研究網(wǎng)絡(luò)(18個(gè)中心)、VermontOxford Network(444個(gè)中心)以及加拿大新生兒網(wǎng)絡(luò)(10個(gè)中心)的調(diào)查結(jié)果表明，自2002年美國(guó)兒科學(xué)會(huì)限制使用糖皮質(zhì)激素以來(lái)，BPD的發(fā)生率和病死率與20世紀(jì)90年代未限制使用時(shí)相比沒(méi)有明顯差異。

5 指南和推薦

北美和歐洲的兒科組織已制定了早產(chǎn)兒糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指南。

美國(guó)和加拿大兒科學(xué)會(huì)的指南總結(jié)如下[16]：

(1)不推薦對(duì)極低出生體重兒常規(guī)全身使用糖皮質(zhì)激素預(yù)防和治療BPD。

(2)地塞米松全身應(yīng)用于新生兒一般僅限于周密設(shè)計(jì)的雙盲RCT研究。

(3)強(qiáng)烈建議對(duì)正在或曾接受地塞米松治療的嬰兒進(jìn)行長(zhǎng)期神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育評(píng)估。

(4)在增加新的推薦方案前，必須進(jìn)行針對(duì)全身應(yīng)用和吸入型糖皮質(zhì)激素替代藥物的臨床研究。

(5)除了RCT研究，糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用還僅限于特殊臨床病例(如需最大機(jī)械通氣和需氧支持的嬰兒)。

歐洲圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)會(huì)發(fā)布的新生兒糖皮質(zhì)激素治療指南[32]：

(1)盡可能避免使用糖皮質(zhì)激素。

(2)出生后第3～4天禁用地塞米松。

(3)可自主呼吸的患兒不應(yīng)使用糖皮質(zhì)激素。

(4)依賴機(jī)械通氣的危重患兒可使用糖皮質(zhì)激素。

(5)在第(4)種情況下，應(yīng)與家長(zhǎng)協(xié)商，權(quán)衡利弊，方可使用糖皮質(zhì)激素。

(6)使用糖皮質(zhì)激素時(shí)，應(yīng)使用盡可能小的劑量和最短療程。

基于目前文獻(xiàn)的評(píng)價(jià)及現(xiàn)已出臺(tái)的BPD患兒糖皮質(zhì)激素應(yīng)用指南，筆者認(rèn)為沒(méi)有明確BPD的患兒應(yīng)用糖皮質(zhì)激素利益和風(fēng)險(xiǎn)比的情況下，需要謹(jǐn)慎對(duì)待BPD患兒的糖皮質(zhì)激素使用問(wèn)題，不應(yīng)將糖皮質(zhì)激素作為防治BPD的常規(guī)用藥，應(yīng)通過(guò)減少早產(chǎn)和避免引發(fā)BPD的危險(xiǎn)因素來(lái)預(yù)防BPD的發(fā)生，糖皮質(zhì)激素的使用應(yīng)僅限于病情已危及生命的BPD患兒，而且使用過(guò)程中應(yīng)使用盡可能小的劑量和最短療程。

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