青黛分散片制備工藝研究

葉英杰，閔志強，鄒文銓，楊明

青黛是爵床科植物馬藍Bapicacanthus cusia(Nees)Bremek.、蓼科植物蓼藍 Polygonum tinctorium Ait.或十字花科植物菘藍Isatis indigotica Fort.的葉或莖葉經(jīng)加工制得的干燥粉末或團塊。功效為清熱解毒、涼血止血、清肝瀉火，用于溫病熱盛、斑疹、吐血、咯血、小兒驚癇，瘡腫、丹毒、濕疹等病證有良好的療效。近年來，青黛的現(xiàn)代研究不斷發(fā)展，治療范圍不斷擴大，廣泛運用于內(nèi)、外、婦、兒、傳染科病癥，特別是在試用于慢性粒細胞性白血病等惡性腫瘤的治療上已取得了可喜的苗頭。目前青黛的臨床實際用法主要有以下幾種:中成藥、外用、入湯劑沖服和與它藥共煎后服用，其中臨床醫(yī)師的處方中大多為后者［1］。但是青黛極其難溶，入湯劑服用不僅造成藥材的浪費，本身的藥效也沒得到最大發(fā)揮。

分散片是近年發(fā)展起來的一種新的制劑，是指能在水中迅速崩解形成均一混懸的溶液，主要適用于難溶性和存在生物利用度問題的藥物。將青黛制成分散片后不僅可以直接吞服，又可溶入水中攪拌均勻后服用，方便了患者服用并使服用量準確?；谝陨显颍緦嶒炛荚陂_發(fā)研制青黛分散片以解決目前青黛臨床應(yīng)用的問題。

1 材料

1.1 儀器

萬分之一電子天枰(BT224s，賽多利斯)，十萬分之一電子天枰(賽多利斯)，油浴鍋(EYELA，OBS－2000，上海受明儀器有限公司)，智能溶出儀(2RS－8G，天大天發(fā)科技有限公司)，高效液相儀(美國，Agilent1100)，色譜柱 ZORBAX Extend－C18(4.6×250mm，5μm)，單沖壓片機。

1.2 試藥

青黛(四川江油恒源藥業(yè))，靛藍標準品(中國藥品生物制品鑒定所，批號:110717－200204)，靛玉紅標準品(中國藥品生物制品鑒定所，批號:110717－200204)，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP－XL，深圳優(yōu)惠普，批號:0.3700192528)，聚維酮(PVP－K30，成都市科龍化工試劑廠，批號:080521)，羥丙甲纖維素(HMPC，安徽山河)，N，N－二甲基二酰胺(廣東汕頭西隴化工廠，批號0701161)，阿拉伯膠(廣東汕頭西隴化工廠，批號:0701141)，泊洛沙姆(廣東汕頭西隴化工廠，批號:0701151)，十二烷基硫酸鈉(廣東汕頭西隴化工廠，批號:0511251)，海藻酸鈉(廣東汕頭西隴化工廠，批號:0701131)，吐溫80(上海瑞聰，批號:20090701)，色譜甲醇(江蘇漢邦，批號:90476)。

2 處方與工藝

2.1 處方

青黛227 g，PEG6000227 g，PVPP 30 g，HPMC 25 g 50%乙醇，制成1000片。

2.2 工藝

將原料過200目篩，按處方量稱取原料藥和輔料。將PEG6000于85℃熔融后加入青黛分散均勻，冷卻后研成粉末。將粉末同其余輔料混合均勻，50%乙醇制軟材，40目篩制粒，45℃干燥至含水量2% ～3%，整粒，壓片。

3 篩選方法與結(jié)果

3.1 崩解劑種類的篩選

將青黛分別同篩選的三種崩解劑，混合均勻，崩解劑含量均為6%，以乙醇(50%)溶液為粘合劑，濕法制粒(40目)。片劑硬度控制在4 Kg·mm－2，以分散片的外觀和崩解時限為指標進行對比試驗，試驗結(jié)果見表1

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由表1可看出三種崩解劑壓片后均得到外觀平整、光潔的分散片，且都能在20±1℃的100mL水中迅速崩解，崩解快慢為PVPP＞CCMC－Na＞CMSNa。PVPP制的分散片外觀圓整光滑，無花斑，明顯優(yōu)于另外兩種崩解劑，所以選擇PVPP為崩解劑。

3.2 混懸劑的篩選

青黛是極其難溶的藥物，若在不加入任何助懸劑的情況下，片劑崩解后會形成沉淀，而非均一混懸的溶液。但是混懸劑的加入可能會對崩解時間產(chǎn)生影響，所以在上述實驗的基礎(chǔ)上，控制片劑硬度為4 Kg·mm－2，以分散片的外觀、崩解時限是否符合藥典要求、混懸液的均勻性和沉淀量為指標對不同的混懸劑進行篩選，實驗結(jié)果見表2。

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表2結(jié)果表明，加入以上混懸劑后均可明顯改善溶液的混懸性，但是處方3和處方5崩解時限不符合05版中國藥典對分散片崩解時限的要求［2］，處方1、2、4形成的混懸液的沉淀量大小為處方1＞處方2＞處方4，羥丙甲纖維素和PEG6000效果最佳，但兩者者形成的混懸液均有一定量的沉淀存在，所以考率通過改善制備工藝來解決混懸液的沉淀問題。

3.3 制備工藝的篩選

前面的實驗中，筆者已經(jīng)確定了分散片的處方組成為青黛、PVPP、PEG6000、羥丙甲纖維素。但是再考察了不同的混懸劑后混懸液中仍然有少許沉淀存在，而分散片分散后應(yīng)形成均一混懸的溶液，所以考慮羥丙甲纖維素作為混懸劑，而制備工藝中將青黛同PEG采用不同的混合方式對處方的工藝做進一步的考察，以期通過制備工藝的篩選能夠改善青黛的沉淀問題和促進青黛的溶出。

工藝1:將PEG6000于85℃熔融后加入等量的青黛中分散均勻，冷卻后研成粉末。將粉末同其余輔料混合均勻后制成分散片。

工藝2:將PEG6000先同等量的青黛直接混合均勻后再同其它輔料混合均勻后制成分散片。實驗結(jié)果見表3

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由表3可知，采用工藝1不但可解決青黛分散片分散后的混懸性問題，而且溶出度也大大增加，從而選擇工藝1為青黛分散片的制備工藝。

4 含量測定方法［3］

4.1 色譜條件和系統(tǒng)適應(yīng)性

色譜柱為安捷倫ZORBAX Extend－C18(250mm×4.6mm，5μm);流動相為甲醇:水(70:30);檢測波長為289 nm;流速為1.0mL·min－1;柱溫為室溫。

4.2 對照品溶液的制備

分別精密稱取靛藍、靛玉紅標準品4.28mg、1.64mg，分別加入N，N－二甲基甲酰胺100mL、1000mL，超聲30min，冷卻至室溫，作為貯備液。臨用時，吸取各儲備液50mL至100mL容量瓶中，用N，N－二甲基甲酰胺稀釋至刻度，搖勻，過0.2μm微孔濾頭即得

4.3 供試品溶液的制備與測定

取本品10片，精密稱定，研細，精密稱取粉末適量加入N，N－二甲基甲酰胺使之溶解，加入N，N－二甲基甲酰胺溶液稀釋為1mg·mL－1。超聲30min，冷卻至室溫，過0.2μm微孔濾膜，取續(xù)濾液，即得。分別精密量取對照品溶液和供試品溶液10μL進行液相色譜測定。

5 溶出度測定方法

由于本品及為難溶，所以在溶出度的測定時，溶出介質(zhì)的篩選非常關(guān)鍵。實驗中篩選了1%的十二烷基硫酸鈉和1%的吐溫80兩種溶出介質(zhì)，發(fā)現(xiàn)1%的十二烷基硫酸鈉的增溶效果優(yōu)于1%的吐溫80，所以選擇1%的十二烷基硫酸鈉為溶出介質(zhì)。以1%的十二烷基硫酸鈉900mL為溶劑，轉(zhuǎn)速為100 r·min－1，依法操作，90min后取溶液適量過0.45μm的微孔濾膜過濾后作為供試品溶液，另取靛藍、靛玉紅對照品適量，按照4.2項下處理作為對照品溶液。吸取上述2種溶液進行液相色譜測定。

6 討論

崩解劑的種類及用量對分散片的崩解、溶出效果至關(guān)重要，優(yōu)質(zhì)的崩解劑是影響分散片質(zhì)量的關(guān)鍵。交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮(PVPP)由于具有較高的毛細管活性、較強的水合能力及相對較大的比表面積。能迅速吸入大量水分，使交聯(lián)鍵之間的折疊式分子鏈突然伸長、分離，片劑內(nèi)部的膨脹能力超過藥片本身的強度，使藥片瞬間崩解，而且用量越大，崩解效果越好。吸水膨脹體積可增加150% ～200%。除此之外，PVPP由于其高分子量和交聯(lián)結(jié)構(gòu)，不溶于水，溶脹時不會產(chǎn)生高粘度的凝膠層，所以崩解能力相對提高［4］。

實驗將青黛以1:1的比例分散于PEG6000中可明顯改善混懸液的混懸均勻性，解決單純物理混合出現(xiàn)的沉淀問題，且可明顯地提高靛藍和靛玉紅的溶出度。猜測可能是將青黛分散于熔融的PEG6000中使得青黛和PEG6000通過某種物理方式結(jié)合在一起從而大大增加了青黛的水溶性，進而增加溶出。

［1］焦生林，葛健文.副主任醫(yī)師應(yīng)用青黛伍石膏治療兒科疾病驗案 4 則［J］.陜西中醫(yī)，2001，22(12):744.

［2］中華人民共和國國家藥典委員會.中國藥典(一部附錄VC)［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社，2004.

［3］劉澤玉，蘇柘僮，高亞男，等.HPLC法同時測定青黛中有效成分靛藍和靛玉紅含量［J］.中國藥師，2010，13(3):324.

［4］謝秀瓊.中藥新制劑開發(fā)與應(yīng)用［M］.第3版，北京:人民衛(wèi)生出版社，2006.