放療配合鹽酸羥考酮控釋片治療47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛的臨床觀察

胡應(yīng)亮等

[摘要] 目的 探討常規(guī)放射治療配合鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）對(duì)惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移的姑息性止痛治療效果，減輕疼痛，提高患者的生存質(zhì)量。 方法 47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛患者，放療配合口服藥物，共治療觀察5周。第1周，單獨(dú)口服鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定），起始劑量10mg，每12小時(shí)1次，根據(jù)疼痛情況調(diào)整用量。第2周開(kāi)始常規(guī)放療（DT 2Gy/次，5次/周，總劑量DT 40Gy/20f）配合口服藥物。觀察給藥后0.5h、1h、12h、24h、72h、每周末（DT 0Gy、DT 10Gy/5f、DT 20 Gy/10f、DT 30Gy/15f、DT 40Gy/20f）以及第3、5周末（放療劑量至DT20Gy/10f、DT40Gy/20f）暫停應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片24h后VAS、KPS評(píng)分及不良反應(yīng)情況，計(jì)算中度以上疼痛緩解率。 結(jié)果 第1周內(nèi)單獨(dú)應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片，中度以上緩解率達(dá)95.7%（45/47）；第2周、第3周、第4周末，中度以上疼痛緩解率均在91.5%以上，疼痛控制滿意，可部分停藥或減少藥物應(yīng)用及相關(guān)不良反應(yīng)；放療結(jié)束（停藥）后止痛總有效率 91.5%（43/47）；整個(gè)配合治療過(guò)程中，患者疼痛控制滿意，生存質(zhì)量改善明顯。 結(jié)論 放療配合鹽酸羥考酮控釋片治療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛控制效果好，標(biāo)本兼治，療效長(zhǎng)短結(jié)合，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，是一種安全、有效的止痛治療組合方法。

[關(guān)鍵詞] 放射治療；鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）；骨轉(zhuǎn)移癌；中重度疼痛

[中圖分類號(hào)] R738.1 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2015）01-27-05

[Abstract] Objective To evaluate the curing efficacy of radiotherapy combined with controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） in malignant tumor with skeletal metastases， relieve pain， improve the quality of life of patients. Methods A total of 47 patients suffering from moderate- severe pain caused by skeletal metastases carcinoma，combined radiotherapy with oral drugs for 5weeks.In the first week， controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） alone were taken orally at an initial dose of 10mg q 12h and the dosage was adjusted according to the pain. The second week， conventional radiotherapy（DT 2Gy/f，5f/W） was done and continued to medications（oxycontin） taken continued. VAS， KPS score， and adverse reactions were observed within 1 week（0.5h、1h、12h、24h、72h），and every weekend （DT0Gy， DT 10Gy/5f， 20Gy/10f， DT 30Gy/15f， DT 40Gy/20f）. Observed the VAS， KPS score， and the same index was observed at the end of the third and 5th week （DT 20Gy/10f，DT 40Gy/20f） withdrawal controlled-release oxycodone hydrochloride tablets 24hours later. Figured the pain relief rate （moderate or above）. Results The first weeks， application of controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） alone， remission rate of moderate or above was 95.7% （45/47）； the second ， third ，and the forth weekend， pain relief rate of moderate or above reached over 91.5%， and pain control was effective， so stop drugs partly or lessen the amount of drugs to reduce the side effects ； After Radiation therapy （withdrawal） remission rate of moderate or above was 91.5% （43/47）； In the whole treatment process， pain control in patients was satisfactory， the quality of patients life improved obviously. Conclusion Radiotherapy with controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin） has good effects to moderate- severe pain caused by control tumor skeletal metastases， treating both symptoms and root causes and has little serious adverse reactions， is a safe and effective analgesic treatment method.

[Key words] Radiationtherapy； Controlled-release oxycodone hydrochloride tablets （oxycontin）；Cancer skeletal metastases； Moderate- severe pain

近年來(lái)，惡性腫瘤的發(fā)病率逐漸上升，隨著病情進(jìn)展，出現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤常見(jiàn)的轉(zhuǎn)移部位，約占所有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移瘤的近一半[1]。據(jù)資料顯示癌癥患者可在腫瘤的不同階段發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，發(fā)生率約占30%～85%[2]。疼痛通常成為骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)癥狀，從間歇性的輕度疼痛，逐漸演變?yōu)楸l(fā)性的、持續(xù)性、中重度的疼痛。骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛和功能障礙，給患者及其家屬都帶來(lái)了極大的生理和心理的痛苦和壓力，使生活質(zhì)量受到了嚴(yán)重影響。因此，減輕骨轉(zhuǎn)移癌患者的痛苦、提高生存質(zhì)量，是治療晚期惡性腫瘤的主要內(nèi)容之一。

放射治療起效快，作用持久，成為骨轉(zhuǎn)移癌的首選治療方法[3]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道放射治療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌80%～90%的患者可以獲得較持久的止痛效果，同時(shí)也有延長(zhǎng)生存期的作用[4]。

鹽酸羥考酮控釋片（奧施康定）為半合成的純阿片受體激動(dòng)劑，即釋成分占38%，控釋成分占62%，具有雙相釋放雙相吸收的特點(diǎn)，血藥濃度穩(wěn)定。整片吞服后出現(xiàn)雙吸收時(shí)相，1h以內(nèi)起效，12h持續(xù)鎮(zhèn)痛，其生物利用度比嗎啡更高，藥效是嗎啡的兩倍[5]。根據(jù)WHO三階梯癌痛治療方案，阿片類鎮(zhèn)痛藥是癌癥疼痛治療的主要藥物[6]。鹽酸羥考酮控釋片屬于第三階梯用藥，是治療中重度癌痛的主要方法之一。

本研究對(duì)河南省腫瘤醫(yī)院放療中心2013年1月～2014年6月收集的47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛患者進(jìn)行了放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服取得較好的止痛療效，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

47例骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛而行放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服的患者，年齡36～74歲，中位年齡55歲，男26例，女21例。全部患者原發(fā)病灶均經(jīng)病理或細(xì)胞學(xué)確診，其中肺癌28例，乳腺癌4例，鼻咽癌、食管癌各3例，肝癌5例，直腸癌、胰腺癌各2例。骨轉(zhuǎn)移灶均經(jīng)ECT、MRI、CT、或PET/CT檢查確診。分別有頭顱骨、脊椎、肋骨、髂骨、坐骨、四肢骨轉(zhuǎn)移。所有病例均有骨轉(zhuǎn)移伴有中重度疼痛，預(yù)計(jì)生存時(shí)間超過(guò)3個(gè)月，均在化療結(jié)束后1個(gè)月以上，血常規(guī)、肝腎功能均無(wú)異常，無(wú)放療禁忌，所有患者（或家屬）均簽訂放療知情同意書。根據(jù)疼痛程度分級(jí)法（VAS）進(jìn)行疼痛評(píng)分，47例疼痛評(píng)分均4分以上。KPS評(píng)分>40分。

1.2 治療方法

治療設(shè)備采用瓦里安直線加速器，根據(jù)病灶及周圍組織器官情況，用6Mv-X線（或者6Mev、9Mev-β線）對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶區(qū)采用常規(guī)分割姑息放療（DT2Gy/次，5次/周），總劑量DT 40Gy/20f。對(duì)于多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移患者選擇疼痛最明顯的部位。結(jié)合影像學(xué)資料，在模擬機(jī)下對(duì)轉(zhuǎn)移灶區(qū)域定位，照射野包括骨轉(zhuǎn)移灶并適度外放2.0～5.0cm（對(duì)錐體轉(zhuǎn)移者，上下界各包全1個(gè)正常錐體，左右界為椎體旁各1.0～2.0cm）。

第1周均給予鹽酸羥考酮控釋片口服，起始劑量10mg，每12小時(shí)1次。初次給藥10mg后，0.5h、1h、24h分別評(píng)估疼痛緩解度，采用劑量滴定，有爆發(fā)性痛者給予皮下注射嗎啡5～10mg，根據(jù)每日皮下注射嗎啡量調(diào)整鹽酸羥考酮控釋片用量。直至VAS評(píng)分在3d內(nèi)控制在3分以下，分別記錄0.5h、1h、24h、48h、72h、1W，疼痛緩解情況。

第2周開(kāi)始放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服（劑量同第1周調(diào)整后用量），分別記錄第2～5周末時(shí)（照射劑量DT 10Gy/5f、DT 20Gy/10f、DT 30Gy/15f、DT 40Gy/20f）、第3周、第5周（DT 20Gy/10f、DT 40Gy/ 20f）停藥24h后，疼痛緩解情況。詳細(xì)記錄患者的VAS評(píng)分，KPS評(píng)分和藥物的不良反應(yīng)。

1.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 疼痛程度分級(jí) 采用視覺(jué)模擬評(píng)分法（VAS） [7]，可分為0分：無(wú)疼痛；1～3分：輕度疼痛，疼痛可以忍受，能正常生活，基本不干擾睡眠。4～6分：持續(xù)的疼痛，干擾到睡眠，需用鎮(zhèn)痛藥。7 ～ 10分：重度疼痛：持續(xù)的劇烈疼痛，嚴(yán)重干擾到睡眠，需用強(qiáng)鎮(zhèn)痛藥。

1.3.2 療效評(píng)價(jià)[8] 疼痛緩解百分度（%）=（用藥前疼痛強(qiáng)度-用藥后疼痛強(qiáng)度）/用藥前疼痛強(qiáng)度×100%。分為無(wú)效、輕度緩解、中度緩解、明顯緩解，疼痛減少分別為<25%，25%～50%，50%～75%，>75%。中度以上緩解=中度緩解+明顯緩解，依據(jù)疼痛緩解度計(jì)算中度以上疼痛緩解率。

1.3.3 生活質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用KPS（karnofsky）評(píng)分法[9]，分別在治療前及治療后1周進(jìn)行生活質(zhì)量評(píng)價(jià)。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解情況

2.1.1 鹽酸羥考酮控釋片口服1周內(nèi)各時(shí)間點(diǎn)疼痛緩解情況 第1周單獨(dú)應(yīng)用鹽酸羥考酮控釋片口服，47例患者中首次用藥后有8例（17.0%）在0.5h內(nèi)起效，35例（74.5%）患者在1h內(nèi)起效，9例（7.9%）患者1h后起效，只有3例（6.3%）患者首次用藥后未見(jiàn)起效而加用肌注嗎啡。首次用藥后 93.6%患者起效，中度以上緩解率59.6%。見(jiàn)表1。

通過(guò)劑量滴定調(diào)整劑量，24h、48h、72h中度以上疼痛緩解率分別為74.5%、82.9%、93.6%。1周以后均能達(dá)到滿意止痛效果，服用鹽酸羥考酮控釋片日劑量20、40、60mg的患者分別有33例（70.2%）、9例（19.1%）及5例（10.6%）。即有35例（74.5%）患者第1天劑量即達(dá)穩(wěn)態(tài)，1周以后劑量均能調(diào)整完成，如表1所示。在用藥期間臨時(shí)應(yīng)用藥物的有5例用塞來(lái)昔布片，3例應(yīng)用曲馬多片，5例應(yīng)用舒樂(lè)安定。

2.1.2 中度以上疼痛緩解情況 第2～5周放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服，第2～5周末（放療劑量至DT 10Gy、DT 20Gy、DT 30Gy、DT 40Gy），中度以上緩解率分別為91.5%（43/47）、93.6%（44/47）、97.9%（46/47）、97.9%（46/47）。見(jiàn)表2。

第3周（DT 20Gy）、第5周（DT 40Gy）時(shí)，停藥24h評(píng)價(jià)放療止痛效果。中度以上疼痛緩解率40.4%。藥物劑量調(diào)整后，停藥6例（12.7%），日劑量20mg 35例（74.5%），40mg 4例（8.5%），60mg 2例（4.3%）。藥物調(diào)整后繼續(xù)放療。

第5周（DT 40Gy），停藥24h后再次評(píng)估放療止痛效果。完全緩解25例，中度以上緩解率達(dá)91.5%。共停藥25例（53.2%），調(diào)整鹽酸羥考酮控釋片劑量，日劑量20mg 18例（40.4%），40mg 3例（6.3%），60mg 1例（2.1%）。見(jiàn)表3。

2.2 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)

KPS評(píng)分：第1周提高20分以上者11例（23.4%），提高10～20分15例（31.9%），有21例（44.6%）在10分以下、未改善。至治療結(jié)束，提高20分以上者23例（48.9%），提高10～20分17例（36.2%），7例（14.9%）在10分以下或未改善。放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服，患者在治療前后疼痛明顯減輕，止痛起效快，生活質(zhì)量改善明顯。

2.3 主要不良反應(yīng)

治療期間密切觀察患者治療后反應(yīng)，每周監(jiān)測(cè)血常規(guī)、肝腎功能等。主要不良反應(yīng)為血液學(xué)毒性，表現(xiàn)為白細(xì)胞減少，無(wú)需處理或經(jīng)升血治療后不影響繼續(xù)治療。放療局部反應(yīng)主要是皮膚干性反應(yīng)，發(fā)生8例（23.4%）局部皮膚色素沉著、瘙癢、紅斑。服藥后主要不良反應(yīng)是便秘、惡心、嘔吐、厭食、嗜睡、頭暈，9例（19.1%）因便秘而服用緩瀉劑或灌腸，6例（12.8%）發(fā)生惡心、嘔吐，2例（4.2%）嗜睡，7例（14.9%）發(fā)生頭暈，2例（4.2%）尿潴留。所有病例都對(duì)癥處理或觀察后好轉(zhuǎn)。無(wú)因嚴(yán)重不良反應(yīng)而停止治療的病例。

3 討論

惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移是腫瘤晚期的常見(jiàn)并發(fā)癥，會(huì)導(dǎo)致疼痛、功能障礙、病理性骨折等。劇烈的局部疼痛為骨轉(zhuǎn)移癌的首發(fā)及主要癥狀，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量。這就需要一種安全、有效、患者易于接受的治療方法。目前的治療方法主要有放療、化療、雙膦酸鹽、內(nèi)分泌治療、激素、手術(shù)介入等，這些方法都能不同程度地緩解部分患者疼痛。各種治療方法的止痛機(jī)理各不相同，起效時(shí)間和維持時(shí)間也各不相同，如何選擇一種起效快，止痛作用持續(xù)平穩(wěn)，減輕患者痛苦，改善生活質(zhì)量，是需要臨床不斷探索的問(wèn)題。

相關(guān)報(bào)道[10-11]放療局部止痛療效肯定（本觀察結(jié)果顯示，骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛患者中度以上疼痛緩解率為91.5%），80%～90%的骨轉(zhuǎn)移癌患者放療后可獲得較持久的止痛效果，至少50%的患者疼痛緩解期可達(dá)到6個(gè)月，70%以上的患者疼痛緩解期達(dá)3個(gè)月，生活基本上可以自理，保持滿意的生存質(zhì)量。生存期超過(guò)1年的患者中，50%～60%持續(xù)緩解或直至死亡[12]。姑息性放療是骨轉(zhuǎn)移癌疼痛的首選方法。

放療減輕骨痛的機(jī)制還沒(méi)有完全明了，殷蔚伯等[1]認(rèn)為放射治療主要是通過(guò)放射線抑制或殺死骨組織內(nèi)的腫瘤細(xì)胞，使腫瘤體積縮小，減輕骨膜壓力，抑制腫瘤浸潤(rùn)壓迫神經(jīng)，抑制產(chǎn)生痛覺(jué)的化學(xué)物質(zhì)的釋放，從而減輕疼痛[13]。放療是癌癥骨轉(zhuǎn)移患者止痛、預(yù)防病理性骨折、提高患者生活質(zhì)量的有效方法。

鹽酸羥考酮控釋片為阿片受體激動(dòng)劑，有獨(dú)特的雙相釋放雙相吸收技術(shù)，38%即釋+62%控釋，給藥后1h內(nèi)起效的患者占88.9%，疼痛緩解時(shí)間持續(xù)12h的患者占77.8%[14]。與本觀察結(jié)果相似：本觀察中47個(gè)病例，35例（74.5%）患者在1h內(nèi)起效，首次用藥后93.6%患者起效。24h中度以上緩解率為74.5%。即釋部分快速吸收，有效地控制骨轉(zhuǎn)移暴發(fā)痛的發(fā)生頻率和程度，控釋部分緩慢吸收，維持12h強(qiáng)效鎮(zhèn)痛。本觀察病例中，通過(guò)劑量滴定，72h后中重度疼痛患者，中度以上緩解率達(dá)93.6%。

鹽酸羥考酮控釋片不僅能止痛，還能改善患者睡眠，焦慮狀態(tài)，改善患者心理功能狀態(tài)，且無(wú)成癮性。劑量無(wú)極量限制，鎮(zhèn)痛作用無(wú)封頂效應(yīng)[6]。研究表明多數(shù)患者經(jīng)羥考酮控釋片止痛后行為狀態(tài)評(píng)分升高，生活質(zhì)量改善。（本觀察病例：治療結(jié)束，KPS評(píng)分提高20分以上者23例（48.9%），提高10～20分17例（36.2%），提高10分以上者占85.1%。

我們認(rèn)為對(duì)于診斷明確的骨轉(zhuǎn)移癌，病灶或疼痛較局限者，如無(wú)放療禁忌，骨轉(zhuǎn)移癌疼痛應(yīng)首選放射治療[14]。對(duì)放療有反應(yīng)者，治療表現(xiàn)有效，50%以上患者需要1～2周時(shí)間。因此，在放療起到有效止痛前，放療過(guò)程中，配合鹽酸羥考酮控釋片口服，可以明顯改善疼痛癥狀。隨著放療劑量的遞增，逐漸減小藥物用量，達(dá)到減輕服藥后便秘、惡心、厭食、嗜睡、頭暈等不良反應(yīng)的目的。放療和鹽酸羥考酮控釋片止痛方面優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，療效長(zhǎng)短結(jié)合，能有效控制骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛明顯改善患者生活質(zhì)量。

本文是在NCCN指南的指導(dǎo)下查閱大量的國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)和資料，根據(jù)放療和鹽酸羥考酮控釋片各自治療癌性疼痛機(jī)理、特點(diǎn)，結(jié)合臨床實(shí)際應(yīng)用，設(shè)計(jì)的臨床觀察，通過(guò)對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛病例的近期止痛療效與生活質(zhì)量、不良反應(yīng)的評(píng)估，說(shuō)明了中度以上緩解率、生活質(zhì)量改善情況、不良反應(yīng)的發(fā)生情況，對(duì)臨床推廣應(yīng)用具有參考價(jià)值。然而，本實(shí)驗(yàn)為開(kāi)放的放療配合藥物臨床觀察性分析，未設(shè)置空白對(duì)照組，因此無(wú)法全面說(shuō)明放療配合鹽酸羥考酮控釋片治療骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛對(duì)患者病程、更長(zhǎng)期預(yù)后、并發(fā)癥等方面的確切影響。盡管如此，通過(guò)47例臨床病例觀察總結(jié)，初步證實(shí)放療配合鹽酸羥考酮控釋片在治療骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛方面具有的快速、持續(xù)、平穩(wěn)止痛的效果和改善患者生活質(zhì)量的價(jià)值。

總之，本觀察結(jié)果顯示放療配合鹽酸羥考酮控釋片口服治療惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移所致中重度疼痛，這種即釋+控釋的制劑實(shí)現(xiàn)了快速止痛和持續(xù)平穩(wěn)鎮(zhèn)痛，配合放療治療骨轉(zhuǎn)移癌灶，更長(zhǎng)效止痛，標(biāo)本兼治，療效長(zhǎng)短結(jié)合，明顯改善患者生活質(zhì)量，不良反應(yīng)輕，可能是骨轉(zhuǎn)移癌中重度疼痛鎮(zhèn)痛的一種較好配合治療方法。

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（收稿日期：2014-09-23）