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    胰腺囊性腫瘤的分類、診斷和治療

    2010-11-24 01:24:13屈振亮
    中華胰腺病雜志 2010年2期
    關(guān)鍵詞:胰管囊性實性

    屈振亮

    ·綜述與講座·

    胰腺囊性腫瘤的分類、診斷和治療

    屈振亮

    胰腺囊性腫瘤(cystic neoplasms of the pancreas,PCNs)是指一類因胰管或腺泡組織上皮細胞增生,致使分泌物潴留而發(fā)生的腫瘤性囊性病變。臨床比較少見,僅占胰腺囊性病變的10%~15%,占全部胰腺腫瘤的1%左右。19世紀初Becourt等首次描述了PCNs的特征,此后一個多世紀,基本都是病例報道,并無全面、系統(tǒng)的闡述。直到1978年,Compagno等根據(jù)組織病理學(xué)特征對PCNs進行了最初的分類,即分為漿液性囊性腫瘤(serous cystic neoplasm,SCN)和黏液性囊性腫瘤(mutinous cystic neoplasm,MCN) 兩大類。目前PCNs的WHO分類包括SCN、MCN、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)、實性假乳頭狀腫瘤(solid pseudopapillary tumor,SPT)、腺泡細胞囊腺癌、導(dǎo)管腺癌囊性變和胰腺內(nèi)分泌腫瘤囊性變等。其中SCN、MCN、IPMN和SPT約占PCNs的90%,它們具有不同的臨床病理學(xué)特點。

    一、漿液性囊性腫瘤(SCN)

    SCN多呈單發(fā)圓形,邊界清楚,切面呈蜂窩狀,由多個小囊組成,囊內(nèi)充滿漿液,囊腫與胰管一般不相通。鏡下見囊壁襯以立方上皮細胞,胞質(zhì)富含糖原, PAS染色陽性;胞核較小,呈圓形,位于細胞中央,極少看到核異型性。該病的發(fā)生與von Hippel-Lindau病基因突變有關(guān)[1]。

    臨床上多見于60歲左右的女性,近一半的患者無癥狀,只是在體檢時偶然發(fā)現(xiàn)。常見的癥狀包括腹痛、腹脹、腹部包塊、厭食、惡心嘔吐,有的表現(xiàn)為乏力、體重減輕、黃疸等,極少數(shù)情況下出現(xiàn)門靜脈高壓癥、腹腔出血和上消化道出血。腫瘤可發(fā)生于胰腺體尾部,約占56%,胰頭部約占44%[2]。

    B超和CT檢查顯示為多囊性腫物,邊界清楚;有的可見囊內(nèi)鈣化。CT平掃顯示在低密度灶中出現(xiàn)纖細的囊內(nèi)間隔和中央星狀瘢痕伴放射狀鈣化帶;強化則顯示囊腫呈蜂窩狀,多發(fā)小囊腫(直徑lt;2 cm)間分隔纖細。血管造影多提示囊壁和囊內(nèi)分隔較多血管影。內(nèi)鏡超聲(EUS)示腫物呈蜂窩狀及中央?yún)^(qū)鈣化。MRI的表現(xiàn)為多發(fā)小囊腔,在T2加權(quán)時顯示囊內(nèi)高密度區(qū)。

    SCN一般屬良性腫瘤,惡變潛能lt;3%,目前有20多例惡性SCN的報道[3-4],因此對其治療仍需要采取積極的態(tài)度。對于無癥狀、直徑lt;3 cm的SCN,可以采用非手術(shù)治療,定期隨訪;對于有癥狀的或不能與MCN、IPMN明確鑒別而直徑gt;4 cm者應(yīng)手術(shù)治療[5]。我國學(xué)者認為,gt;3 cm的SCN應(yīng)手術(shù)切除[6]。手術(shù)方式?jīng)Q定于腫瘤部位、大小,原則上不宜行摘除術(shù),應(yīng)行包括囊腫在內(nèi)的胰腺局部切除、胰節(jié)段切除、體尾部切除、胰十二指腸切除,甚或胰腺全切除[7]。

    SCN徹底切除后即獲痊愈,預(yù)后良好。對術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移者,如患者條件許可,仍應(yīng)積極手術(shù)探查,并盡可能切除病灶,同樣可獲得較好的臨床效果。

    二、黏液性囊性腫瘤(MCN)

    MCN多為單房、巨囊,有一纖維性囊壁與周圍胰腺實質(zhì)分開,好發(fā)于胰尾部,與胰管系統(tǒng)無關(guān)聯(lián),囊液為稠厚黏液。鏡下見囊壁襯以單層含黏液的高柱狀細胞,通常形成乳頭狀突起,伴有不同程度的不典型增生,表現(xiàn)為細胞核大,不規(guī)則、深染,核仁明顯,核極性消失。按照上皮異型程度不同,MCN分為囊腺瘤、交界性腫瘤和囊腺癌。上皮下由梭形細胞構(gòu)成一厚層巢狀間質(zhì),這是診斷黏液性囊腺瘤的主要病理特征。囊腺癌易發(fā)生胰周淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移,遠處轉(zhuǎn)移到肝臟和骨。一些腫瘤存在k-Ras2、TP53、Smad4等[8]基因突變,但確切機制不明確。

    MCN是常見的胰腺囊性腫瘤,約占45%。90%以上的MCN發(fā)生在絕經(jīng)前的女性,腫瘤多位于胰體尾部。近一半的患者臨床有癥狀,表現(xiàn)為上腹部疼痛或不適、腹部腫塊、乏力、體重減輕、胰腺炎的癥狀等;有時因腫瘤壓迫鄰近器官而出現(xiàn)消化道梗阻的癥狀。即使腫瘤位于胰頭,也極少引起膽管阻塞,黃疸很少見。血清CEA、CA19-9升高往往提示為囊腺癌。

    腹部X線平片有時能顯示出腫物輪廓,邊界不整齊,囊壁結(jié)節(jié)樣鈣化或骨化。B超顯示邊界清楚、多個分隔的低回聲團塊。CT掃描為邊界清楚的單房或多房低密度腫瘤,內(nèi)有纖維分隔;囊壁較厚,可有結(jié)節(jié),偶見高密度的鈣化影。如囊壁不規(guī)則、分隔厚且不均勻、有乳頭狀突起、甚至囊壁呈蛋殼樣鈣化者或有周圍浸潤征象者,常提示惡性可能。上消化道造影能顯示胃十二指腸受壓的征象。EUS常顯示胰腺單房或多房的囊腫,直徑gt;2 cm,囊壁厚,有時囊壁可顯示實性結(jié)節(jié)樣改變。血管造影顯示良性囊腺瘤囊壁血管稀少或無血管;囊腺癌時血管增多或有血管包繞。抽吸囊內(nèi)液體檢測CEA、CA19-9水平有助于鑒別良惡性MCN,惡性囊腫二者水平往往均升高。另外檢測囊液內(nèi)CA72-4、pS2和組織多肽抗原也有助于囊腫良惡性的鑒別。

    由于MCN良惡性并存,術(shù)前無法明確判斷,而且目前認為如果不治療,大多數(shù)良性MCN會惡變,所以原則上主張一經(jīng)確診均應(yīng)手術(shù)切除。但也有學(xué)者認為,直徑lt;3 cm、無囊壁結(jié)節(jié)或厚隔膜者可以隨訪觀察,一旦發(fā)現(xiàn)囊腫增大、囊壁結(jié)節(jié)時則應(yīng)手術(shù)治療[9]。手術(shù)方式根據(jù)腫瘤部位而定。腫瘤位于胰體尾,大多施行遠端胰腺切除術(shù)。對于小的腫瘤可以保留脾臟,大的或高度懷疑已惡變者要切除脾臟,同時對周圍淋巴結(jié)進行清掃。胰頭部腫瘤應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù)。偶發(fā)的小的胰頸部腫瘤可行中段部分胰切除術(shù)。MCN有包膜,雖與鄰近組織器官有粘連,但并不緊密固定,也不呈浸潤生長,所以要盡量保證腫瘤完整切除,切緣應(yīng)包括正常胰腺組織至少5 mm以上,以防術(shù)后復(fù)發(fā)。若發(fā)現(xiàn)大網(wǎng)膜有轉(zhuǎn)移則主張同時切除大網(wǎng)膜。術(shù)后證實為黏液性囊腺癌者,應(yīng)輔助化療或外照射,以提高療效。由于MCN有潛在惡性可能,有時組織學(xué)良性的腫瘤可轉(zhuǎn)化為浸潤性囊腺癌,因此不提倡施行囊腫-空腸內(nèi)引流術(shù)。

    不論是交界性MCN,還是非浸潤性囊腺癌,腫瘤完全切除后預(yù)后良好。良性、交界性、非浸潤性囊腺癌術(shù)后5年生存率均達到100%,而浸潤性囊腺癌術(shù)后1年、2年和5年的生存率分別為75.0%、37.5%和37.5%[10]。不能切除的囊腺癌患者生存期與不能切除的胰腺導(dǎo)管腺癌患者的生存期一樣[9]。

    三、實性假乳頭狀腫瘤(SPT)

    SPT是一種逐漸被人們認識的新的實體腫瘤,臨床較少見,占胰腺外分泌腫瘤的1%~2%,占PCNs的20%左右[11]。多為單發(fā)、體積較大的實體腫瘤,伴出血、壞死或囊性退行性變。腫瘤邊界清楚,平均直徑11 cm,切面為質(zhì)脆的褐色組織。鏡下見腫瘤實性區(qū)內(nèi)為實性細胞巢,細胞大小均勻一致,胞核為圓形,胞質(zhì)嗜酸性,部分細胞空泡變而呈泡沫狀;細胞呈乳頭狀沿纖維血管索排列是其特點。假乳頭中心的間質(zhì)常有透明變、黏液變、膽固醇結(jié)晶以及一些繼發(fā)的泡沫細胞反應(yīng)、異物巨細胞反應(yīng)等。一般不與胰管相通。CTNNB1/β-catenin基因突變與腫瘤發(fā)生有關(guān)[12]。

    SPT好發(fā)于年輕女性(21.8~28.7歲),胰腺體尾部多見,占56%~77%,異位腫瘤約占0.4%,如見于腹膜后、腸系膜等處。本病無特異性臨床癥狀及體征,多于無意中或體檢時發(fā)現(xiàn)。伴隨癥狀多與腫物對鄰近器官的壓迫有關(guān),如胃腸道壓迫癥狀惡心、嘔吐等,也可出現(xiàn)無誘因的慢性上腹痛或上腹不適;部分病例由于腫瘤內(nèi)出血可出現(xiàn)貧血,腫瘤破裂可致急腹癥或休克;上腹??捎|及包塊,少數(shù)病例可發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)移灶。實驗室檢查胰腺內(nèi)外分泌功能多正常,腫瘤標記物亦多呈陰性。

    腹部X線平片有時可顯示腫物輪廓,30%的病例能看到腫物內(nèi)鈣化和骨化影像。CT和B超均能顯示邊界清楚的囊實性腫物,內(nèi)部沒有分隔。超聲檢查多見胰腺內(nèi)混合回聲占位性病變或囊實性病變,邊界清楚,對周圍的血管及臟器無明顯浸潤,但有明顯的壓迫現(xiàn)象,腫瘤周邊可見血流信號。按照腫瘤實性結(jié)構(gòu)和囊性結(jié)構(gòu)的比例和分布不同,CT影像將SPT分為3類:囊性結(jié)構(gòu)為主型、囊實比例均等的混合型和實性結(jié)構(gòu)為主型。囊性結(jié)構(gòu)型和混合型的CT影像表現(xiàn)為低密度或水樣密度的囊性部分中分布著小片狀實質(zhì)部分,或囊實部分呈不規(guī)則相間分布,部分病例可見附壁結(jié)節(jié)。實性結(jié)構(gòu)型的CT表現(xiàn)為囊性部分呈小圓形狀分布于包膜下,或與實性部分混合分布。各型CT影像均表現(xiàn)為類圓形的低密度或混雜密度腫塊,瘤體形態(tài)規(guī)則,邊界清晰。平掃時實性部分密度與肌肉相仿;囊性部分呈液性密度;可有完整或非完整包膜;腫瘤周邊可見邊緣性鈣化灶。增強掃描時,實性部分門靜脈期腫瘤強化略高于動脈期,但強化程度均低于正常胰腺組織;囊性部分無強化;包膜明顯強化,病灶與胰腺分界更加清晰。MRI檢查可見腫瘤的實性部分T1WI呈中低信號,T2WI呈中高信號,增強掃描實性部分呈不均性的中高強化。另外,影像學(xué)見膽管及胰管不擴張;鄰近臟器可受壓推移,但少有受侵累及征象;腹腔內(nèi)及腹膜后無腫大淋巴結(jié)。

    手術(shù)切除是治愈該病的唯一方法。腫塊位于胰頭和(或)胰頸部,多包裹胰管,應(yīng)行胰十二指腸切除術(shù);位于胰體尾的腫瘤如緊貼或侵犯脾門致解剖困難或術(shù)中損傷脾門則在切除胰體尾同時還需同時切除脾臟[13]。腫瘤局部切除的適應(yīng)證為腫瘤包膜完整、位于胰腺表面,甚至腫瘤大部分位于胰腺外、向外生長形成外生性腫瘤、無侵犯鄰近大血管或臟器、與周圍組織界限清楚、較易剝離、術(shù)中冷凍未發(fā)現(xiàn)異型惡性細胞者。如腫瘤不大并位于胰腺實質(zhì)內(nèi),鄰近胰管及血管,剝離時易損傷胰腺或胰管時,可試行包括腫塊在內(nèi)的胰腺節(jié)段切除術(shù)。SPT局部浸潤、遠處肝局限轉(zhuǎn)移及復(fù)發(fā)性SPT均不應(yīng)成為手術(shù)禁忌證,應(yīng)積極切除腫瘤、侵犯的組織和器官以及遠處轉(zhuǎn)移灶,即可達到根治效果,過多的淋巴結(jié)清掃并無必要[14]。

    該病預(yù)后良好。但術(shù)后遠處轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)率達10%~15%,而且肝臟是最常見的轉(zhuǎn)移部位[15];腫瘤有時尚浸潤到鄰近血管(如門靜脈)、周圍神經(jīng)和鄰近臟器,再次切除病灶均能獲得滿意的臨床療效。有報道未經(jīng)手術(shù)的SPT經(jīng)一段時間隨訪后,發(fā)現(xiàn)腫瘤能自行縮小[16],盡管機制未明,但能反映出這種腫瘤惡性程度低的自然病程特點。

    四、導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)

    IPMN也是近年才認識的一種胰腺囊性腫瘤。1982年,日本學(xué)者首先報道了4例起源于胰腺大導(dǎo)管的惡性腫瘤,稱之為“產(chǎn)黏液胰腺癌”。1996年WHO正式命名為導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(IPMN)。其主要病理特征是擴張的胰管內(nèi)充滿黏液。根據(jù)腫瘤的起源不同,通常分為3種類型:(1)主胰管型:腫瘤主要位于主胰管,主胰管擴張;(2)分支胰管型:腫瘤位于分支胰管,分支胰管擴張;(3)混合型:腫瘤既位于主胰管又位于分支胰管。當(dāng)腫瘤位于主胰管內(nèi)呈現(xiàn)一大的單發(fā)囊腫時,很難與MCN鑒別,此時腫瘤是否與胰管系統(tǒng)相通、鏡下是否缺乏由梭形細胞構(gòu)成的一厚層巢狀間質(zhì)以及是否缺乏厚厚的被膜是鑒別的要點。腫瘤切面可見胰導(dǎo)管及部分分支胰管顯著擴張,直徑1~8 cm,并有大量黏液潴留,導(dǎo)管壁部分增厚或有乳頭狀突起,腫瘤直徑2~4 cm,呈息肉狀、絨毛狀或顆粒狀。鏡下見IPMN是由高柱狀分泌黏液的上皮圍繞一纖維血管形成乳頭而構(gòu)成,細胞有不同程度的異型性。根據(jù)細胞異型程度的不同,分為腺瘤、交界性腫瘤和非浸潤性癌[17]。此外,IPMN可表現(xiàn)為不同的細胞表型:胃腸型、膽胰型、嗜酸瘤細胞型,分別表達MUC2、MUC1、MUC2/MUC1。表達MUC2的胃腸型與非囊性黏液膠質(zhì)瘤被認為是癌前病變[18]。

    IPMN占PCN的10%左右,絕大多數(shù)發(fā)生在60歲以上的男性。盡管病因?qū)W不明確,但幾乎所有的IPMN患者都有吸煙史。19%~32%的患者往往并發(fā)其他器官的惡性腫瘤。大約三分之一的IPMN患者有臨床癥狀,表現(xiàn)為上腹部疼痛、背痛、高淀粉酶血癥等急、慢性胰腺炎的癥狀,后期則發(fā)生脂肪瀉、糖尿病等胰腺外分泌和內(nèi)分泌功能不全的表現(xiàn)。這些癥狀的發(fā)生均與主胰管阻塞有關(guān)。當(dāng)腫瘤累及壺腹部或黏液阻塞壺腹部,則會發(fā)生膽總管受壓或梗阻而出現(xiàn)黃疸。位于體尾部的腫瘤臨床極少有癥狀,大部分患者是在體檢時發(fā)現(xiàn)的。

    B超、CT、MRCP等影像學(xué)技術(shù)均能顯示擴張的胰管系統(tǒng)。在主胰管型可發(fā)現(xiàn)胰管節(jié)段性或彌漫性擴張,擴張的導(dǎo)管內(nèi)充滿低密度的黏液或多發(fā)的乳頭狀結(jié)節(jié)。分支胰管型主要表現(xiàn)為鉤突部的囊性腫物、擴張的分支胰管形成葡萄樣串珠。如主胰管直徑gt;10 mm或胰管內(nèi)結(jié)節(jié)gt;10 mm,提示惡性可能。ERCP檢查時50%的患者可見十二指腸乳頭隆起、開口增大及大量黏液分泌;抽吸黏液查找瘤細胞并檢測CEA、CA19-9水平有助于診斷;造影可見主胰管或分支胰管的彌漫性擴張,擴張的胰管內(nèi)有充盈缺損。有時胰管內(nèi)充滿黏液,ERCP造影時并不能清晰顯示完整的胰管系統(tǒng)。分支胰管型IPMN與MCN鑒別的關(guān)鍵是胰管是否溝通。EUS表現(xiàn)為局灶性或多灶性低回聲影,同時伴有主胰管的明顯擴張,擴張的胰管有典型的強回聲影。腫瘤內(nèi)部多囊表現(xiàn)或混合性囊腫表現(xiàn),囊壁可見結(jié)節(jié),分隔增厚。胰導(dǎo)管內(nèi)超聲對鑒別囊壁結(jié)節(jié)或囊液潴留更有優(yōu)勢,與術(shù)中超聲一樣也可用于手術(shù)切緣的定位。血管造影對良性IPMN診斷意義不大,而在惡性IPMN時可以看到血管包繞或血流阻斷的征象。

    IPMN良惡性的鑒別臨床意義重大。囊腫內(nèi)壁實性結(jié)節(jié)、主胰管直徑超過7 mm、分支胰管腫瘤直徑達到30 mm均提示惡性;多變量分析顯示囊壁結(jié)節(jié)、黃疸、主胰管型或混合型以及糖尿病等均與侵潤性癌密切相關(guān)[19-20]。血清和囊液CEA、CA19-9水平也有助于良惡性的鑒別。

    IPMN有惡變傾向,惡性腫瘤的比例約占38%~48%,主胰管型的惡變率高達60%~92%,分支胰管型的惡變率為6%~40%[21]。手術(shù)切除仍然是目前治療的首選。由于導(dǎo)管內(nèi)的微小病變不能發(fā)覺,故術(shù)前很難準確界定腫瘤的范圍。IPMN手術(shù)原則應(yīng)切除所有的病灶,最大限度地降低殘留腫瘤復(fù)發(fā)。術(shù)中超聲檢查對界定腫瘤病灶范圍有一定幫助,而術(shù)中冷凍病理檢查能有助于明確胰腺的切緣是否有腫瘤細胞殘留。術(shù)中應(yīng)用胰管鏡可以檢查殘留胰腺的胰管系統(tǒng),可能發(fā)現(xiàn)肉眼可見的“跳躍式”病灶,這些跳躍式病灶是術(shù)中切緣陰性的IPMN病例復(fù)發(fā)的原因。手術(shù)方式同樣取決于病灶部位。對于分支胰管型根據(jù)病變部位行胰十二指腸切除術(shù)或遠端胰腺切除術(shù)。對主胰管型,如胰管擴張局限在胰體尾部,則行遠端胰腺切除術(shù);如局限在胰頭部,可行胰十二指腸切除術(shù)。但術(shù)中必須根據(jù)遠切端的冷凍切片決定切除范圍,如切緣陽性,則須擴大切除范圍,直至陰性,有時甚至需行全胰切除。惡性IPMN極易侵犯周圍淋巴、神經(jīng)及血管壁,因此手術(shù)切除同時還需要行區(qū)域淋巴結(jié)清掃[22]。對選擇全胰切除術(shù)一定慎重,因手術(shù)本身帶來的風(fēng)險及術(shù)后胰腺內(nèi)外分泌功能不全所帶來的后果很嚴重[23]。分支型IPMN惡變機會較少,因此對臨床無癥狀、腫瘤直徑lt;3 cm、無囊壁結(jié)節(jié)者可采用非手術(shù)措施,定期隨訪觀察[9、24]。

    IPMN預(yù)后良好,術(shù)后5年生存率33.9%,遠高于導(dǎo)管腺癌的生存率9%[25]。不論是非浸潤性IPMN,還是浸潤性IPMN,術(shù)后均可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移,但再次手術(shù)同樣能取得良好的效果。非浸潤性IPMN遠較浸潤性IPMN預(yù)后好,前者術(shù)后5年生存率能達到80%,而后者不超過60%[26]。

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    2009-05-14)

    (本文編輯:呂芳萍)

    10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.02.027

    300192 天津,天津市傳染病醫(yī)院肝膽外科

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