新生兒缺氧缺血性腦病研究現(xiàn)狀及進(jìn)展

鄭少茹

[摘要] 新生兒缺氧缺血性腦病被視為是導(dǎo)致新生兒神經(jīng)發(fā)育異常甚至是死亡的主要原因，部分存活患兒多會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。本文主要圍繞該病的分類與病理改變、發(fā)病機(jī)制以及MRI核磁共振研究進(jìn)展三個方面進(jìn)行了綜述。

[關(guān)鍵詞] 新生兒；缺氧缺血性腦病；研究現(xiàn)狀；進(jìn)展

[中圖分類號] R722.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] A [文章編號] 2095-0616（2015）01-72-03

[Abstract] Neonatal hypoxic-ischemic encephalopathy was seen as leading to neonatal neurological abnormalities or even a cause of death， some surviving children and more appeared nervous system defects. This paper mainly focused and reviewed on three aspects， including classification and pathology， pathogenesis， and MRI magnetic resonance study progress.

[Key words] Newborn； Hypoxic-ischemic encephalopathy； Research status； Progress

新生兒缺氧缺血性腦病屬腦損傷疾病，主要見于活產(chǎn)足月兒，發(fā)病率約為1‰～2‰，存活患兒中約有20%～30%存在永久性的神經(jīng)系統(tǒng)缺陷[1-2]。當(dāng)前，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，CT、超聲以及MRI技術(shù)廣泛應(yīng)用，尤其是MRI技術(shù)因其本身具有的高敏感性特點，在該病的診斷與遠(yuǎn)期預(yù)后預(yù)測中發(fā)揮著至關(guān)重要作用[3]，現(xiàn)將具體內(nèi)容綜述如下。

1 疾病類型與病理改變

1.1 疾病類型

新生兒缺氧缺血性腦病類型的劃分多以圍產(chǎn)期窒息的特點與性質(zhì)決定，圍產(chǎn)期窒息可分為部分性或慢性窒息、全面性或急性窒息，一般而言，后者多與圍產(chǎn)期出現(xiàn)的嚴(yán)重性不良事件有關(guān)，如子宮破裂、臍帶脫垂、呼吸心跳驟停、重度心動過緩、休克等，從而出現(xiàn)完全腦血流阻斷事件，會使能量代謝需求較高的腦結(jié)構(gòu)（如海馬、基底節(jié)與丘腦、外側(cè)膝狀核，中心皮層等）受到累及；前者多與圍產(chǎn)期出現(xiàn)的輕度不良事件有關(guān)，如貧血、低血容量、心動過緩等，使腦血流減少，但未見血流完全阻斷。腦血流一經(jīng)減少，代償機(jī)制便會啟動，促使血液重新分配，減少腦半球血流，以維持代謝需求大部位的血供，故而丘腦、基底節(jié)、小腦、腦干不會累及，腦皮層尤其是分水嶺區(qū)皮層會因血流量減少而受損，且受損程度與腦血流減少時間緊密相關(guān)，可累及同一新生兒，將其分為三個類型，即：彌漫性損傷、局灶皮層及損傷、基底節(jié)丘腦與中心皮層損傷[4-6]。

1.2 病理改變

常見的病理改變主要包括如下幾個方面：基底節(jié)壞死、大腦皮質(zhì)層狀壞死、小腦損傷以及腦干壞死等選擇性神經(jīng)元壞死，基底節(jié)大理石樣變、腦室周圍白質(zhì)軟化與多灶性（或局灶性）腦梗死、矢狀旁區(qū)腦損傷。

2 發(fā)病機(jī)制

當(dāng)前，該病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，故而學(xué)者們近年來加大了對該病發(fā)病機(jī)制的研究力度，且認(rèn)為主要與如下因素有關(guān)。

2.1 二次損傷

該病有原發(fā)與繼發(fā)之分，原發(fā)包含兩方面，首先為能量衰竭，腦組織為代謝器官且較為旺盛，耗氧量約為全部器官的50%左右，由于其本身不具備能量儲存功能，多依賴于葡萄糖持續(xù)有氧代謝，代謝過程中，每個分子葡萄糖產(chǎn)能約為無氧酵解時的19倍[7]。當(dāng)長期處于缺氧狀態(tài)時，無氧酵解的作用會增加，加速乳酸堆積，從而降低ATP產(chǎn)生量，導(dǎo)致功能衰竭，在加上其他因素的印象，會使鈣離子內(nèi)流嚴(yán)重，導(dǎo)致組織缺血壞死；其次為神經(jīng)元興奮毒性損傷，有報道稱，腦組織處于缺氧缺血狀態(tài)時，會加大興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，能量衰竭會導(dǎo)致在攝入機(jī)制受到抑制，使谷氨酸過度堆積，進(jìn)而使突觸后神經(jīng)元保持為去極化狀態(tài)，鈣離子內(nèi)流嚴(yán)重，使介導(dǎo)細(xì)胞出現(xiàn)生化反應(yīng)，腦細(xì)胞便會因興奮毒性而壞死；復(fù)蘇后，大腦氧合、灌注可呈現(xiàn)出恢復(fù)狀態(tài)，期間細(xì)胞pH值與磷代謝濃度可大體恢復(fù)，但繼發(fā)性損傷（特指6～48h后出現(xiàn)）被認(rèn)為與繼發(fā)鈣離子內(nèi)流嚴(yán)重、能量衰竭引發(fā)的線粒體功能障礙、氧自由基增多引發(fā)的微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷等存在較大關(guān)聯(lián)，髓鞘形成時代謝較為旺盛，且耗氧量極高，故而活躍組織（如放射冠、中央后區(qū)、內(nèi)囊后肢、半卵圓中心等皮質(zhì)脊髓束豐富的部位）對缺氧缺血損傷的敏感性也較強(qiáng)[8-9]。

2.2 細(xì)胞死亡

細(xì)胞壞死與凋亡以及二者混合型是患兒細(xì)胞死亡的主要方式，初次死亡被視為第一期，多為損傷出現(xiàn)的同期，當(dāng)缺氧缺血較為嚴(yán)重時，神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)出現(xiàn)的死亡多為壞死；繼發(fā)性死亡被視為第二期，以繼發(fā)損傷期較為多見，且為第一期過后的數(shù)小時或數(shù)天不等，多為凋亡，且以輕度損傷部位多見[10]。

3 MRI核磁共振研究進(jìn)展

3.1 常規(guī)MRI

常規(guī)MRI對受損腦組織的范圍與類型均能進(jìn)行清晰的描述，且當(dāng)患兒處于亞急性期時，對其受損程度與神經(jīng)發(fā)育結(jié)局也可進(jìn)行判斷與預(yù)測，其早期表現(xiàn)為：（1）腦水腫；（2）皮層與皮層下白質(zhì)：T1WI皮層與深部可見點狀、條狀且迂回的高信號，以中央前后回與頂枕部為主要病變部位，部分病情嚴(yán)重患兒于皮層內(nèi)均可見雪花狀高信號；T1WI皮層下白質(zhì)可見低信號（小囊狀），T2WI則表現(xiàn)為高信號；（3）深部白質(zhì)：T1WI雙側(cè)側(cè)腦室前角前方額葉深部白質(zhì)內(nèi)表現(xiàn)為高信號（點狀），且沿側(cè)腦室壁可見條狀且較粗的高信號，側(cè)腦室三角區(qū)背側(cè)白質(zhì)表現(xiàn)為低信號（斑片狀），T2WI則表現(xiàn)為高信號，為腦室旁白質(zhì)軟化；當(dāng)T2WI白質(zhì)呈彌漫性高信號，T1WI為低信號時，為彌漫性腦水腫；（4）BGT：表現(xiàn)為均勻或不均勻的高信號，兩側(cè)多見，嚴(yán)重者可見于丘腦、基底節(jié)；（5）腦室與室外間隙：蛛網(wǎng)膜下腔與腦室內(nèi)均可出血。上述均為早期表現(xiàn)，發(fā)展為晚期時表現(xiàn)如下：（1）腦積水（多為外部性）；（2）髓鞘化異常；（3）腦軟化；（4）腦白質(zhì)明顯減少；（5）腦萎縮；（6）胼胝體發(fā)育不良[11-13]。

腦水腫消失且新生兒出生2～4周行常規(guī)MRI可有效評估其遠(yuǎn)期結(jié)局，中心灰質(zhì)病變或會導(dǎo)致運動障礙，中度以上BGT病變同會出現(xiàn)且更為嚴(yán)重；腦白質(zhì)病變或會出現(xiàn)認(rèn)知障礙；基底節(jié)萎縮者多會出現(xiàn)極為嚴(yán)重的不良結(jié)局，患兒神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局與損傷程度呈反比，當(dāng)其為Ⅱ級時，結(jié)局較為多樣，預(yù)測難度較大。有研究將Ⅱ級14例患兒作為研究對象，其臨床分級陰性與陽性預(yù)測值為0、45%，常規(guī)MRI則為68%、67%，可見后者占據(jù)優(yōu)勢，但由于其具有延遲性，故而聯(lián)合DTI、MRS、DWI等用于早期診斷的意義重大[14]。

3.2 DTI

當(dāng)前可實現(xiàn)無創(chuàng)性活體大腦白質(zhì)纖維研究的唯一技術(shù)便是DTI，其能夠直觀展現(xiàn)出纖維束髓鞘化程度，且白質(zhì)束的繞行、走向、交叉、中斷、堆擠等異常表現(xiàn)以及缺氧缺血性損傷導(dǎo)致的腦白質(zhì)損傷等均可觀察，故而也被用于評價腦髓鞘發(fā)育成熟度[15]。DT為水分子彌漫的各向異性，常見的在參數(shù)指標(biāo)包括RA（相對各向異性）、FA（分?jǐn)?shù)各向異性）、VR（容積比），均在0～1范圍內(nèi)，大部分患兒常規(guī)MRI表現(xiàn)為中度BGT、白質(zhì)病變ADC值于損傷后7d內(nèi)或會升高或正常，但DTI則表現(xiàn)為顯著下降，且由假正常化向升高過渡，中度及以上病變FA的于損傷7d內(nèi)、第2、第3周下降，若將FA與ADC同時納入計算，以辨別中度或重度，于7d內(nèi)下降可視為重度，而當(dāng)ADC升高或正常、FA下降時則視為中度，可見，DTI中將FA與ADC相結(jié)合用于辨別損傷程度的準(zhǔn)確度較高，但該觀點的客觀性、科學(xué)性尚待商榷[16-17]。

3.3 MRS

由于1H-MRS具有較高的敏感性，故而常用于該病的研究中，共振峰主要有Cho、NAA、Cr、肌醇、乳酸、谷氨酸復(fù)合物以及谷氨酰胺，患兒表現(xiàn)較之于正常新生兒存在明顯不同，其為雙峰狀乳酸波，急性期到亞急性期乳酸鹽升高現(xiàn)象出現(xiàn)2次，首次為損傷出現(xiàn)同期，或與低氧血癥及厭氧糖酵解有關(guān)，二次則出現(xiàn)在繼發(fā)性損傷期，預(yù)后多不良，期間可見Lac/Cr、Lac/NAA、ac/Cho持續(xù)性升高，NAA、NAA/Cr與NAA/Cho持續(xù)性下降[18]。

MRS在該病早期診斷中的價值較高，患兒于損傷后的2～8h多表現(xiàn)為分水嶺區(qū)、頂枕區(qū)或深部灰質(zhì)核處的乳酸鹽升高。有報道稱[19]，MRS中6例患兒24h內(nèi)均見Lac升高，結(jié)局不良的9例患兒中見7例于出生2h內(nèi)表現(xiàn)為Lac/NAA升高，故而認(rèn)為Lac的升高與不良結(jié)局關(guān)系較大，而當(dāng)患兒處于亞急性期時，NAA會下降，或與更為嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)結(jié)局有關(guān)。

3.4 DWI

該技術(shù)主要反映組織內(nèi)水分子的不規(guī)則運動，進(jìn)而檢測液體質(zhì)子是否存在擴(kuò)散行為，廣泛用于損傷后的24h內(nèi)，患兒早期表現(xiàn)有：（1）全面性急性窒息時，丘腦、基底節(jié)、背側(cè)腦干、海馬等中心灰質(zhì)區(qū)與中心皮質(zhì)區(qū)的信號強(qiáng)度明顯增加；（2）部分性慢性窒息者的皮層與皮層下白質(zhì)信號強(qiáng)度明顯增加，以矢狀旁分水嶺區(qū)多見，ADC值的測定選擇受累區(qū)，如頂部皮層、中心皮層、顳部皮層、額部皮層、尾狀核、丘腦、殼核、腦干前部等感興趣區(qū)，有報道稱[20]，患兒DWI研究中，出生48h內(nèi)基底節(jié)損傷者丘腦腹外側(cè)核ADC值顯著下降，降幅為5%～30%不等，3～5d再檢測時，丘腦ADC較48h內(nèi)下降10%～20%，故而認(rèn)為DWI與ADC圖的敏感性較之于常規(guī)MRI要高，適宜早期病灶的發(fā)現(xiàn)，但DWI同樣存在缺陷，常見的有假陰性、損傷程度低估以及假正?；F(xiàn)象。

綜上所述，新生兒缺氧缺血性腦病較為復(fù)雜，有待于加大對其的研究力度，而對于疑似患兒，可給予其MRI診斷，以確定是否存在，進(jìn)而判定損傷程度，評估預(yù)后；DWI檢查以損傷24h內(nèi)為宜，結(jié)果為陰性時可于2～4d行二次檢測；MRS適用于DWI陰性結(jié)果但高度疑似該病患兒的檢查中；若急性期DWI結(jié)果為輕度損傷，可于1周后行MRI，以科學(xué)評估損傷程度與結(jié)局。

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（收稿日期：2014-09-29）