不同劑量的厄貝沙坦、依那普利聯(lián)用治療慢性心力衰竭的臨床療效和安全性評價(jià)

舒振林，龔福漢，王學(xué)勝

（銅仁地區(qū)人民醫(yī)院 心內(nèi)科，貴州 銅仁554300）

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure CHF)是各種心臟病的終末期階段，由于其病死率高，預(yù)后差，迄今仍然是威脅人類健康和安全的重要疾病之一。因此，仍有必要對CHF的治療措施進(jìn)行廣泛深入的研究。近年來幾個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn)已證實(shí)，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ1型受體阻滯劑 (ARB)聯(lián)合應(yīng)用于治療CHF可以明顯改善CHF患者心功能，增加心臟射血分?jǐn)?shù)及提高生活質(zhì)量。然而，筆者尚未見ACEI和ARB合用劑量與療效關(guān)系的臨床研究報(bào)道，是否合用劑量越大臨床療效越顯著？是否不同劑量的聯(lián)合用藥安全性存在差異？為此，本文以不同劑量的依那普利、厄貝沙坦合用治療CHF，旨在探討其臨床療效和安全性，并尋找其最佳合用劑量，以期為臨床合理用藥提供證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組 選擇2005年3月～2009年3月門診和住院收治的符合WHO診斷標(biāo)準(zhǔn)的慢性CHF患者126例,男性 77例,女性49例,年齡 32～83歲,平均(63.6±6.5)歲。其中缺血性心肌病61例,擴(kuò)張型心肌病32例,高血壓性心臟病21例，返流性心瓣膜病 12 例，病程 1～15 年,平均(4.8±3.7)年。心功能按1974年紐約心臟協(xié)會（YNHA）心功能分級標(biāo)準(zhǔn),心功能Ⅱ級38例,Ⅲ級57例,Ⅳ級31例；除外①狹窄性心瓣膜病和梗阻性心肌病及病因治療有效的心力衰竭；②低血壓(SBP≤90mmHg)；③已長期使用ACEI或ARB；④高血壓伴血肌酐〉225umol/L；⑤高血鉀；⑥雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄。將CHF患者隨機(jī)分為三組,小劑量治療組（A組）36例，常規(guī)劑量治療組（B組）48例，大劑量治療組（C組）42例,兩組治療前年齡、性別、基礎(chǔ)心臟病變、心功能分級等一般資料經(jīng)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 治療方法 所有病例在CHF常規(guī)治療(洋地黃制劑、利尿劑、血管擴(kuò)張劑、β阻滯劑等)的基礎(chǔ)上同時(shí)給予依那普利加厄貝沙坦。A組依那普利起始劑量均為2.5mg,2次/日,厄貝沙坦起始劑量均為37.5mg,1次/日,如無血壓明顯降低或其他不良反應(yīng)，兩種藥物均每周劑量遞增一次（依那普利5mg/次，厄貝沙坦37.5mg/次），直至目標(biāo)劑量（依那普利5mg/次，2 次/日，厄貝沙坦 75mg/次，1 次/日）維持治療12個(gè)月；B組目標(biāo)劑量：依那普利為10mg,2次/日,厄貝沙坦為150mg,1次/日；C組目標(biāo)劑量：依那普利 15～20mg,平均(17±1.6)mg,2 次/日,厄貝沙坦為225～300mg,平均(260±26)mg,1 次/日。B、C 兩組藥物起始劑量、調(diào)藥方法及療程均同A組。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn)及觀察指標(biāo)

1.3.1 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)NYHA標(biāo)準(zhǔn),心功能改善Ⅱ級以上為顯效，心功能改善Ⅰ級為有效，心功能無改善或惡化者為無效。

1.3.2 觀察指標(biāo) ①LVEF、LVEDD；②血壓變化；③6-MWT；④血生化指標(biāo)：血清鉀及肌酐；⑤咳嗽、皮疹、頭暈及血管神經(jīng)性水腫等不適。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS11.0 for windows統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料數(shù)據(jù)以x±s表示，組內(nèi)前后比較采用配對t檢驗(yàn)，組間比較采用方差分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組治療療效結(jié)果比較，見表1。

B、C組治療有效率均高于A組，B組治療有效率高于A組,差異均有顯著意義(P<0.05).

表1

2.2 心功能及運(yùn)動(dòng)耐量變化,見表2。

表2 三組治療前后LVEDD、LVEF及6－MWT比較

同組治療前后比較，LVEDD明顯縮小,LVEF及6-MWT均明顯提高(P<0.05)，治療后各組間比較，B、C組與A組比較及C組與B組比較差異顯著 (P<0.05)。

2.3 安全性及耐受性觀察 所有病例均未出現(xiàn)頭暈、皮疹、血管神經(jīng)性水腫，C組出現(xiàn)低血壓4例，高鉀血癥3例，A、B兩組均未出現(xiàn)；C組出現(xiàn)輕微咳嗽5例，B組3例，A組1例，均能耐受。三組SBP、DBP及血Cr、K+水平變化見表3，同組治療前后比較，SBP、DBP 水平明顯降低，血 Cr、K+水平明顯升高(P<0.05)；治療后各組間比較，B、C組SBP、DBP水平較A組降低，C組降低大于B組 (P<0.05)；C組血Cr、K+水平較A、B組升高(P<0.05)，而B組與A組比較差異無顯著(P>0.05)。

表3 三組治療前后SBP、DBP及血Cr、K+的比較

3 討論

已有研究證實(shí)，交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAS)神經(jīng)內(nèi)分泌長期高度激活是CHF發(fā)生發(fā)展的最主要的因素[1,2]，同時(shí)也證實(shí)了心臟重塑是CHF發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制,而RAS激活與心臟重塑相互促進(jìn)、互為因果,促進(jìn)CHF加重，二者形成惡性循環(huán)[3,4]，因此，阻斷神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)是當(dāng)今治療CHF的關(guān)鍵[5]。

近年來，ACEI和ARB已被廣泛用于治療CHF，為了更大程度抑制RAS，取得治療CHF更好的療效,研究的熱點(diǎn)已轉(zhuǎn)向ACEI聯(lián)合ARB上。ACEI作用于RAS，阻斷血管緊張素Ⅰ向血管緊張素Ⅱ轉(zhuǎn)化，作用于激肽酶，抑制緩激肽的降解，升高緩激肽水平，減少醛固酮生成，延緩心室重構(gòu)。ARB可阻斷經(jīng)ACE途徑和非ACE途徑所產(chǎn)生的AngⅡ和AT1結(jié)合，對AngⅡ作用的阻斷比ACEI更完全、更徹底,并且對緩激肽代謝無明顯影響，而且ARB尚可間接促進(jìn)Ang與血管緊張素2型(AT2)受體結(jié)合，從而對治療CHF發(fā)揮有益的影響[6]。因此，二者聯(lián)用在理論上更能有效阻斷RAS，且又能保留ACEI提供的緩激肽及ARB通過間接刺激AT2受體所發(fā)揮的有益效應(yīng)，達(dá)到更有效治療CHF的目的。已有大規(guī)模的、隨機(jī)、對照試驗(yàn)已證實(shí)，ACEI聯(lián)合ARB治療可使CHF患者受益。而且2005年美國ACC/AHA成人CHF診治指南[7]已將聯(lián)合ACEI、ARB治療CHF列為Ⅱb類治療措施，適用于經(jīng)常規(guī)療法后仍持續(xù)有心力衰竭癥狀患者。然而大多數(shù)臨床研究均是在足量ACEI用量基礎(chǔ)上，再加以ARB，這是否就是聯(lián)合ACEI、ARB時(shí)不良反應(yīng)增加和化驗(yàn)異常的原因?另外，不同劑量ACEIs、ARBs聯(lián)合治療CHF是否同樣體現(xiàn)出良好的協(xié)同效應(yīng)？是否不良反應(yīng)也隨之疊加?針對這些問題，本研究以CHF患者為研究對象,以ACEI和ARB代表藥物依那普利、厄貝沙坦進(jìn)行較長期(12月)的隨機(jī)對照干預(yù) ,通過觀察心功能、運(yùn)動(dòng)耐量、不良反應(yīng)及其耐受性等指標(biāo)，以對比研究小劑量、常規(guī)劑量和大劑量依那普利、厄貝沙坦聯(lián)合治療CHF的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示，無論是小劑量組、常規(guī)劑量組還是大劑量組均能有效改善CHF患者心功能，縮小LVEDD，增加LVEF及6-MWT；而且組間比較還顯示，隨著劑量的增加，LVEDD縮小更明顯，LVEF及6-MWT改善程度也更顯著，提示大劑量的依那普利、厄貝沙坦聯(lián)合治療CHF，更能有效地改善CHF患者的心功能和運(yùn)動(dòng)耐量，更有效地逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。這可能與依那普利、厄貝沙坦隨著劑量的增加對RAS活性的阻斷協(xié)同效應(yīng)更全面、更徹底有關(guān)。

本組研究還顯示，三組病例均未出現(xiàn)頭暈、皮疹、血管神經(jīng)性水腫，然而大劑量組出現(xiàn)低血壓4例，高鉀血癥3例，小劑量組和常規(guī)劑量組均未出現(xiàn)；同時(shí)大劑量組出現(xiàn)咳嗽例數(shù)也較其余兩組增多，并且隨著依那普利、厄貝沙坦聯(lián)合劑量的增加，SBP、DBP水平降低更顯著，而血Cr、K+水平升高也更顯著，表明隨著依那普利、厄貝沙坦聯(lián)合劑量的增加，其對CHF患者的不良反應(yīng)也隨之增加，CHARMAdded研究[8]也發(fā)現(xiàn)，在使用足量ACEI基礎(chǔ)上加用坎地沙坦，因不良事件和化驗(yàn)異常需要停藥率增高，提示應(yīng)選擇合適的聯(lián)合用藥劑量改善CHF患者的心功能和逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，不應(yīng)盲目追求大劑量聯(lián)合治療，用藥期間還應(yīng)密切監(jiān)測血壓、血Cr和K+水平的變化。

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