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    氟伐他汀中間體3-(4-氟苯基)-1-(1-異丙基)-1H-吲哚的合成*

    2010-11-26 05:28:28程杰兵張合良王曉鐘戴立言陳英奇
    合成化學(xué) 2010年4期
    關(guān)鍵詞:醫(yī)藥工業(yè)氟伐他汀分液

    程杰兵, 張合良, 王曉鐘, 戴立言, 陳英奇

    (1. 浙江大學(xué) 化學(xué)工程與生物工程學(xué)系 制藥工程研究所,浙江 杭州 310027;2. 浙江新三和醫(yī)藥化工股份有限公司,浙江 上虞 312369)

    氟伐他汀鈉(Ⅰ)由瑞士Sandoz公司開(kāi)發(fā)生產(chǎn),1994年首先在英國(guó)上市。Ⅰ是第一個(gè)已上市的全合成的甲基羥戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑。與已上市的天然或半合成HMG-CoA 還原酶抑制劑(洛伐他汀、新伐他汀和普伐他汀)相比,具有價(jià)格低、結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、治療選擇性高和不良反應(yīng)發(fā)生率低等優(yōu)點(diǎn),是一個(gè)優(yōu)良的降血脂藥物[1~6]。

    3-(4-氟苯基)-1-(1-異丙基)-1H-吲哚(1) 是合成Ⅰ的關(guān)鍵中間體,其合成方法[7~11]常以苯胺為原料,用2-溴異丙烷烷基化制得N-異丙基苯胺(2); 再用2-氯-1-(4-氟苯基) 乙酮(3)對(duì)2進(jìn)行氮烷基化反應(yīng)得4;4環(huán)合得1。其缺點(diǎn)是三廢嚴(yán)重,操作繁瑣,總收率只有57.8%,不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    本文改進(jìn)合成1的文獻(xiàn)[10]方法: (1) 2后處理不用氯化鋅絡(luò)合,而是向反應(yīng)混合物中加堿,分液,有機(jī)相精餾,含2的苯胺餾份套用到下一批精餾,苯胺回收套用,物料基本無(wú)損失,收率在98%以上,省去了氯化鋅絡(luò)合分離和石油醚萃取的步驟,減少了三廢排放。(2) 合成4改用甲苯替代DMF作溶劑,2過(guò)量,反應(yīng)結(jié)束后分液,有機(jī)層為4的甲苯溶液,不需要進(jìn)一步處理直接用于下一步的合成;水相回收2,避免了使用毒性較大、沸點(diǎn)高、回收易分解的DMF作溶劑。改進(jìn)方法(Scheme 1)的總收率在90%以上,不僅大大降低了原材料成本,同時(shí)三廢大幅減少,生產(chǎn)效率和收率有較大提高,比較適合工業(yè)化生產(chǎn)。

    Scheme1

    1 實(shí)驗(yàn)部分

    1.1 儀器與試劑

    Electrothermal 9200型熔點(diǎn)儀(溫度計(jì)未校正);AVANCE DMX 500型核磁共振儀(CDCl3為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo));Agilent 1200型液相色譜儀。

    所用試劑均為分析純。

    1.2 合成

    (1) 2的合成

    在圓底燒瓶中加入苯胺350 g(3.75 mol),攪拌下于50 ℃~70 ℃滴加2-溴異丙烷185 g(1.50 mol),滴畢,于105 ℃~110 ℃反應(yīng)3 h~4 h。冷卻后加入30%氫氧化鈉(215 g)溶液,攪拌30 min后靜置,分液,有機(jī)層減壓精餾得到三組餾份:苯胺150 g(循環(huán)套用), 2的苯胺溶液111 g(套用到下一批精餾),無(wú)色透明液體2 148 g, b.p.205 ℃~206 ℃(收率85%, 205 ℃~207 ℃[10])。

    (2) 1的合成

    在燒瓶中加入2 74.25 g(0.55 mol),343 g(0.25 mol) 和甲苯100 mL,攪拌下于110 ℃~120 ℃反應(yīng)10 h。加水(100 mL)攪拌30 min后靜置,分液,有機(jī)層(不做處理直接作下一步反應(yīng));水相加氫氧化鈉中和至pH>12,分液,回收含過(guò)量2的有機(jī)層。

    [1] Prous J, Castaner J. Fluvastatin sodium[J].Drugs of the Future,1991,16(9):804-810.

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