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    氟甲栓的制備及質量控制

    2010-11-22 05:32:00彭賢東唐志立王龍飛四川南充市中心醫(yī)院藥劑科南充市637000
    中國藥房 2010年1期
    關鍵詞:栓劑諾氟沙星聚乙二醇

    彭賢東,唐志立,王龍飛,李 林(四川南充市中心醫(yī)院藥劑科,南充市 637000)

    氟甲栓的制備及質量控制

    彭賢東*,唐志立,王龍飛,李 林(四川南充市中心醫(yī)院藥劑科,南充市 637000)

    目的:制備氟甲栓并建立其質量控制方法。方法:以聚乙二醇為基質,甲硝唑、諾氟沙星為主藥制備栓劑;采用高效液相色譜法同時測定其中主藥的含量;并考察該制劑室溫放置12個月的穩(wěn)定性。結果:所制制劑為乳白色至淡黃色的圓錐形栓,鑒別、檢查均符合2005年版《中國藥典》中的相關規(guī)定;甲硝唑、諾氟沙星檢測濃度的線性范圍分別為8.32~41.60、2.08~10.40μg·mL-1(r=0.9999),平均回收率分別為98.23%、98.69%,日內、日間平均RSD分別為0.70%、0.62%,0.76%、0.65%;制劑12個月時各項指標未見明顯變化。結論:該制劑制備工藝簡便可行,質量穩(wěn)定可控。

    氟甲栓;甲硝唑;諾氟沙星;制備;質量控制;高效液相色譜法

    氟甲栓是我院使用多年的醫(yī)院自制制劑,臨床用于治療滴蟲性陰道炎、非特異性陰道炎、老年性陰道炎等疾病。為更好地控制與完善制劑質量,配合醫(yī)院制劑注冊申報,筆者對該制劑的制備工藝和質量控制標準進行了研究,并獲得制劑批準文號(川藥制字H20080478)?,F(xiàn)將其制備及質量控制方法報道如下。

    1 材料

    1.1 儀器

    高效液相色譜(HPLC)系統(tǒng),包括7125六通閥定量進樣器、303型高壓泵、HM型紫外檢測器、Gilson714色譜工作站(法國Gilson公司);UV-860紫外-可見分光光度計(法國康強公司);BP211D分析天平(德國Sartorius公司)。

    1.2 試藥

    甲硝唑原料藥(廣西河池市化工制藥廠,批號:20070924,純度:99.6%);諾氟沙星原料藥(河南康威藥業(yè)有限公司,批號:070728,純度:100.2%);甲硝唑標準品(供含量測定用,批號:100191-200305)、諾氟沙星標準品(純度:97.8%,批號:130450-200304)均由中國藥品生物制品檢定所提供;聚乙二醇6000(批號:20070804)、聚乙二醇4000(批號:20070602)、聚乙二醇400(批號:20071208)均由成都市科龍化工試劑廠提供;甘油(批號:20070330)、聚山梨酯80(批號:20060301)均由湖南爾康制藥有限公司提供;氟甲栓(自制,批號:080122、080218、080303,規(guī)格:每粒含甲硝唑0.2g與諾氟沙星50mg);輔料均為藥用級,其余試劑均為分析純,水為純化水。

    1.3 動物

    家兔,由川北醫(yī)學院實驗動物中心提供,體質量:(2.5±0.5)kg,♀,合格證號:SCXK(川)2008-18。

    2 處方與制備

    2.1 處方

    甲硝唑200g,諾氟沙星50g,聚乙二醇6000400g,聚乙二醇4000400g,聚乙二醇400400g,甘油100g,聚山梨酯8030g,純化水100mL,共制成1000粒。

    2.2 制備

    取聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二醇400、甘油、聚山梨酯80、純化水,置于適當容器中,水浴上加熱熔化,冷卻至60℃左右,再加入甲硝唑、諾氟沙星,邊加邊攪拌,混勻,灌注于事先涂有液狀石蠟陰道栓模具中,待凝固后,脫模,包裝,即得。

    3 質量控制

    3.1 性狀

    本品為乳白色至淡黃色的圓錐形栓。

    3.2 鑒別

    3.2.1 甲硝唑。取本品2粒,加乙醇20mL,置于水浴上加熱使熔化,放冷,使基質凝固,過濾,濾液置于水浴上蒸干,得殘渣。取殘渣適量(約相當于甲硝唑10mg),加氫氧化鈉試液2mL,微溫,即呈紫紅色,滴加稀鹽酸使成酸性即變成黃色,再滴加過量氫氧化鈉試液則變成橙紅色;取殘渣適量(約相當于甲硝唑0.1g),加硫酸溶液(3→100)4mL,應能溶解,加三硝基苯酚試液10mL,放置后生成黃色沉淀。

    3.2.2 諾氟沙星。取“3.4.10”項下的供試品溶液5mL,置于水浴上蒸干,加丙二酸約50mg與醋酐1mL,置于80~90℃水浴上加熱數(shù)分鐘,溶液顯紅棕色。

    3.2.3 在“3.4.4”項下記錄的色譜中,供試品與對照品溶液主峰的保留時間一致。

    3.3 檢查

    按2005年版《中國藥典》(二部)栓劑項下相關內容檢查,結果均符合規(guī)定[1]。

    3.4 含量測定[2]

    3.4.1 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗。色譜柱:Hypersil ODS2C18(200mm×4.6mm,5μm);流動相:0.025mol·L-1磷酸溶液(用三乙胺調節(jié)pH值至3.0±0.1)-乙腈(80∶20);流速:1.0mL·min-1;柱溫:室溫;檢測波長:278nm;進樣量:20μL。理論塔板數(shù)按甲硝唑峰計算應不低于2000,甲硝唑峰和諾氟沙星峰及相鄰雜質峰的分離度應符合要求。

    3.4.2 標準品溶液的制備。分別精密稱取甲硝唑、諾氟沙星標準品20.8、5.2mg,置于100mL容量瓶中,加流動相溶解并稀釋至刻度,搖勻,作為貯備液。精密吸取上述溶液5mL,置于50mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為標準品溶液。

    3.4.3 供試品溶液的制備。取本品10粒,精密稱定,微溫使其熔化,混勻,冷凝后,取1.65g(相當于1粒栓劑的量),精密稱定,加流動相約60mL,置于40~50℃水浴上不斷振搖,使溶解,置于冰浴中冷卻1h,放置室溫后,過濾,濾液置于100mL容量瓶中,用流動相分次洗滌容器和濾器,洗液并入容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,精密量取5mL,置于50mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾,精密量取續(xù)濾液5mL,置于50mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,作為供試品溶液。

    3.4.4 干擾試驗。根據(jù)處方制備不含甲硝唑和諾氟沙星的栓劑作為空白樣品,再按“3.4.3”項下方法制備空白樣品溶液。分別精密量取標準品、供試品、空白樣品溶液20μL,注入HPLC儀,記錄色譜。結果表明,空白輔料對本品無干擾。色譜見圖1。

    圖1 高效液相色譜圖A.標準品;B.供試品;C.空白樣品;1.甲硝唑;2.諾氟沙星Fig 1HPLC chromatographyA.reference substance;B.sample;C.blank sample;1.metronidazole;2.norfloxacin

    3.4.5 標準曲線的制備。精密吸取“3.4.2”項下貯備液1.0、1.5、2.5、4.0、5.0mL,分別置于25mL容量瓶中,加流動相稀釋至刻度,搖勻,按“3.4.1”項下色譜條件進樣測定,記錄峰面積。以峰面積(A)對濃度(C)進行線性回歸,得甲硝唑、諾氟沙星回歸方程分別為A=3039C+819.5、A=18698C-722.1(r=0.9999)。結果,甲硝唑、諾氟沙星檢測濃度的線性范圍分別為8.32~41.60、2.08~10.40μg·mL-1。

    3.4.6 精密度試驗。按“3.4.5”項下方法制備甲硝唑濃度為12.48、20.8、33.28μg·mL-1(同時諾氟沙星濃度為3.12、5.20、8.32μg·mL-1)的標準品溶液,于同日內測定5次計算日內RSD;每日測定1次,連續(xù)測定5d計算日間RSD。結果,3種濃度的日內RSD甲硝唑分別為0.76%、0.62%、0.71%,平均RSD為0.70%;諾氟沙星分別為0.65%、0.53%、0.68%,平均RSD為0.62%;日間RSD甲硝唑分別為0.84%、0.64%、0.79%,平均RSD為0.76%;諾氟沙星分別為0.69%、0.58%、0.67%,平均RSD為0.65%,表明本方法精密度良好。

    3.4.7 重復性試驗。取同一供試品溶液(批號:080218)5份,按“3.4.1”項下色譜條件,分別進樣5次,測定其含量。結果,甲硝唑、諾氟沙星含量的RSD分別為1.07%、0.74%,表明本方法重復性較好。

    3.4.8 穩(wěn)定性試驗。精密吸取同一供試品溶液20μL,分別在0、2、4、6、8h進樣,測定甲硝唑和諾氟沙星的峰面積。結果,甲硝唑、諾氟沙星RSD分別為0.85%、0.76%,表明供試品溶液在8h內穩(wěn)定。

    3.4.9 回收率試驗。精密稱取甲硝唑、諾氟沙星標準品適量,按處方比例加入其它輔料制成栓劑,再按“3.4.3”項下方法制備低、中、高3種濃度溶液,按“3.4.1”項下色譜條件進樣測定,每種濃度平行測定3份,計算回收率,結果見表1。

    表1 回收率試驗結果(n=9)Tab 1Results of recovery test(n=9)

    3.4.10 樣品含量測定。取3個批號樣品,分別按“3.4.3”項下方法制備成供試品溶液,再按“3.4.1”項下色譜條件分別精密量取標準品、供試品溶液20μL,注入HPLC儀,記錄色譜,按外標法以峰面積計算含量,結果見表2。

    3.5 制劑穩(wěn)定性試驗[1]

    表2 樣品含量測定結果(n=3)Tab 2 Determination results of samples(n=3)

    將樣品置于室溫(20±5)℃下,分別于0、12、24、36、48、72h觀察其外觀,并測定甲硝唑、諾氟沙星的含量。結果,各項指標均無變化。繼續(xù)留樣觀察12個月,抽樣檢查質量,結果各項指標未見明顯變化。

    3.6 家兔刺激性實驗[3]

    取健康成年家兔9只,并分為3組,即給藥組(氟甲栓)、基質組(空白栓)和空白對照組(不給藥)。取氟甲栓及空白栓適量(約相當于人體質量每1kg用藥量的2~3倍),分別置于給藥組及基質組家兔陰道中,觀察12、24、48h家兔活動、精神、食欲情況。結果,家兔未見異常。在氟甲栓及空白栓與其黏膜接觸48h后,將9只家兔全部處死,解剖后取出陰道,縱向切開,給藥組、基質組均無紅腫、充血現(xiàn)象,且與空白對照組比較無差異。

    4 討論

    根據(jù)婦女陰道腔內生理學特點和制劑學規(guī)范,結合發(fā)病部位,本制劑選用圓錐形栓劑,使藥物能與患處充分接觸,且栓劑基質選用聚乙二醇類(水溶性基質),對組織細胞具有高度滲透性,使病變局部有較高的藥物濃度,故能最大程度地發(fā)揮藥效,能快速、高效地達到局部治療目的。

    取甲硝唑、諾氟沙星標準品適量,加流動相分別制成濃度為20、5μg·mL-1的溶液,用紫外-可見分光光度計在200~400nm波長內進行掃描。結果,甲硝唑與諾氟沙星均在278nm波長處有最大吸收,故選擇278nm作為檢測波長。

    以0.025mol·L-1磷酸溶液(用三乙胺調節(jié)pH值至3.0±0.1)-乙腈(80∶20)為流動相,甲硝唑和諾氟沙星的理論塔板數(shù)分別為5696、4364,分離度為7.52,重復性試驗中甲硝唑、諾氟沙星RSD分別為1.07%、0.74%。結果符合系統(tǒng)適用性試驗要求,故采用該流動相條件進行測定。

    用HPLC法同時測定甲硝唑、諾氟沙星的含量。試驗證明,空白輔料對甲硝唑和諾氟沙星的測定沒有干擾,表明本法專屬性強,操作方法簡便,結果準確,具有較好的回收率和精密度,可完全滿足本制劑質量控制的要求。

    綜上所述,該制劑制備工藝簡便可行,質量穩(wěn)定可控。

    [1] 國家藥典委員會編.中華人民共和國藥典(二部)[S].2005年版.北京:化學工業(yè)出版社,2005:附錄7、178.

    [2] 張春波,劉 欣,吳紅英,等.高效液相色譜法測定甲硝唑諾氟沙星栓的含量[J].中國藥事,2005,19(12):741.

    [3] 王 震,朱興年,冒 鎮(zhèn),等.復方替硝唑栓劑的制備及質量控制[J].中國藥房,2000,11(4):158.

    Preparation and Quality Control of Norfloxacin and Metronidazole Suppository

    PENG Xian-dong,TANG Zhi-li,WANG Long-fei,LI Lin(Dept.of Pharmacy,Sichuan Nanchong Municipal Central Hospital,Nanchong 637000,China)

    OBJECTIVE:To prepare norfloxacin and metronidazole suppository and establish a method for its quality control.METHODS:Suppository was prepared with PEG as matrix,metronidazole and norfloxacin as main ingredients.The contents of metronidazole and norfloxacin were determined by HPLC.The stability of preparation keeping for 12months at room temperature was observed.RESULTS:The preparation assumed ivory or faint yellow conic suppository and its property was up to the standard stated in Chinese Pharmacopeia(2005edition)in identification and test.The linear range of metronidazole and norfloxacin were 8.32~41.60μg·mL-1(r=0.9999)and 2.08~10.40μg·mL-1(r=0.9999)with average recovery rates at 98.23%and 98.69%,respectively.The mean intra-day RSD and inter-day RSD were 0.70%,0.62%and 0.76%,0.65%,respectively.No significant change was noted in each index of suppository at 12th month.CONCLUSION:The preparation is simple in preparation process,and controllable in quality.

    Norfloxacin and metronidazole suppository;Metronidazole;Norfloxacin;Preparation;Quality Control;HPLC

    R927.2;R984

    A

    1001-0408(2010)01-0061-03

    2009-01-07

    2009-04-02)

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