利用分子內(nèi)Click反應(yīng)合成哌嗪并三唑和哌嗪并四唑化合物*

黃家吉, 賀曉鵬, 董 菁, 胡 鍵, 施小新

(華東理工大學(xué) 藥學(xué)院,上海 200237)

點(diǎn)擊化學(xué)是近十年來較熱門的研究課題，點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和，后處理簡(jiǎn)單，收率高等特點(diǎn)[1]。不飽和炔鍵和氰基與疊氮基發(fā)生的[1,3]偶極環(huán)加成是一種比較典型的點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，它能在較簡(jiǎn)單的條件下高效率地產(chǎn)生復(fù)雜的含有三唑和四唑類結(jié)構(gòu)的雜環(huán)化合物。相關(guān)研究表明含有三唑和四唑結(jié)構(gòu)的化合物具有較廣泛的生理活性[2，3]，因此利用點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)合成三唑和四唑類雜環(huán)化合物具有一定的意義。目前文獻(xiàn)[4～7]報(bào)道的合成含三唑和四唑結(jié)構(gòu)的化合物的方法主要是分子間點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，對(duì)分子內(nèi)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)的研究相對(duì)較少。

本文設(shè)計(jì)并研究了新型的分子內(nèi)點(diǎn)擊化學(xué)反應(yīng)，并利用這一反應(yīng)合成了氮上有對(duì)甲苯磺?；〈倪哙翰⑷蚧衔?1)和哌嗪并四唑化合物(2, Scheme 1)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1．1 儀器與試劑

Bruker ADVANCE 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內(nèi)標(biāo));DICOLET IR 550型紅外光譜儀(KBr壓片);HP5989A型質(zhì)譜儀。

所用原料和試劑未特別指出，均為分析純；柱層析使用青島硅膠100目～200目或200目～300目(60%)。

4 5 2

Scheme1

1.2 1的合成

(1)3的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇胺0.68 g(11.13 mmol),甲烷磺酸丙炔醇酯0.50 g(3.73 mmol)和無水乙醇7 mL，攪拌下于室溫反應(yīng)(TLC跟蹤)。減壓蒸去乙醇，加入二氯甲烷20 mL和水5 mL萃取，有機(jī)相用水(3 mL)洗滌,MgSO4干燥，蒸干溶劑得無色液體。加入乙酸乙酯10 mL,三乙胺1.35 g(13.33 mmol)，冰水浴冷卻,攪拌下分批加入對(duì)甲苯磺酰氯(TsCl) 1.80 g(9.44 mmol)，加畢，于室溫反應(yīng)約5 h(TLC跟蹤)。分液，有機(jī)相依次用1 mol·L-1鹽酸和20%K2CO3溶液洗滌，無水MgSO4干燥，蒸干溶劑，殘余物用混合溶劑A[V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶2]洗滌,干燥得白色固體31.14 g(2.80 mmol),收率75%(以甲烷磺酸丙炔醇酯計(jì));1H NMRδ: 2.05(t,J=2.5 Hz, 1H), 2.42(s, 3H), 2.46(s, 3H), 3.45(t,J=5.8 Hz, 2H), 4.09(d,J=2.5 Hz, 2H), 4.22(t,J=5.8 Hz, 2H), 7.29(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.37(d,J=8.0 Hz, 2H), 7.68(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.79(d,J=8.3 Hz, 2H)。

(2) 1的合成

在反應(yīng)瓶中加入3 0.50 g(1.23 mmol)的DMF(5 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加NaN30.24 g(3.69 mmol)的水(1 mL)溶液,滴畢，于70 ℃反應(yīng)6 h(TLC跟蹤)。冷卻至室溫，分批加入水20 mL(有白色固體析出)，過濾，濾餅用蒸餾水洗滌三次，烘干得白色固體1275 mg(0.99 mmol),收率80%;1H NMRδ: 2.45(s, 3H), 3.63(t,J=5.3 Hz, 2H), 4.43(s, 2H), 4.49 (t,J=5.4 Hz, 2H), 7.37(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.53(s, 1H), 7.72(d,J= 8.1 Hz, 2H);13C NMRδ: 22.18, 42.24, 43.71, 46.08, 128.21, 129.43, 130.08, 130.80, 133.22, 145.46; IRν: 3 147, 2 955, 1 657, 1 595, 1 458, 1 336, 1 168, 1 097, 920, 828, 738 cm-1; MSm/z(%): 278(M+, 16), 155(33), 123(88), 91(100), 67(46)。

1.3 2的合成

(1)4的合成

在反應(yīng)瓶中依次加入乙醇胺1.50 g(24.56 mol),氯代乙腈0.84 g(11.13 mol)和無水乙醇10 mL，攪拌下于40 ℃反應(yīng)過夜。蒸干乙醇，用乙酸乙酯50 mL和飽和食鹽水5 mL萃取，有機(jī)相用水(3 mL)洗滌,無水MgSO4干燥，減壓蒸除溶劑得淡黃色固體(0.91 g)。加入乙酸乙酯10 mL，三乙胺2.75 g(27.18 mmol),冰水浴冷卻(<5 ℃),攪拌下分批加入TsCl 3.82 g(20.04 mmol,于室溫反應(yīng)過夜((TLC跟蹤))。分液，有機(jī)相依次用1 mol·L-1鹽酸和20%K2CO3溶液洗滌，無水MgSO4干燥，蒸干溶劑得白色固體，用混合溶劑A洗滌得白色固體4 3.20 g(7.83 mmol)，收率70% (以氯代乙腈計(jì));1H NMRδ: 2.44(s, 3H), 2.47(s, 3H), 3.46(t,J=5.1 Hz, 2H), 4.24(t,J=5.1 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 7.36(d,J=8.5 Hz, 2H), 7.38(d,J=8.6 Hz, 2H), 7.69(d,J=8.3 Hz, 2H), 7.79(d,J= 8.3 Hz, 2H)。

(2)5的合成

在反應(yīng)瓶中加入4 0.80 g(1.96 mmol)的DMF(5 mL)溶液,攪拌下于室溫滴加NaN3240 mg(3.69 mmol)的水(1 mL)溶液,滴畢，于40 ℃反應(yīng)過夜(TLC跟蹤)。用甲苯(30 mL)和水(15 mL)萃取，有機(jī)相用少量水洗滌，無水MgSO4干燥，旋轉(zhuǎn)蒸干有機(jī)相得白色固體50.49 g(1.75 mmol),收率89%;1H NMRδ: 2.44(s, 3H), 3.33(t,J=5.7 Hz, 2H), 3.60(t,J=5.7 Hz, 2H), 4.39(s, 2H), 7.37(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.73(d,J=8.1 Hz, 2H)。

(3)2的合成

在反應(yīng)瓶中加入50.10 g(0.36 mmol)的甲苯(2 mL)溶液,銅粉20 mg(0.31 mmol),攪拌下回流反應(yīng)18 h(TLC跟蹤)。冷卻，過濾，濾液蒸干，殘余物經(jīng)柱層析[洗脫劑：V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶1]純化得白色固體281 mg(0.29 mmol)，收率81%;1H NMRδ: 2.45(s, 3H), 3.70(t,J=5.4 Hz, 2H), 4.49(t,J=5.4 Hz, 2H), 4.62(s, 2H), 7.38(d,J=8.1 Hz, 2H), 7.73(d,J=8.2 Hz, 2H);13C NMRδ: 23.25, 43.79, 44.30, 46.81, 129.22, 132.02, 134.18, 146.87; IRν: 3 045, 2 958, 1 655, 1 595, 1 455, 1 335, 1 170, 1 095, 935, 735 cm-1; MSm/z(%): 279 (M+, 72), 223 (4), 155 (66), 124 (6), 91 (100), 65 (16)。

2 結(jié)果與討論

2.1 乙醇胺的單烷基化反應(yīng)

在乙醇胺與甲烷磺酸丙炔醇酯或氯代乙腈的反應(yīng)中，乙醇胺過量有利于主要生成單烷基化產(chǎn)物仲胺。降低乙醇胺與甲烷磺酸丙炔醇酯或氯代乙腈的摩爾比，副產(chǎn)物雙烷基化產(chǎn)物叔胺則明顯增多。

2.2 炔鍵與疊氮基的分子內(nèi)環(huán)加成

盡管炔鍵與疊氮基的分子間環(huán)加成反應(yīng)需要在銅試劑催化下才能進(jìn)行，但本實(shí)驗(yàn)表明炔鍵與疊氮基的分子內(nèi)環(huán)加成在加熱下很容易進(jìn)行，不需要銅試劑催化。在加熱條件下，疊氮基取代3中OTs后生成的疊氮取代物立刻發(fā)生分子內(nèi)環(huán)加成反應(yīng)，TLC沒有檢測(cè)到反應(yīng)過程中產(chǎn)生的疊氮取代中間產(chǎn)物。

2.3 氰基與疊氮基的分子內(nèi)環(huán)加成

與氰基與疊氮基的分子間環(huán)加成反應(yīng)一樣[5，6]，其分子內(nèi)的環(huán)加成反應(yīng)也較難進(jìn)行，5必須在銅試劑催化下長時(shí)間加熱回流情況下才能使反應(yīng)完成。

3 結(jié)論

以乙醇胺為原料，乙醇胺與甲烷磺酸丙炔醇酯及對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成3;3與疊氮鈉在加熱條件下發(fā)生取代和分子內(nèi)環(huán)加成“一鍋燴”反應(yīng)，生成哌嗪并三唑化合物，總收率60%。

乙醇胺與氯代乙腈及對(duì)甲苯磺酰氯反應(yīng)生成4;4與疊氮鈉在加熱條件下發(fā)生取代生成5;5在銅粉催化和長時(shí)間回流下生成哌嗪并四唑化合物,總收率50%。

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