重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液的臨床觀察

朱言亮 孟 云

肺癌是呼吸系統(tǒng)最常見的惡性腫瘤，癌性胸腔積液是中晚期肺癌的常見并發(fā)癥之一，患者常因大量胸腔積液壓迫而引起咳嗽、呼吸困難、心慌氣短等癥狀，生活質(zhì)量受到嚴重影響，甚至危及生命。然而臨床上缺乏有效的治療胸腔積液的模式和方法，單純?nèi)碇委熗荒茌^好控制。我們試采用胸腔注射重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑的方法來控制惡性胸腔積液，取得了較好的療效，現(xiàn)報告如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

本資料共納入2008年1月至2010年1月我科收治的40例肺癌合并胸腔積液患者，全部病例均經(jīng)纖維支氣管鏡活檢或經(jīng)皮穿刺診斷為原發(fā)性肺癌。將患者隨機分入聯(lián)合組和對照組接受治療，療程結(jié)束后生存期1個月以上者行療效評價。所有患者治療前均經(jīng)影像學(xué)證實胸腔內(nèi)有中至大量積液。其中聯(lián)合組20例，男性12例，女性8例，年齡34～71歲，其中鱗癌4例，腺癌16例；對照組20例，男性11例，女性9例，年齡38～75歲，其中鱗癌5例，腺癌15例。兩組患者PS評分均≤2，基本情況比較無統(tǒng)計學(xué)差異。治療前兩組患者的肝腎功能正常。

1.2 方法

經(jīng)B超檢查定位后，所有患者均在局麻下采用一次性中心靜脈導(dǎo)管行胸腔置管和閉式引流，盡量抽盡胸腔積液。操作時注意控制引流速度，避免出現(xiàn)心功能障礙及復(fù)張性肺水腫等。聯(lián)合組胸腔內(nèi)注入重組人p53腺病毒注射液1×1012VP +順鉑 40 mg。rAd-p53用前從-20℃取出，待完全融化后，輕搖混勻，用生理鹽水稀釋至20 ml后經(jīng)引流管胸腔內(nèi)注射， 20 ml生理鹽水沖管后，注入DDP 40 mg+生理鹽水20 ml。注藥結(jié)束后封管，并囑患者每15 min變換1次體位，持續(xù)2 h，使藥物充分與胸膜接觸。每周1次，4周為1個療程。對照組僅予胸腔注射DDP 40 mg+生理鹽水60 ml，余下操作步驟與聯(lián)合組同。兩組均予抗感染、營養(yǎng)支持等對癥治療。

1.3 療效判定

胸腔積液緩解情況按WHO規(guī)定標準分為完全緩解(CR)，胸腔積液完全消失并維持4周以上；部分緩解(PR)，胸腔積液減少超過50%并維持4周以上；無效(NR)，胸腔積液消退不明顯，小于1/2，或停止治療不到4周，胸腔積液明顯增多。以CR+PR計算總有效率(OR)。生活質(zhì)量改善情況按PS評分標準分別在治療前及治療后4周進行評定，好轉(zhuǎn)：PS評分減少或無變化；惡化：PS評分>2。不良反應(yīng)觀察記錄兩組患者不良反應(yīng)如發(fā)熱、惡心嘔吐、胸痛、肌肉酸痛、白細胞減少及肝腎功能損害等的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 10.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，采用χ2檢驗。

2 結(jié)果

2.1 胸腔積液控制情況

聯(lián)合組CR 4例，PR 12例， NR 4例，胸腔積液的有效控制率為80%(16/20)。對照組CR 2例，PR 7例，NR 11例，胸腔積液的有效控制率為45%(9/20)。兩組比較，聯(lián)合組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.23，P<0.05)。

2.2 兩組治療后生活質(zhì)量的改善

治療后聯(lián)合組PS評分示好轉(zhuǎn)16例，惡化4例；對照組好轉(zhuǎn)11例，惡化9例，提示聯(lián)合組改善生活質(zhì)量優(yōu)于對照組，χ2檢驗有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=2.85，P<0.05)。

2.3 治療后不良反應(yīng)

兩組患者治療后的主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細胞下降、胸痛及肌肉酸痛，均經(jīng)對癥治療后緩解。聯(lián)合組發(fā)熱率高于觀察組(P<0.05)，多為低熱，僅1例患者最高體溫﹥39.5℃。其余不良反應(yīng)2組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P﹥0.05)。2組均未出現(xiàn)肝腎功能損害，見表1。

表1 治療后不良反應(yīng)情況(例)

3 討論

惡性胸腔積液是晚期肺癌最常見的并發(fā)癥之一，患者常因大量胸腔積液壓迫而引起咳嗽、呼吸困難、心慌氣短等癥狀，生活質(zhì)量受到嚴重影響，甚至危及生命，是臨床治療的難題之一。有效控制惡性胸腔積液對肺癌患者的生存質(zhì)量及生存時間均有重要的意義[1]。

引起惡性胸腔積液的主要原因包括：①腫瘤壓迫靜脈、淋巴管，使血液、淋巴液回流受阻而漏出；②腫瘤分泌釋放某些物質(zhì)，使毛細血管通透性增強，滲出增多[2]。目前對癌性胸腔積液的處理一般應(yīng)用留置中心靜脈導(dǎo)管方法來控制胸腔積液的殘留量，并胸腔內(nèi)注射化療藥物，如順鉑、博來霉素、絲裂霉素等進行局部化療，其中順鉑是目前臨床常用的細胞周期非特異性廣譜抗腫瘤藥物，具有良好的水溶性，可局部或全身用藥，特別是局部用藥時能在局部維持較高濃度，從而直接殺滅局部不同周期腫瘤細胞，并可通過產(chǎn)生化學(xué)性胸膜炎，引起胸膜黏連，降低胸膜的通透性，減少胸腔積液的滲出而控制胸腔積液[3]。但近年來大多數(shù)報道單用順鉑有效率僅為45%～67%[4]，本研究顯示單用順鉑腔內(nèi)治療肺癌所致胸腔積液總有效率為45%，與此報道相近。

為進一步提高順鉑在控制惡性胸腔積液中的作用，我們試將重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑用于治療部分肺癌合并惡性胸腔積液的患者。眾所周知，p53是重要的腫瘤抑制基因，其編碼產(chǎn)物是1種轉(zhuǎn)錄因子(transcription factor)，控制著細胞周期的啟動，由p53介導(dǎo)的細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在調(diào)節(jié)細胞正常生命活動中起重要作用。而當(dāng)p53基因突變后，由于其空間構(gòu)象發(fā)生改變，失去了對細胞生長、凋亡和DNA 修復(fù)的調(diào)控作用，則使得腫瘤易于發(fā)生。作為重要的抑癌基因之一，已在人類50%以上的腫瘤組織中均發(fā)現(xiàn)了P53基因的突變，說明該基因的改變很可能是人類腫瘤產(chǎn)生的主要發(fā)病因素[5]。

重組人p53腺病毒注射液是由5型腺病毒載體與人p53基因重組的腫瘤基因治療制品，rAd-p53可通過腺病毒感染將p53基因?qū)肽[瘤細胞，高表達P53蛋白，從而發(fā)揮抑制細胞分裂，誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的作用；同時rAd-p53還具有上調(diào)多種抗癌基因和下調(diào)多種癌基因的活性，并有抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)基因表達、降低血管通透性的作用，從而減少胸腔積液的產(chǎn)生[6]。本研究結(jié)果表明，重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液具有明顯的協(xié)同作用，聯(lián)合組控制胸腔積液的療效顯著優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

作為基因載體，腺病毒DNA不整合到宿主細胞基因組中，對人體無遺傳毒性。早在2002年10月的基因治療癌癥的國際會議上就有報道，rAd-p53不能整合到肺癌細胞染色體中，將細胞暴露于rAd-p53制品中，危險性也沒有增加。在本研究中兩組患者治療后的主要不良反應(yīng)包括發(fā)熱、惡心、嘔吐、白細胞下降、胸痛及肌肉酸痛，均經(jīng)對癥治療后緩解。聯(lián)合組發(fā)熱率高于觀察組，多為低熱，僅1例患者最高體溫﹥39.5℃。其余不良反應(yīng)兩組間無顯著性差異(P>0.05)。另外兩組均未出現(xiàn)肝腎功能損害，表明rAd-p53在臨床應(yīng)用中患者耐受性良好，沒有出現(xiàn)嚴重毒副作用。

綜上表明，重組人p53腺病毒注射液聯(lián)合順鉑治療肺癌合并惡性胸腔積液療效肯定、安全，是臨床上值得推薦的治療肺癌合并惡性胸腔積液的方法。

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