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    兩種載藥高分子復(fù)合膜治療皮膚潰瘍的實驗研究

    2010-12-04 08:08:14孫秀坤董岸杰
    關(guān)鍵詞:藥膜聚維酮藥液

    孫秀坤,董岸杰

    (1.杭州市第三人民醫(yī)院,杭州310009;2.天津大學(xué)化工學(xué)院,天津300072)

    皮膚科有很多疾病都是以皮膚糜爛和潰瘍?yōu)橹饕憩F(xiàn)的,如皮膚輕微外傷、糖尿病足潰瘍、褥瘡、各種病原體所致感染性潰瘍、壞疽性膿皮病、放射性皮膚潰瘍、遺傳性或自身免疫性大皰病,及各種皮膚腫瘤切除術(shù)后或激光磨削術(shù)后的表淺創(chuàng)面等等。皮膚創(chuàng)面的修復(fù)常有賴于良好的敷料。傳統(tǒng)敷料如棉紗布等僅具有簡單保護功能;組織工程皮膚因需要植入活性細胞,操作復(fù)雜,費用較高,暫無法廣泛推廣。由高分子材料制成的合成敷料克服了上述材料的缺陷,以其為創(chuàng)面所提供的“濕”性環(huán)境,良好的促進愈合功能及操作簡單等特點,使其在臨床的應(yīng)用也日益增加[1]。將藥物與一種性質(zhì)優(yōu)良的高分子材料載體支架結(jié)合,對于療效的發(fā)揮更是事半功倍,國外已有研究將血小板衍生生長因子結(jié)合Omiderm親水性薄膜治療放射性皮膚潰瘍?nèi)〉梅浅:玫寞熜2],含銀的泡沫型敷料Contreet誖Foam可以顯著縮小潰瘍面積[3]等,都很好證實了這種載藥高分子復(fù)合敷料的實用性與有效性?;谏鲜龇治?,本研究擬采用聚氨酯等高分子材料作為載體支架,加入藥效分子,觀察復(fù)合藥膜對于皮膚潰瘍愈合的影響。

    1 材料和方法

    1.1 材料

    1.1.1 藥物 康復(fù)新液:四川好醫(yī)生攀西藥業(yè)有限公司。5%聚維酮碘溶液:杭州民生藥業(yè)集團有限公司。聚維酮碘醫(yī)藥原料藥(粉):博愛新開源制藥有限公司。

    1.1.2 高分子材料合成所需主要原料 二苯基甲烷二異氰酸酯(MDI):德國拜耳公司;聚乙二醇:上海浦東高南化工廠;二月桂酸錫:成都科龍化學(xué)試劑廠;正硅酸乙酯(TEOS):天津市大茂化學(xué)試劑廠;聚乙烯醇1788:重慶維尼綸廠。

    1.1.3 動物 健康家兔,雌雄不拘,體重2.0~2.5 kg。

    1.2 方法

    1.2.1 載藥高分子材料的制備 ①載康復(fù)新聚氨酯水凝膠的制備:將聚乙二醇與MDI進行反應(yīng),加入雙羥乙基氨基甲酸酯(EC-AE)擴鏈劑和二月桂酸錫。100℃烘2 h即得到聚氨酯水凝膠板材。將制得的板材溶于冰乙酸溶液,倒入聚四氟乙烯板上,然后置于60℃烘箱內(nèi),取出冷卻。片材置于康復(fù)新藥液中浸泡載藥。②載聚維酮碘聚乙烯醇(PVA)/有機硅雜化交聯(lián)膜的制備:向PVA水溶液中加入TEOS與甘油(1/0.5/0.2 W/W/W),50℃攪拌 2 h,所得混合物與藥物聚維酮碘粉(10%W/V)混合,脫除氣泡,涂膜,干燥,即得藥膜。

    1.2.2 動物實驗 兔背部皮膚潰瘍模型的制備按參考文獻[4]。家兔25只。每只家兔背部皮膚切割直徑為1.8 cm的圓形創(chuàng)面4個,共100個創(chuàng)面,設(shè)立空白對照組、聚維酮碘藥液組、康復(fù)新藥液組、聚維酮碘藥膜組及康復(fù)新藥膜組共5組,每組20個創(chuàng)面。實驗當(dāng)日(1d)開始用藥。藥膜組及藥液組每日用藥1次,直至第11天;空白對照組不涂藥。第4天及12天每組分別隨機取6個創(chuàng)面,行組織學(xué)檢查。每組其余8個創(chuàng)面用于觀察創(chuàng)面愈合時間及愈合后瘢痕情況。

    1.3 觀察指標(biāo)

    (1)大體觀察。

    (2)不同時段創(chuàng)面愈合率:隨機取6只兔于第3天、7天和11天測量創(chuàng)面面積。

    創(chuàng)面愈合率=(用藥前創(chuàng)面面積-用藥后創(chuàng)面面積)/用藥前創(chuàng)面面積×100%。

    (3)創(chuàng)面愈合時間:記錄每個創(chuàng)面肉眼可見完全上皮化的時間。

    (4)組織學(xué)檢查:第4及12天每組分別隨取6個創(chuàng)面,福爾馬林固定,HE染色,光鏡下觀察創(chuàng)面:①組織像描述。②炎癥細胞數(shù)量分級:估計創(chuàng)面組織全層分布的多形核及單一核白細胞數(shù)量,分0~3四級,0:無;1:很少;2:中等;3:顯著,計數(shù)不同時段各組標(biāo)本每級的個數(shù)。③毛細血管數(shù):高倍鏡下(×400)計數(shù)毛細血管數(shù),取5個視野觀察值的平均值作為各例的觀察值。④上皮化程度:完全重上皮化比例:在顯微鏡下觀察切片第12天是否出現(xiàn)重上皮化,計算每組6個標(biāo)本中出現(xiàn)完全重上皮化的比例。新生上皮移行距離:4倍物鏡下,根據(jù)皮膚組織形態(tài)確定新生上皮起始點,用顯微測微尺測量起始點至增生前沿距離。

    1.4 統(tǒng)計方法 創(chuàng)面愈合率及愈合時間比較,高倍鏡下計數(shù)毛細血管數(shù)比較,新生上皮移行距離比較均采用成組t檢驗;炎癥細胞數(shù)量分級采用秩和檢驗。

    2 結(jié)果

    2.1 大體描述 家兔皮膚潰瘍造模后2 d空白對照組創(chuàng)面滲液量較多;兩藥膜組滲出少。3~4 d空白對照組創(chuàng)面結(jié)痂較厚,并可見部分感染跡象;兩藥液組創(chuàng)面結(jié)痂薄,聚維酮碘液組表面較清潔;兩藥膜組創(chuàng)面無結(jié)痂,表面濕潤,肉芽生長良好,并見傷口收縮。7 d空白對照組創(chuàng)面結(jié)痂明顯,部分創(chuàng)面有感染甚至化膿;兩藥液組創(chuàng)面少見感染,但結(jié)痂增厚致使藥液難以吸收;康復(fù)新藥膜組傷口收縮較為明顯,肉芽組織生長活躍,聚維酮碘藥膜組傷口清潔,有所收縮。12 d藥液組及藥膜組部分創(chuàng)面肉眼可見幾近完全愈合。各組創(chuàng)面完全愈合時間不等;剛剛愈合之后,所形成瘢痕的外觀、質(zhì)地亦有差別,藥膜組較空白對照組比,瘢痕外觀更接近正常皮膚。

    2.2 不同時段創(chuàng)面愈合率及創(chuàng)面愈合時間 見表1。

    表1 不同時段創(chuàng)面面積、愈合率及平均愈合時間的比較 (±s)

    表1 不同時段創(chuàng)面面積、愈合率及平均愈合時間的比較 (±s)

    注:與空白對照組比,*P<0.05,**P<0.01;與相應(yīng)藥液組比,ΔP<0.05。

    3d 7d 11d 平均愈合時間(d)用藥前創(chuàng)面面積(cm2)組別空白對照組聚維酮碘液組聚維酮碘膜組康復(fù)新液組康復(fù)新膜組2.733±0.278 2.663±0.431 2.778±0.373 2.762±0.298 2.802±0.371創(chuàng)面面積(cm2)2.637±0.286 2.590±0.368 2.617±0.371 2.555±0.334 2.615±0.371愈合率(%)0.035±0.029 0.035±0.020 0.057±0.052 0.075±0.057 0.063±0.039創(chuàng)面面積(cm2)2.163±0.160 2.123±0.276 1.727±0.257**1.983±0.368 1.618±0.199**愈合率(%)0.205±0.027 0.212±0.055 0.366±0.143*Δ 0.281±0.111 0.428±0.044**Δ創(chuàng)面面積(cm2)0.333±0.046 0.295±0.063 0.258±0.041*0.260±0.443*0.220±0.438**愈合率(%)0.878±0.009 0.890±0.013 0.905±0.023*0.906±0.012**0.920±0.019**16.88±2.532 15.00±2.390 14.50±2.138 14.63±1.506*13.13±1.126**Δ

    用藥7d兩藥膜組創(chuàng)面愈合率顯著大于空白對照組,且藥膜組優(yōu)于相應(yīng)藥液組,具有統(tǒng)計學(xué)差異。用藥11d,兩藥膜組創(chuàng)面愈合率顯著大于空白對照組,有統(tǒng)計學(xué)差異,但藥膜組與藥液組比無統(tǒng)計學(xué)差異。

    從創(chuàng)面愈合時間來看,康復(fù)新藥液及膜組與空白對照組有統(tǒng)計學(xué)差異,且康復(fù)新藥膜組與康復(fù)新藥液組比也具有統(tǒng)計學(xué)差異。

    2.3 組織學(xué)檢查

    2.3.1 組織像描述 4 d:空白對照組潰瘍滲出結(jié)痂明顯,壞死組織多,滲出物中有大量中性粒細胞,潰瘍底部肉芽組織少,新生血管形成少。藥液組及藥膜組潰瘍滲出結(jié)痂少,無明顯壞死組織,滲出物中極少中性粒細胞,潰瘍底部肉芽組織較厚,淺層有豐富的毛細血管條索,與創(chuàng)面垂直生長,表皮細胞活躍增殖并向傷口內(nèi)爬行。12 d:空白對照組創(chuàng)面肉芽組織仍較活躍,其中成纖維細胞和新生毛細血管含量均較用藥組多,膠原排列紊亂,新生表皮從潰瘍兩端向中央生長,但未見完全重上皮化者。部分空白對照創(chuàng)面因感染造成愈合延遲,表現(xiàn)為潰瘍中心仍見大量壞死組織,中性粒細胞聚集,纖維組織紊亂,血管充血明顯。藥液組及藥膜組創(chuàng)面鮮見感染。藥膜組及部分藥液組創(chuàng)面新生纖維組織中毛細血管及成纖維細胞數(shù)量減少,膠原排列整齊,新生表皮細胞已覆蓋部分創(chuàng)面,接近愈合。

    2.3.2 炎癥細胞數(shù)量分級 4 d:聚維酮碘藥膜組炎細胞數(shù)量顯著低于空白對照組,具有統(tǒng)計學(xué)差異。12 d:各組炎細胞數(shù)量均減少,之間無統(tǒng)計學(xué)差異。見表2。

    表2 不同處理對創(chuàng)面組織炎癥細胞數(shù)量分級的影響

    2.3.3 毛細血管數(shù) 4 d:各處理組創(chuàng)面毛細血管數(shù)較空白對照組為豐富,具有統(tǒng)計學(xué)差異,尤以藥膜組差異更為明顯,見表3,但藥膜組與藥液組比無統(tǒng)計學(xué)差異。

    表3 不同處理對創(chuàng)面組織毛細血管數(shù)的影響(±s)

    表3 不同處理對創(chuàng)面組織毛細血管數(shù)的影響(±s)

    組別空白對照組聚維酮碘液組聚維酮碘膜組康復(fù)新液組康復(fù)新膜組n 6 6 6 6 6 4d毛細血管數(shù)21.05±3.25 23.10±3.62 26.25±2.52 26.27±3.25 29.42±1.34 t p 1.032 3.097 2.781 5.832 0.326 0.011 0.019 0.001

    2.3.4 上皮化程度 12 d:康復(fù)新藥膜組完全重上皮化比例50%,康復(fù)新藥液組及聚維酮碘藥膜組各33.3%,聚維酮碘藥液組及空白對照組未見完全重上皮化者。聚維酮碘藥膜組、康復(fù)新藥液及康復(fù)新藥膜組上皮移行距離顯著大于空白對照組,有統(tǒng)計學(xué)差異,見表4。

    表4 不同處理下創(chuàng)面組織新生上皮移行距離比較(±s)

    表4 不同處理下創(chuàng)面組織新生上皮移行距離比較(±s)

    組別空白對照組聚維酮碘液組聚維酮碘膜組康復(fù)新液組康復(fù)新膜組n 6 6 6 6 6 12d新生上皮移行距離(mm)7.217±0.387 7.617±0.504 7.983±0.240 7.683±0.331 8.033±0.437 t p 1.543 4.124 2.245 3.429 0.154 0.002 0.049 0.006

    3 討論

    為了方便載藥,本研究治療皮膚潰瘍的材料基本選用偏親水性材料,且均具有良好的生物相容性。其中,聚氨酯(PU)是由多元醇小分子擴鏈劑與異氰酸酯聚合形成的共聚物,其分子鏈由軟段和硬段組成。通過改變分子鏈中軟硬段的組成可以改變聚氨酯的理化性能。PU已經(jīng)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域得到良好的應(yīng)用[5]。將PU制成水凝膠敷料,是因為水凝膠能與不平整的創(chuàng)面緊密帖合但不粘連,減少細菌滋生的機會[6]。聚乙烯醇也是一種常用的醫(yī)用生物高分子材料,具有良好的化學(xué)穩(wěn)定性,成膜性及高親水性。但它在水溶液中易溶脹,引入有機硅組分,可以增強膜的力學(xué)性能,提高膜的熱穩(wěn)定性,改善和修飾膜的孔結(jié)構(gòu)及分布,調(diào)整親-疏水平衡,控制膜溶脹[7]。

    本研究將聚維酮碘載入聚乙烯醇/有機硅雜化交聯(lián)膜,將康復(fù)新液載入聚氨酯水凝膠膜,來觀察其實驗性促潰瘍愈合作用。結(jié)果顯示,兩種藥膜與相應(yīng)藥液比,均有更好促進潰瘍愈合作用。尤其是在潰瘍愈合早期,7d時兩種藥膜與相應(yīng)藥液比,具有更高的潰瘍愈合率,且具有顯著性差異。雖然在潰瘍愈合后期,這種差距已經(jīng)越來越小,但總的愈合時間上,藥膜組要快于藥液組。組織學(xué)觀察,無論從4 d時肉芽組織的新生血管數(shù),還是從12 d時新生上皮化程度來看,藥膜組促進肉芽生長及表皮再生的作用都優(yōu)于藥液組??祻?fù)新藥膜組促進愈合作用優(yōu)于聚維酮碘藥膜組,但聚維酮碘藥膜可明顯減少創(chuàng)面感染的發(fā)生,表現(xiàn)在4 d時鏡下炎細胞數(shù)量分級明顯低于空白對照組,具有顯著性差異。

    從上述結(jié)果可看出,高分子材料與藥物的結(jié)合比單純用藥更有利于皮膚潰瘍的愈合。聚維酮碘藥膜與康復(fù)新藥膜在促進皮膚潰瘍愈合方面的優(yōu)勢在于:可保持創(chuàng)面清潔,減少感染機會;保持創(chuàng)面濕潤,為創(chuàng)面愈合制造良好的微環(huán)境;更好的加速潰瘍愈合,縮短潰瘍愈合時間。

    高分子材料也常存在一定缺陷,如與創(chuàng)面貼合的順應(yīng)性不好,與創(chuàng)面黏附性過強而不易去除等。聚氨酯水凝膠膜以及聚乙烯醇/有機硅雜化交聯(lián)膜這兩種膜相對來說,可以較好黏附于創(chuàng)面,較易去除,特別是加了背襯材料之后,水分蒸發(fā)減少,使得材料保持濕潤而不易與創(chuàng)面粘牢。這也證實,實際應(yīng)用中的合成高分子敷料應(yīng)盡量在工藝上制作成具有背襯的復(fù)合材料??傊?,在材料性能方面仍需進一步改進制備方法以最大程度的提高療效,減少副作用。

    [1]孫秀坤,許愛娥.醫(yī)用高分子材料在皮膚病治療中的應(yīng)用 [J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志,2008,24(1):47-50.

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    [3]Munter KC,Beele H,Russell L,et al.Effect of a sustained silver-releasing dressing on ulcers with delayed healing:the CONTOP study[J].J Wound Care,2006,15:199-206.

    [4]孫同柱,付小兵.使用兔進行創(chuàng)面愈合實驗研究的體會[J].上海實驗動物科學(xué),2001,21(4):246.

    [5]牛洪,謝興益,何成生,等.聚氨酯水凝膠在生物醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用[J].聚氨酯工業(yè),2004,19(5):6-9.

    [6]羅建斌,方國芳,謝興益,等.水凝膠燒傷敷料研究進展[J].生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)雜志,2004,21(1):156-159.

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