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    兒童急性淋巴細(xì)胞和非淋巴細(xì)胞白血病診斷治療

    2011-01-20 06:55:31FranklinOSmith,顧龍君,湯靜燕
    中國循證兒科雜志 2011年3期
    關(guān)鍵詞:骨髓移植協(xié)作組臨床試驗(yàn)

    高怡瑾教授 很榮幸邀請到Smith教授訪問復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院,并借此機(jī)會在上海醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會血液學(xué)組的學(xué)術(shù)活動中做兒童急性髓系白血病學(xué)術(shù)報(bào)告,Smith教授是美國辛辛那提兒童醫(yī)院兒科學(xué)系教授,血液腫瘤科臨床主任,并在美國兒童腫瘤協(xié)作組織(COG)擔(dān)任兒童急性非淋巴細(xì)胞白血病(AML)臨床試驗(yàn)組主席。以下是在征得Smith教授同意的情況下,根據(jù)這次學(xué)術(shù)活動中與其對話的部分內(nèi)容整理而成,以饗讀者。

    湯靜燕教授 白血病在中國發(fā)病率為30/100萬,美國人群中的發(fā)病率是多少?

    Smith教授 美國兒童白血病發(fā)病率估計(jì)與中國相近,但是兒童腫瘤中白血病發(fā)病肯定是第1位,第2位是腦部腫瘤,第3位是淋巴瘤。

    湯靜燕教授 目前,在成人和兒童白血病發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)因素有哪些?

    Smith教授 在成人,放射因素、苯等化學(xué)物質(zhì)和重金屬暴露均是白血病發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)因素;在兒童的風(fēng)險(xiǎn)因素多與遺傳因素有關(guān),并沒有發(fā)現(xiàn)很多暴露環(huán)境因素(如病毒感染等)與白血病發(fā)生有關(guān)的證據(jù)。

    高怡瑾副教授 美國兒童腫瘤的現(xiàn)狀如何?

    Smith教授 晚近發(fā)表的來自美國國家腫瘤研究所(NCI)和COG的隨訪結(jié)局資料顯示(JournalofClinicalOncology, 2010; 28: 2625-2634),從1975至2002年隨訪至2006年,不同年齡組兒童腫瘤5年生存率均有所提高,美國兒童腫瘤5年生存率從20世紀(jì)70年代的50%左右提高至90年代的80%(圖1)。

    圖1 20世紀(jì)70~90年代美國兒童腫瘤5年生存率

    1975至2006年,白血病和淋巴瘤患兒的病死率有顯著下降,但是1990年后,下降曲線趨于平緩;其他部位腫瘤的病死率降低并沒有白血病和淋巴瘤如此顯著,尤其是1995年后病死率下降不明顯(圖2)。

    高怡瑾副教授 在美國,急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和AML的情況如何?

    圖2 1975至2006年美國兒童腫瘤病死率及年度百分比變化

    注 APC:年度百分比變化;1)回歸線斜率與0比較,P<0.05

    Smith教授 在美國,每年新發(fā)兒童白血病約3 500例,其中75%~80%(2 500~3 000例)是ALL, 20%~25%(約500例)是AML。雖然AML在白血病中所占比例不高,但占所有白血病死亡人數(shù)的1/3。ALL和淋巴瘤5年生存率已達(dá)85%~95%,小年齡ALL患兒的5年生存率逐年提高,而青少年ALL自1980年后5年生存率升高并不顯著(圖3A)。而兒童AML5年生存率1999年后僅達(dá)50%,近30年來升高緩慢,1990年后幾乎進(jìn)入平臺期(圖3B)。非霍奇金淋巴瘤(NHL)5年生存率逐步提高(圖3C),而霍奇金病(HD)5年生存率處于較高水平,30年的提高并不明顯(圖3D)。

    圖3 急性淋巴細(xì)胞白血病、急性非淋巴細(xì)胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和霍奇金病5年生存率

    注 A:急性淋巴細(xì)胞白血?。籅:急性非淋巴細(xì)胞白血??;C:非霍奇金淋巴瘤;D:霍奇金病

    湯靜燕教授 在美國國家層面上和每個治療機(jī)構(gòu)層面上有多少比例AML患兒入組臨床試驗(yàn)?

    Smith教授 50%~70%的AML患兒進(jìn)入臨床試驗(yàn),而相比之下只有4%的成人AML進(jìn)入臨床試驗(yàn),其中有很多原因,每家兒童醫(yī)院都是COG成員, COG的目標(biāo)是給所有AML患兒提供進(jìn)入臨床試驗(yàn)的機(jī)會,這與在過去50年中,兒科腫瘤醫(yī)生,開展研究的治療機(jī)構(gòu)、地方機(jī)構(gòu),患兒父母建立了很好的臨床試驗(yàn)的氛圍有關(guān),他們經(jīng)常會提出問題和回答問題并進(jìn)行評估,這種氛圍使得各個層面均獲益。

    規(guī)模較大的醫(yī)院如美國辛辛那提兒童醫(yī)院有經(jīng)濟(jì)來源,開放了135個臨床試驗(yàn),規(guī)模較小的醫(yī)院可能有能力開放10~30個臨床試驗(yàn),盡管規(guī)模較小的醫(yī)院開放的臨床試驗(yàn)少,但仍然堅(jiān)持參加ALL、AML和神經(jīng)母細(xì)胞瘤等常見腫瘤的臨床研究。形成了美國幾乎所有機(jī)構(gòu)的ALL、AML和神經(jīng)母細(xì)胞瘤患兒都可以進(jìn)入臨床試驗(yàn),美國每年有500例新發(fā)AML患兒中約有350例進(jìn)入各種Ⅰ~Ⅲ期AML臨床試驗(yàn)。

    顧龍君教授 美國AML患兒的無事件生存率(EFS)為60%~70%,而中國AML患兒的EFS為50%左右。您認(rèn)為如何提高AML患兒的治療效果及預(yù)后,主要的研究方向是什么?

    Smith教授 從數(shù)據(jù)看,中國AML患兒的EFS與美國比較接近。中國患兒數(shù)量多,如能夠建立治療AML患兒的協(xié)作組開展研究,將能夠更快速的解決很多臨床問題。就上海而言,如果聯(lián)合3~4個城市,將有大量患兒可參與研究。成立這樣的協(xié)作組會受到醫(yī)療體制、經(jīng)濟(jì)問題和行政劃分問題等因素的影響,20世紀(jì)50年代,美國一組醫(yī)生成立兒童腫瘤治療團(tuán)隊(duì),也克服了很多困難。據(jù)我所知,中國香港的李志光教授聯(lián)合國內(nèi)多家醫(yī)院成立ALL方面的協(xié)作組。中國能夠形成協(xié)作研究獲得的成效可能比美國更明顯。

    湯靜燕教授 就生存率而言,是否COG和其他報(bào)道不同?

    Smith教授 可能有這種情況,只有加入臨床試驗(yàn)的患兒才能真正受益。如美國每年還有150例左右的AML患兒沒有進(jìn)入AML的協(xié)作組,他們可能由成人科醫(yī)生管理,治療強(qiáng)度低,治愈率會低一些。

    翟曉文副教授 目前國際上有多個治療AML協(xié)作組,包括Medical Research Council(MRC)、Berlin-Frankfurt-Münster(BFM)和Nordic Society for Pediatrics Hematology and Oncology(NOPHO)等,每個協(xié)作組并不是采取療效最好和生存率最高的治療方案,治愈率自然有所不同。您對此有何理解?復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院采用的是類似于BFM的方案,在強(qiáng)化治療后加了維持治療,對此您有何觀點(diǎn)?

    Smith教授 4年前我和其他臨床試驗(yàn)的主席一起為Leukemia撰寫了各個治療協(xié)作組療效的評論文章。①所有協(xié)作組,無論是COG、BFM、NOPHO和MRC,還是其他協(xié)作組,都獲得了幾乎同樣的治療結(jié)果,EFS為 40%~50%;②所有治療協(xié)作組治療方法僅存在輕微不同,都采用蒽環(huán)類藥物+阿糖胞苷為基礎(chǔ)框架的化療,只不過用藥方式略有不同,因此得出的結(jié)果相似。臨床應(yīng)根據(jù)具體情況關(guān)注治療藥物的毒性問題、是否能夠耐受化療、醫(yī)療保險(xiǎn)體制、經(jīng)濟(jì)問題和住院天數(shù)等問題。

    如CCG2691方案,化療強(qiáng)度很大,毒性反應(yīng)和病死率很高,然后調(diào)整以MRC為框架的方案,毒性減小??刹捎眠m合你們醫(yī)療體制的方案,如采用BFM方案并保留維持治療,可能在醫(yī)療體制、家屬感受等方面都比較適合。但是必須認(rèn)識到,BFM是唯一保留維持治療的協(xié)作組,而且目前大量證據(jù)證明維持治療是無效的。在進(jìn)行RCT研究時應(yīng)盡量使用標(biāo)準(zhǔn)方案作為對照。

    湯靜燕教授 COG開放的臨床試驗(yàn)所用的資金體現(xiàn)在哪些方面?

    Smith教授 COG有220家兒童醫(yī)院加入,如果有1例患兒入組,醫(yī)院將得到2 000美元資助,隨入組患兒增多,得到的資助就越多,便可以做更多的研究相關(guān)工作,包括收集、轉(zhuǎn)運(yùn)標(biāo)本和登記患兒資料等都需要經(jīng)費(fèi)。當(dāng)然這些經(jīng)費(fèi)往往是不夠的,需要地方機(jī)構(gòu)給予支持。美國辛辛那提兒童醫(yī)院在這方面給予很大支持,僅針對腫瘤血液病,有近60名全職職員包括研究護(hù)士、臨床教授和管理經(jīng)理等幫協(xié)助進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)工作?;卺t(yī)院對于這些臨床試驗(yàn)價值的認(rèn)識,美國其他醫(yī)院也不同程度補(bǔ)償這種臨床試驗(yàn)的花費(fèi)。

    湯靜燕教授 平均每例患兒每天的住院費(fèi)用是多少?

    Smith教授 普通床位費(fèi)每天2 000美元,骨髓移植床位費(fèi)是每天3 500美元,如果藥物使用較多,采用輔助治療,主診的醫(yī)生較多的話,費(fèi)用將更高。大多數(shù)患兒的費(fèi)用是由保險(xiǎn)支付的。

    湯靜燕教授 AML患兒的平均住院天數(shù)是多少?

    Smith教授 COG研究發(fā)現(xiàn),AML患兒非復(fù)發(fā)病死率是19%,也就是死于藥物的毒性反應(yīng),其中大多死于感染。因此COG對此做了10條規(guī)定,一旦患兒開始誘導(dǎo)緩解化療,血象不恢復(fù)正常前不能出院,以降低感染風(fēng)險(xiǎn)。如不采用維持治療,總的治療時間大概是6個月。如果是骨髓移植,住院時間將更長。

    高怡瑾副教授 Smith教授,談?wù)劮謱又委煹膯栴}吧。

    Smith教授 COG于20世紀(jì)50年代開始治療兒童“髓系疾病”,其中在1958至1959年僅分為急性白血病,只有一種臨床試驗(yàn)。而1960年后區(qū)分出ALL和AML,到1980年,髓系白血病又區(qū)分出Down′s綜合征伴AML,幼年性粒單細(xì)胞白血病(JMML),急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)和初發(fā)AML等類型。目前發(fā)現(xiàn)AML的不同分子生物學(xué)特征是以分子診斷為基礎(chǔ)的分層治療,包括一系列分子及核型異常,F(xiàn)LT3-ITD,Bcr/Abl融合基因、高危細(xì)胞遺傳學(xué)改變?nèi)?5,-7及復(fù)雜核型和Ras突變等,因此AML是一種高度異質(zhì)性的疾病。

    過去50年中,認(rèn)識到阿糖胞苷、蒽環(huán)類藥物的有效性,劑量和時間強(qiáng)度的有效性,最大強(qiáng)度化療的有效性,異基因移植和風(fēng)險(xiǎn)分層治療的重要性。

    例如,1980至1992年完成的RCT研究(CCG-2891),約有1 200例入組,誘導(dǎo)緩解共有5種藥物(柔紅霉素、阿糖胞苷、硫鳥嘌呤、依托泊苷和地塞米松)。50%患兒隨機(jī)分配到使用標(biāo)準(zhǔn)劑量組,1療程化療骨髓恢復(fù)后再重復(fù)1療程;余50%患兒隨機(jī)分配至強(qiáng)烈化療組,骨髓抑制逐步恢復(fù)后,重復(fù)1療程。該研究試圖回答2個問題:①標(biāo)準(zhǔn)誘導(dǎo)緩解療程和強(qiáng)烈化療哪種治療效果好?②誘導(dǎo)緩解后治療的選擇,是自體造血干細(xì)胞移植(Auto-SCT)、異基因造血干細(xì)胞移植(Allo-SCT)還是化療?結(jié)果顯示,強(qiáng)化治療組無病生存率(DFS)顯著提高,P=0.02(圖4);Auto-SCT效果不佳,而Allo-SCT效果較好,研究還顯示強(qiáng)烈化療還可提高Allo-SCT患兒的DFS。雖然總體治愈率略有升高,但有19%的患兒發(fā)生藥物毒性致死。

    圖4 強(qiáng)化治療和標(biāo)準(zhǔn)治療方案無病生存率比較

    自1969年以來,F(xiàn)DA獲準(zhǔn)的藥物包括阿糖胞苷、柔紅霉素、依托泊苷和門冬酰胺酶。目前努力方向是通過生物學(xué)基礎(chǔ)風(fēng)險(xiǎn)分組的分層治療和新的分子靶向治療來提高治愈率。

    目前,根據(jù)分子遺傳宿主因素區(qū)分出越來越多的小組會對臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)提出挑戰(zhàn),另外高危患兒有效治療方法的進(jìn)展也是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。

    目前的治療方法包括:①阿糖胞苷和蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的化療;②減少骨髓移植,預(yù)后良好患兒CR1不進(jìn)行骨髓移植和自體骨髓移植;③增加風(fēng)險(xiǎn)分組使用;④增加風(fēng)險(xiǎn)分組指導(dǎo)的治療。

    目前風(fēng)險(xiǎn)分組根據(jù)遺傳學(xué)特征分為:低危:t(8;21),inv(16)/(16;16);高危:-7,-5/5q-;中危是所有其他患兒。1個療程化療后治療反應(yīng)幼稚細(xì)胞仍>15%列入高危,分子生物學(xué)方面若FLT-3ITD伴有等位基因比例增高則列入高危。研究顯示FLT-3ITD等位基因比例增高的患兒預(yù)后差。其他風(fēng)險(xiǎn)因素包括NPM,CEBPα基因陽性提示預(yù)后好,復(fù)雜細(xì)胞遺傳學(xué)和微小殘存病變(MRD)陽性提示預(yù)后差。MRD陽性患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加,P=0.007(圖5)。

    圖5 微小殘存病變和無微小殘存病變患兒的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)比較

    GO(gemtuzumab ozogamicin) 在AML治療中的應(yīng)用和高?;颊叩腁llo-SCT也是一個新問題。COG Ⅲ期臨床試驗(yàn)(AAML0531)是以MRC為基礎(chǔ)化療加或不加GO的隨機(jī)化治療方案。圖6顯示,AAMl00P2 方案使用米托蒽醌+阿糖胞苷+GO作為誘導(dǎo)緩解方案與CCG2951常規(guī)米托蒽醌+阿糖胞苷誘導(dǎo)緩解方案相比較,前者總生存率高于后者(P=0.009)。

    圖6 米托蒽醌+阿糖胞苷+GO與米托蒽醌+阿糖胞苷總生存率比較

    總之,兒童腫瘤有效的治療方法包括外科手術(shù)、放療、化療和骨髓移植。關(guān)鍵問題是如何發(fā)展新藥幫助某些亞型患兒,甚至所有患者,并降低花費(fèi)。

    發(fā)展一種FDA認(rèn)證的新藥需要花費(fèi)8~20億美元。美國國家癌癥研究所(NCI)估計(jì)需要4 400億美元可以使美國每年可能死亡的55.5萬腫瘤患者延長1年壽命,這些開發(fā)費(fèi)用主要由NIH和醫(yī)藥公司負(fù)責(zé)。2008和2009年分別有25和26種藥物獲得FDA認(rèn)證,但過去25年中僅有3種藥物獲得FDA認(rèn)可用于治療兒童腫瘤,因?yàn)闆]有市場和利益評估,且兒童腫瘤多與遺傳有關(guān),鮮有兒童腫瘤新藥出現(xiàn)。

    關(guān)于靶向治療,因?yàn)榉浅R蕾噺?fù)雜的生物學(xué),所有人均瞄準(zhǔn)同一個靶向試圖生產(chǎn)出新藥,但靶標(biāo)并非一直是靶標(biāo),且不一定有臨床意義,開展臨床試驗(yàn)測試靶向藥物非常困難,而且價格昂貴。

    關(guān)于未來發(fā)展要求,可通過使用儲存樣本獲得更多的科學(xué)發(fā)現(xiàn),新的生物學(xué)靶向制劑和傳統(tǒng)化療相結(jié)合,疾病交叉平臺模型,新的臨床試驗(yàn)?zāi)P?,新?jīng)濟(jì)模型支持新藥發(fā)展,新政策需要考慮以更少約束機(jī)制來完善藥物發(fā)展道路。

    陳 靜教授 您用什么方法檢測骨髓MRD?多少比例患兒試驗(yàn)會檢測這些標(biāo)記,正常值分界點(diǎn)是多少?是在中心實(shí)驗(yàn)室做嗎?

    Smith教授 我們使用3色或4色流式細(xì)胞儀檢測,可以檢測不同免疫表型的異常細(xì)胞,所有患兒均作標(biāo)記物檢測,是一個套系檢查,正常值分界點(diǎn)是0.1%。如果是臨床治療一般不送至中心實(shí)驗(yàn)室檢測,如果是為了某專項(xiàng)研究需要,標(biāo)本會送至中心實(shí)驗(yàn)室。

    陳 靜教授 關(guān)于風(fēng)險(xiǎn)分組的問題,在1個療程后幼稚細(xì)胞>15%是指何時檢測的? MRD用于風(fēng)險(xiǎn)分組嗎?

    Smith教授 一般是1個療程后在30 d做骨髓檢查,如果化療強(qiáng)度大,骨髓增生低下,可能存在正常的幼稚細(xì)胞,應(yīng)延后1周待骨髓恢復(fù)再做。稍后進(jìn)行的的2個新藥臨床試驗(yàn)將MRD列入風(fēng)險(xiǎn)分組的條件,在30 d如果MRD高就歸入高危組,應(yīng)盡快進(jìn)行骨髓移植。MRD情況、早期反應(yīng)和FLT-3ITD都是很有力的預(yù)后因素。

    湯靜燕教授 骨髓CR1后進(jìn)行移植的比例是多少?

    Smith教授 骨髓移植僅在有風(fēng)險(xiǎn)因素的中危組AML患兒進(jìn)行,在中危組大概有15%患兒有相合同胞供體,如果是高?;純阂紤]非親緣相關(guān)等其他供體移植。

    陳 靜教授 AML M5(急性多核細(xì)胞白血病)的治療結(jié)果如何?

    Smith教授 M3(急性粒細(xì)胞白血病部分分化型)的預(yù)后會好一點(diǎn)。如果將M6(急性紅白血病)和M7(急性巨核細(xì)胞白血病)合并分析,雖然較差,但是這兩類數(shù)目太少。因此總體來講FAB亞型生存率沒有差別。但應(yīng)依賴于不同風(fēng)險(xiǎn)分組給予不同的治療方案,治療方案不同結(jié)果也會不同。

    高怡瑾副教授 一例1歲患兒,MLL融合基因陽性,染色體t(1;11)中危組給予1個療程化療獲得完全緩解,但是3個療程化療后骨髓幼稚細(xì)胞達(dá)12%。家屬拒絕骨髓移植,要求繼續(xù)化療。又行3個療程后患兒骨髓復(fù)發(fā)。對于這種MLL融合基因陽性的AML患兒,是否必須在緩解后骨髓移植或是繼續(xù)隨訪?

    Smith教授 11q23 MLL融合基因是一個很重要的基因,在兒童尤其是嬰兒白血病中常見,尤其是ALL。11q23在AML中雖是高風(fēng)險(xiǎn)因素,但非常少見。在ALL中MLL融合基因是預(yù)后不良因素,而且11q23有很多配對染色體,包括1號和9號染色體等。一般并不將11q23作為很強(qiáng)的預(yù)后因素,而僅歸類到中危組,如有相合同胞供體,可以在CR1后行骨髓移植。在中國,同胞供體較困難,可選擇父母作為供體。如不行骨髓移植,將復(fù)發(fā)。復(fù)發(fā)的時間很重要,如果在起病1年內(nèi)復(fù)發(fā)(早期復(fù)發(fā)),即使行骨髓移植,生存率只有15%。如1年后復(fù)發(fā),生存率在40%左右。所以早期復(fù)發(fā)是重要的預(yù)后不良因素。值得注意的是,如果AML復(fù)發(fā),未達(dá)到CR2,某些情況可嘗試行骨髓移植,但是ALL在未獲得CR2的情況下,絕對不可以做骨髓移植。AML不同于ALL,復(fù)發(fā)多發(fā)生在診斷后第1年內(nèi),無病生存期越長,復(fù)發(fā)率越低,所以5年后復(fù)發(fā)率較低。而ALL不同,可能早期或晚期復(fù)發(fā)。

    高怡瑾副教授 謝謝Smith教授精彩的學(xué)術(shù)報(bào)告,豐富而深刻的討論,受益匪淺。謝謝顧龍君、湯靜燕和陳靜教授,也要謝謝我的同事翟曉文副教授在Smith教授學(xué)術(shù)交流期間所付出的辛勞。

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