索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌的不良反應(yīng)及其處理

李明省 管生 劉朝 馬南 胡小波 徐浩文 王志偉 張建好

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院放射科介入二病區(qū)，河南 鄭州 450052

索拉非尼是一種口服有效的小分子多激酶抑制劑，可以競(jìng)爭(zhēng)性地與肝、腎細(xì)胞癌相關(guān)的某些激酶的結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合［1］。它可以作為VEGFR2和VEGFR3受體酪氨酸激酶的抑制劑。SHARP（sorafenib hcc assessment randomized protocol）和ORIENTAL（sorafenib in patients in asia-pacific region with hepatocellular carcinoma）2個(gè)Ⅲ期臨床試驗(yàn)證實(shí)，多激酶抑制劑索拉非尼在一定程度上能延長(zhǎng)晚期肝癌患者的總生存期（overall survival，OS），并顯著改善無進(jìn)展生存期（progress free survival，PFS）和延長(zhǎng)疾病進(jìn)展時(shí)間（time to progression，TTP）［2-3］。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)索拉非尼能夠作用于人類的血管生成系統(tǒng)［4-5］，這種特異性抑制細(xì)胞機(jī)制能夠抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、分化、增殖和血管生成。然而靶向治療過程中相關(guān)的不良反應(yīng)，包括手足皮膚反應(yīng)（hand-foot-skin reaction，HFSR）等，阻礙了其更廣泛的應(yīng)用。本研究總結(jié)了25例接受索拉非尼治療的患者的不良反應(yīng)發(fā)生情況及其處理措施。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2008年1月—2009年10月本院25例原發(fā)性肝癌患者，給予索拉非尼治療，所有患者滿足以下條件：⑴符合原發(fā)性肝癌的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑵既往未接受過任何針對(duì)肝癌的全身性化療；⑶化療栓塞術(shù)后病情進(jìn)展；⑷廣泛門脈癌栓無法栓塞者；⑸肝門部、腹膜后淋巴結(jié)或肺、骨等多發(fā)轉(zhuǎn)移者；⑹彌漫乏血供腫瘤。最終20例患者用藥超過12周，納入臨床觀察組，臨床資料見表1。

1.2 治療方法 患者起始治療的藥物劑量為400 mg，每日2次口服。當(dāng)發(fā)生無法耐受的不良反應(yīng)時(shí)，給予減量處理，減量方案按照SHARP試驗(yàn)進(jìn)行，首先減量為400 mg，每日1次，然后減量為400 mg，隔日1次。仍需減量或中斷服藥者即被排除。

表1 肝細(xì)胞患者基本特征Tab.1 Baseline of hepatocellular carcinoma patient characteristic

1.3 觀察指標(biāo) 自接受索拉非尼治療之日起每天查房詢問患者不適，記錄生命體征，每7～10日復(fù)查上述生化指標(biāo)。記錄不同級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生情況，包括發(fā)生時(shí)間及其持續(xù)時(shí)間和相應(yīng)的對(duì)癥處理。本研究的主要觀察指標(biāo)是記錄所有級(jí)別不良反應(yīng)的發(fā)生率。包括不良反應(yīng)的種類、發(fā)生時(shí)間和持續(xù)時(shí)間。所有20例患者接受索拉非尼治療的前12周所觀察到的不良反應(yīng)有：HFSR、腹瀉、脫發(fā)、乏力、皮疹或脫皮、高血壓及便秘腹痛、白細(xì)胞及血小板降低。

2 結(jié) 果

2.1 不良反應(yīng)發(fā)生情況 25例患者接受索拉非尼治療，其中男性17例，女性8例，年齡范圍30～72歲，平均51.44歲。期間9例患者死亡，其中3例患者在服藥開始的12周內(nèi)死亡；3例患者中斷索拉非尼治療，其中2例為治療不滿12周停藥，1例為服藥5月后停藥。共20例患者符合觀察標(biāo)準(zhǔn)。不良反應(yīng)發(fā)生情況如下：HFSR 4例（4/20），腹瀉4例（4/20），脫發(fā)5例（5/20），皮疹4例（4/20），乏力8例（8/20），白細(xì)胞和血小板減少4例（4/20），高血壓1例（1/20），腹痛1例（1/20）。這些不良反應(yīng)經(jīng)臨床處理后，20例患者均能繼續(xù)接受索拉非尼治療。不良反應(yīng)發(fā)生率見表2。

2.2 不良反應(yīng)的處理 在所有符合入選條件的20例患者中，共有12例出現(xiàn)藥物相關(guān)的不良反應(yīng)，總發(fā)生率為60%（12/20）。4例患者出現(xiàn)HFSR，其中2例為Ⅲ度，分別于開始索拉非尼治療的第1、2周出現(xiàn)，持續(xù)約4周和2周。給予涂抹保濕膏，減少摩擦及尿素軟膏應(yīng)用，皮膚反應(yīng)未出現(xiàn)潰破、感染等，從而避免了藥物減量或停藥。4周和2周后明顯減輕，評(píng)級(jí)恢復(fù)到Ⅰ度。4例患者出現(xiàn)腹瀉，其中3例為Ⅰ度，1例為Ⅱ度，通過調(diào)節(jié)飲食和抗腹瀉藥物應(yīng)用，2 d內(nèi)腹瀉均降到Ⅰ度甚至消失。5例患者出現(xiàn)脫發(fā)，未給予特殊處理，但有明顯減輕趨勢(shì)。4例患者出現(xiàn)皮疹，均于服藥后1周內(nèi)出現(xiàn)，給予保濕及抗組胺藥物應(yīng)用3周內(nèi)消退。8例患者服藥后出現(xiàn)乏力，雖然不完全與服用索拉非尼相關(guān)，但給予1.6 mg胸腺肽α1隔日1次皮下注射治療后，疲乏均有不同程度改善。4例患者于索拉非尼治療1周后出現(xiàn)白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)下降，按照CTCAE 3.0評(píng)為Ⅱ度。按照第1種方案減量并應(yīng)用集落刺激因子和白細(xì)胞介素-11，1周后復(fù)查白細(xì)胞、血小板均能恢復(fù)至Ⅰ度甚至正常，再恢復(fù)索拉非尼至正常劑量。每10日檢查血常規(guī)了解白細(xì)胞及血小板計(jì)數(shù)以便及時(shí)處理。1例患者于服藥后第7周出現(xiàn)血壓升高，按照CTCAE評(píng)級(jí)為Ⅱ度，給予口服降壓藥，血壓控制于正常高壓水平。1例患者于服藥后第2周出現(xiàn)腹痛，與服藥有明顯的相關(guān)性，減量后腹痛可緩解，后仍按照第1種減量方案治療。

3 討 論

本組病例中觀察到的所有級(jí)別不良反應(yīng)的總發(fā)生率為60%（12/20），其中乏力為8/20，脫發(fā)為5/20，HFSR為4/20，Ⅲ/Ⅳ度皮膚反應(yīng)為2/20。未發(fā)生因不良反應(yīng)而停藥的現(xiàn)象，僅1例患者因腹痛做減量處理，占所有患者的1/20，具有良好的藥物耐受性。

單個(gè)不良事件中乏力的發(fā)生率最高，明顯高于SHARP的22%和ORIENTAL的2.7%，但是未出現(xiàn)Ⅲ/Ⅳ級(jí)反應(yīng)，其確切機(jī)制尚未見相關(guān)研究結(jié)果公布。在給予胸腺肽α1及支持治療后能夠明顯緩解。

血象降低在本組病例中發(fā)生為4/20，而在SHARP和ORIENTAL試驗(yàn)中未見相關(guān)數(shù)據(jù)，行粒細(xì)胞刺激因子及白介素-11治療后能恢復(fù)至Ⅰ度甚至正常。索拉非尼是否有骨髓抑制作用有待進(jìn)一步探討，其具體機(jī)制目前尚不清楚。

表2 相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率Tab.2 Incidence of drug-related adverse events

腹痛是本組中唯一需要長(zhǎng)期減量的不良反應(yīng)事件。SHARP和ORIENTAL試驗(yàn)中未見相關(guān)數(shù)據(jù)報(bào)道，具體機(jī)制也尚不明確，可能提示中國(guó)患者和世界其他國(guó)家甚至東亞其他國(guó)家/地區(qū)人口的不同，有待大樣本數(shù)據(jù)驗(yàn)證這一可能的相關(guān)性。

與SHARP和ORIENTAL試驗(yàn)數(shù)據(jù)相比，皮膚不良反應(yīng)事件的發(fā)生僅為4/20，但是HFSR仍然是影響治療的潛在重要因素。盡管目前尚未確定其中的特異性細(xì)胞病變機(jī)制，但很可能是由于皮膚的EGFR受到抑制所致［6］。抑制Raf激酶進(jìn)而抑制皮膚中的EGFR信號(hào)通路，可能與索拉非尼引起的皮膚毒性反應(yīng)（包括手足反應(yīng)和皮疹）相關(guān)［7］。且已有研究顯示對(duì)于使用索拉非尼達(dá)到或者接近RDP劑量且出現(xiàn)皮膚毒性/腹瀉的患者，其TTP較無毒性反應(yīng)的患者顯著延長(zhǎng)（P＜0.05）［7］，說明接受索拉非尼治療在疾病穩(wěn)定的情況下，皮膚不良反應(yīng)的出現(xiàn)與患者獲益呈正相關(guān)。因此，適當(dāng)?shù)念A(yù)防和控制HFSR能夠保證接受治療的患者穩(wěn)定獲益的同時(shí)，能改善健康相關(guān)的生活質(zhì)量水平。但是目前尚沒有標(biāo)準(zhǔn)的指導(dǎo)方針來指導(dǎo)如何預(yù)防和控制多激酶抑制劑相關(guān)的HFSR，故進(jìn)行前瞻性的隨機(jī)臨床實(shí)驗(yàn)來探討如何減輕HFSR顯得十分緊迫和必要。

總的來說，索拉非尼治療中晚期肝細(xì)胞癌嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率較低，且對(duì)癥治療后大多都能減輕甚至消失，具有較高的安全性和良好的耐受性。

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