應(yīng)用量化參數(shù)研究CCK受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性的相關(guān)性

林紅衛(wèi), 羅 成

(懷化學(xué)院化學(xué)系,湖南懷化 418008)

應(yīng)用量化參數(shù)研究CCK受體拮抗劑的結(jié)構(gòu)與活性的相關(guān)性

林紅衛(wèi), 羅 成

(懷化學(xué)院化學(xué)系,湖南懷化 418008)

應(yīng)用MM+分子力學(xué)法對(duì)24個(gè)CCK受體拮抗劑類似物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化,然后應(yīng)用量子化學(xué)AM1法計(jì)算了24個(gè)CCK受體拮抗劑類似物的部分量化參數(shù),并通過逐步回歸分析方法建立了量化指數(shù)與CCK受體拮抗劑活性之間的定量相關(guān)模型,取得了良好的結(jié)果,其模型相關(guān)系數(shù)為R=0.886;繼以留一法 (Leave-one-out,LOO)進(jìn)行交互檢驗(yàn),復(fù)相關(guān)系數(shù)為R2cv=0.539,說明定量相關(guān)模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力.發(fā)現(xiàn)CCK受體拮抗劑的活性部位主要在分子的A、B環(huán)及其支鏈C21和N20上.

MM+; AM1; CCK受體拮抗劑類似物; 定量結(jié)構(gòu)活性相關(guān)

CCK(膽囊收縮素)是一種廣泛分布在動(dòng)物消化系統(tǒng)、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)的腦腸肽,它以神經(jīng)遞質(zhì)的形式通過其受體 (CCK-R)發(fā)揮生理作用[1].CCK促發(fā)急性胰腺炎的作用機(jī)制最新研究表明,CCK極可能與急性胰腺炎發(fā)病有關(guān),且在急性胰腺炎的發(fā)生發(fā)展中扮演了一個(gè)極重要的角色.通常認(rèn)為胰酶的釋放與激活所導(dǎo)致的胰腺細(xì)胞自身消化是急性胰腺炎發(fā)病和進(jìn)展的主要原因,而CCK是通過與胰腺腺泡上的CCK受體結(jié)合,促使胰腺分泌胰酶,引發(fā)胰腺的自身消化連鎖反應(yīng).CCK受體拮抗劑通過與CCK結(jié)合,可以阻止CCK與胰腺腺泡上的CCK受體結(jié)合,從而避免胰腺分泌胰酶引發(fā)胰腺的自身消化連鎖反應(yīng)[2].

1 數(shù)據(jù)收集

CCK拮抗劑活性以log(1/IC50)或 PIC50表示. PIC50是指抑制50%受體所需要的受體拮抗劑的濃度. log(1/IC50)或PIC50越大,CCK受體拮抗劑的活性越強(qiáng),CCK受體拮抗劑類似物的結(jié)構(gòu)及生物活性見表1,具體數(shù)據(jù)引自文獻(xiàn) [3].

表1 CCK受體拮抗劑類似物的結(jié)構(gòu)及生物活性

2 QSAR研究的結(jié)果與討論

2.1 構(gòu)型優(yōu)化與量化參數(shù)的計(jì)算

如圖1所示,CCK受體拮抗劑類似物結(jié)構(gòu)復(fù)雜,而藥物的構(gòu)型對(duì)藥效的影響很大,因此應(yīng)計(jì)算化合物的優(yōu)勢(shì)構(gòu)象,在沒有藥物構(gòu)型實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的情況下,通常討論藥物分子的優(yōu)勢(shì)構(gòu)型,采用了活性最大的化合物No.20作為模板分子,采用Hyperchem軟件中MM+分子力學(xué)法,對(duì)24個(gè)CCK受體拮抗劑類似物幾何構(gòu)型進(jìn)行初步優(yōu)化,再用半經(jīng)驗(yàn)的AM1量化法優(yōu)化,得到CCK受體拮抗劑類似物較準(zhǔn)確的優(yōu)勢(shì)構(gòu)型.應(yīng)用G03軟件中的AM1量化法進(jìn)行單點(diǎn)計(jì)算.

2.2 量化參數(shù)的提取

從AM1計(jì)算結(jié)果中提取關(guān)于分子整體信息的量子化學(xué)指數(shù) :分子內(nèi)能E,HOMO軌道能EHOMO、LUMO軌道能 ELUMO,分子的可極化率polar,疏水性參數(shù)logP,各環(huán)原子的凈電荷之和QA、QB、QC、QD.

圖1 CCK受體拮抗劑類似物的結(jié)構(gòu)

2.3 線性回歸方程的建立

為了尋找CCK受體拮抗劑的生物活性與量化指數(shù)之間的定量構(gòu)效關(guān)系,以量化指數(shù)為自變量,CCK受體拮抗劑的生物活性為因變量,應(yīng)用逐步回歸分析方法建立線性回歸方程,逐步回歸分析結(jié)果,逐步回歸變量的選擇及回歸模型的效果分析見表2,根據(jù)定量構(gòu)效關(guān)系一般要求,樣本數(shù)是參數(shù)個(gè)數(shù)的3-5倍,最終選擇了7個(gè)參數(shù) (Surface Area、Volume、QA、QB、QC、Dipole、EHOMO)與CCK受體拮抗劑化合物的生物活性關(guān)聯(lián),得如下定量相關(guān)模型:

分子建模估計(jì):

模型的相關(guān)系數(shù)R值達(dá)到0.866,在α=0.01水平上高度顯著[4].

為了進(jìn)一步說明模型的穩(wěn)定性和對(duì)外部樣本的預(yù)測(cè)能力,留一法 (LOO)交互檢驗(yàn),結(jié)果如下:

由該模型估計(jì)的活性值及LOO分析預(yù)測(cè)的活性值見表2.

表2 以逐步回歸建立的模型對(duì)體系活性的估計(jì)、預(yù)測(cè)與誤差

2.4 前線軌道

根據(jù)前線軌道理論 (FMO),反應(yīng)物過渡態(tài)的形成是由于反應(yīng)物中的前線軌道的相互作用導(dǎo)致的.通常也認(rèn)為HOMO、LUMO的成分對(duì)藥物的活性有很大的影響.

前線軌道在機(jī)體反應(yīng)中起著重要的作用,根據(jù)量化計(jì)算結(jié)果統(tǒng)計(jì)了CCK受體拮抗劑分子中對(duì)前線軌道貢獻(xiàn)率最大的五個(gè)原子,結(jié)果見表3,發(fā)現(xiàn)分子中在機(jī)體反應(yīng)中對(duì)前線軌道貢獻(xiàn)較大的原子主要有N11、C2、C23、C6、C21、C9、C1、N20等,從CCK受體拮抗劑類似物的結(jié)構(gòu)圖中可以看出,除C23為C環(huán)上原子外,其余均為A、B兩環(huán)上的原子或其支鏈上的C21和N20,這說明CCK受體拮抗劑類似物分子的活性部位主要在分子的A、B環(huán)及其支鏈C21和N20上.

表3 前線軌道的原子貢獻(xiàn)及所占比重 (%)

3 結(jié) 論

CCK受體拮抗劑分子的Surface Asea、Volume、QA、QB、QC、Dipole、EHOMO是影響CCK受體拮抗劑生物活性的重要參數(shù).通過逐步回歸分析方法建立了量化指數(shù)與CCK受體拮抗劑活性之間的定量相關(guān)模型,取得了良好的結(jié)果,其模型相關(guān)系數(shù)為R=0.886;繼以留一法 (Leave-one-out,LOO)進(jìn)行交互檢驗(yàn),復(fù)相關(guān)系數(shù)為R2cv=0.539,說明定量相關(guān)模型具有良好的穩(wěn)定性和預(yù)測(cè)能力.CCK受體拮抗劑的活性部位主要在分子的A、B環(huán)及其支鏈C21和N20上.

[1]張璐,王保捷,丁梅.CCK受體基因多態(tài)性及與部分精神疾病癥狀的相關(guān)性 [J].中國法醫(yī)學(xué)雜志,2007, 22(1):39-41.

[2]閆玉仙,倪志宇,叢斌,等.CCK受體拮抗劑對(duì)嗎啡戒斷大鼠海馬神經(jīng)元CaMKⅡαmRNA及蛋白表達(dá)的影響[J].

[3]劉樹深.藥物分子電性距離矢量表征及其應(yīng)用 [D].重慶:重慶大學(xué),2001:87-91.

[4]王爾華.定量藥物設(shè)計(jì) [M].北京:人民衛(wèi)生出版社, 1981:383.

Abstract:The QSAR of 24 CCKreceptor antagonists was studied using the MM+geometry optimization and AM1 quantum chemical indexes.A reasonable quantitative relationship model was achieved with a high correlation coefficient(R=0.886)by a stepwise multiple regression(SMR)for the prediction of the CCK receptor antagonist.The performance of the model was tested through cross-validation by the leave-one out procedure(LOO)and satisfactory results were obtained(R2=0.539),which shows the estimation stability and prediction of the model based on the quantum chemical indexes.

Key words:MM+; AM1; CCKreceptor antagonist; quantitative structure-activity relationship

Structural Characterization of the CCK Receptor Antagonist through Quantum Chemical Indexes and Activity Prediction by QSRA

LIN Hong-wei, LOU Cheng
(Department of Chemistry of Huaihua University,Huaihua,Hunan 418008)

O641.12

A

1671-9743(2010)05-0055-03

2010-05-20

湖南省教育廳資助課題 [09C760].

林紅衛(wèi) (1968-),男,湖南雙峰人,懷化學(xué)院副教授,碩士,主要研究有機(jī)合成與構(gòu)效關(guān)系.