2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯的合成

郭長(zhǎng)彬， 張亮亮， 唐朝軍， 呂 超

(首都師范大學(xué) 化學(xué)系，北京 100048)

噻唑類化合物具有廣泛的生物學(xué)活性，如降血脂[1]、殺菌[2]、抗炎[3]等。本文以對(duì)甲氧基苯甲酸為原料，首先與草酰氯反應(yīng)生成對(duì)甲氧基苯甲酰氯(1)； 1與乙酰乙酸乙酯鎂鹽對(duì)接，得到雙β-酮酸酯(2)；2在氨水中脫除乙?；玫?,3-二羰基化合物(3)；3經(jīng)溴代合成溴代物(4)；4與對(duì)甲基苯基硫代酰胺縮合合成了2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(5, Schem 1)。5的結(jié)構(gòu)未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道，用1H NMR， MS和X-射線單晶衍射對(duì)其結(jié)構(gòu)進(jìn)行了確證。

Scheme1

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

WRS-1B型數(shù)字熔點(diǎn)儀(溫度未校正)；Bruker DPX-300(300 MHz)型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo))；Agilent 1100 Series型液相色譜飛行時(shí)間質(zhì)譜聯(lián)用儀；Rigaku Saturn 724+CCD單晶衍射儀。所用試劑均為國(guó)產(chǎn)分析純。

1．2 合成

(1) 1的合成[4]

在配有干燥管的單口瓶中加入對(duì)甲氧基苯甲酸7.6 g(50 mmol)和二氯甲烷20 mL，攪拌下加入草酰氯12.6 g(0.1 mol)和DMF 0．1 mL，于室溫反應(yīng)4 h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去二氯甲烷后加入二氯甲烷(2 mL),旋蒸脫溶;再加入二氯甲烷(2 mL),旋蒸脫溶。殘余物用10 mL THF溶解得含1的溶液(未經(jīng)純化直接用于下步反應(yīng))。

(2) 2合成

在配有干燥管和回流冷凝管的三口瓶中加入鎂屑1.2 g(50 mmol)和無(wú)水乙醇20 mL，攪拌下加入CCl42.5 mL引發(fā)反應(yīng)。在回流狀態(tài)下滴加混合溶液[乙酰乙酸乙酯6.5 g(50 mmol)+無(wú)水乙醇20 mL+乙醚20 mL]，滴畢，繼續(xù)回流反應(yīng)4 h。冷卻至室溫，于0 ℃滴加1的THF溶液，滴畢，于室溫反應(yīng)1 h。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，傾入加有碎冰(200 g)的濃鹽酸(7.5 mL)中，用乙酸乙酯(3×100 mL)提取，合并有機(jī)相，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得淺黃色油狀液體2 12.2 g，收率92%(直接用于下步反應(yīng))。

(3)3的合成[5]

在單口瓶中加入2 12.0 g(45 mmol), 95%乙醇12 mL和1%氨水150 mL，攪拌下于50 ℃(外浴)反應(yīng)16 h。用乙酸乙酯(3×50 mL)提取，合并有機(jī)相，用水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得黃色油狀液體3 10.0 g，收率99%；1H NMRδ: 7.92(m, 2H, ArH), 6.94(m, 2H, ArH), 4.20(q,J=7.1 Hz, 2H, CH2CH3), 3.93(d,J=3.1 Hz, 2H, COCH2CO), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H, CH3)。

(4)4的合成[6]

在裝有干燥管的三口瓶中加入3 10.0 g(45 mmol),氯仿100 mL和AlCl320 mg，冰水浴冷卻，攪拌下低于10 ℃滴加溴素7.2 g(45 mmol)的氯仿(20 mL)溶液,滴畢，于室溫反應(yīng)2 h。傾入200 mL冰水中，分液，水相用二氯甲烷(2×50 mL)提取，合并有機(jī)相，依次用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和食鹽水和水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮得棕色油狀物4 13.5 g，收率99%；1H NMRδ: 7.98(m, 2H, ArH), 6.96(m, 2H, ArH), 5.62(s, 1H, CHBr), 4.28(q,J=7.1 Hz, 2H， CH2CH3), 3.89(s, 3H, OCH3), 1.26(t,J=7.1 Hz, 3H, CH2CH3)。

(5)5的合成[7]

在單口瓶中加入4 4.2 g(14 mmol), DMF 10 mL和對(duì)甲基苯基硫代酰胺4.2 g(28 mmol)，攪拌下于100 ℃(外浴)反應(yīng)5 h[TLC監(jiān)控，展開(kāi)劑：A=V(石油醚) ∶V(乙酸乙酯)=1 ∶2]。傾入100 mL冰水中，靜置，過(guò)濾，濾餅烘干后用混合溶劑(A=10 ∶1)重結(jié)晶得淡黃色固體5 4.2 g，收率85%， m.p.136.0 ℃～136.4 ℃；1H NMRδ: 7.92(d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.85(m, 2H, ArH), 7.25(d,J=7.9 Hz, 2H, ArH), 6.98(m, 2H, ArH), 4.30(q,J=7.14 Hz, 2H, CH2CH3), 3.87(s, 3H, OCH3), 2.40(s, 3H, ArCH3), 1.33(t,J=7.14 Hz, 3H, CH2CH3)； ESI-MSm/z: 354.3[(M+H)+]。

5用混合溶劑(A=10 ∶1)培養(yǎng)單晶，其分子結(jié)構(gòu)見(jiàn)圖1。

圖 1 5的分子結(jié)構(gòu)圖Figure 1 The molecular structure of 5

2 結(jié)論

以對(duì)甲氧基苯甲酸為原料，經(jīng)5步反應(yīng)合成了新化合物2-(4-甲基苯基)-4-(4-甲氧基苯基)噻唑-5-甲酸乙酯(5)； 5可作為合成新型噻唑類化合物的中間體，其衍生物的合成以及藥理活性測(cè)試工作正在進(jìn)行中。

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