應關注硝酸酯類藥物合理應用

首都醫(yī)科大學附屬北京朝陽醫(yī)院（100020） 那開憲

北京民航總醫(yī)院（100025） 余平

北京市朝陽區(qū)第二社區(qū)衛(wèi)生服務中心（100025） 張桂云

硝酸酯類藥物是最古老的心血管藥物之一，它應用于臨床已有130多年歷史了，至今仍然是心血管病治療中使用最為廣泛、有效的一類藥物。但是在臨床實踐中如何合理應用硝酸酯類藥物，發(fā)揮其最大的藥效作用，仍存在一些誤區(qū)。依據臨床經驗，結合文獻談談臨床上注意問題。

1 硝酸酯類藥物抗心肌缺血作用

以往認為硝酸酯類藥物在冠心病方面的治療作用源于外周血管擴張，心肌耗氧量下降。隨著對硝酸酯類藥物藥理學的深入研究，發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物擴張血管作用主要機理是增加內源性擴血管物質——內皮源性舒張因子（EDRF）或一氧化氮（NO）的產生所致。研究發(fā)現(xiàn)硝酸酯實質是前體藥，它進入血管平滑肌細胞后，經過生物轉化，由血管內皮及平滑肌細胞攝取，經由一系列復雜的脫硝基代謝過程，最終生成一氧化氮（NO），NO與肌膜上可溶性鳥苷酸環(huán)化酶的血紅素上活性位點的Fe2+結合形成復合物，此復合物又反過來激活可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，催化三磷酸鳥苷生成環(huán)磷酸鳥苷。環(huán)磷酸鳥苷為第二代信使，可使Ca2+敏感的K+通道磷酸化，經磷酸二酯酶作用來調節(jié)細胞內Ca2+濃度，加速Ca2+在細胞內釋放，抑制Ca2+內流，肌漿網再攝取Ca2+增加，其結果導致血管平滑肌細胞胞漿內Ca2+減少，使血管平滑肌松弛[1]。從藥理學角度講，由硝酸酯類藥物生成的NO為外源性，而內源性的NO是由血管內皮細胞釋放，經NO合成酶催化，使內皮細胞中的L—精氨酸轉化為胱氨酸所產生的。不論是外源性的NO，還是內源性NO，實質上就是內皮細胞源性舒張衍生因子，具有相同的生物活性。硝酸酯類藥物通過與內皮來源NO相同的作用途徑使血管擴張，其發(fā)揮作用為非內皮依賴性。動脈粥樣硬化時血管內皮功能減退，NO分泌減少，此時給予外源性的NO可起到替代作用。硝酸酯類藥物進入體后經過脫氨作用形成亞硝基硫醇，然后通過膜表面系統(tǒng)進行一系列反應最后形成NO。當血管內皮功能減退時，血管平滑肌對外源性舒血管物質的敏感性增加，所以給予硝酸酯類藥物尤為重要，硝酸酯類藥物能夠彌補內皮來源NO的不足[2][3]。外源性供給的NO尚能阻滯動脈粥樣硬化與血管內皮功能減退之間相互影響、相互加重的惡性循環(huán)，防止內皮功能進一步惡化，維持殘存的血管內皮功能，并防止動脈粥樣硬化進一步發(fā)展[2～4]。

2 硝酸酯類藥物的其他作用

上世紀50年代由于硝酸酯類藥物具有擴張動脈血管作用，故用于治療高血壓。近些年來發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物不僅能降低外周血管阻力，而且可改善大動脈硬化和早期波反射作用，因此，對老年單純收縮期高血壓患者，可有效降低收縮壓，縮小脈壓。另外，硝酸酯類藥物通過釋放一氧化碳，能改善大動脈順應性，降低主動脈收縮壓，恢復肱動脈和主動脈之間的收縮壓差值。60年代發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物可擴張容量血管，減少回心血量，用于急性心力衰竭治療，但禁用于急性心肌梗死治療。70年代發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物不但擴張阻力血管及容量血管，減輕心臟前后負荷，而且還能擴張冠狀動脈，改善心肌供血，于是硝酸酯類藥物不僅廣泛應用于急慢性心力衰竭的治療，還應用于冠心病急性心肌梗死的治療。上世紀90年代又發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物還有抑制血小板聚集作用，于是又應用于冠心病治療。隨著對硝酸酯類藥物機制的不斷認識，其應用范圍不斷擴大。硝酸酯類藥物還可作用于血小板，具有抑制血小板聚集作用。其機制是通過激活血小板的可溶性鳥苷酸環(huán)化酶，催化環(huán)磷酸鳥苷，抑制纖維蛋白原與血小板表面結合，從而達到抗血小板聚集作用[2]。研究還發(fā)現(xiàn)NO還能通過抑制血管平滑肌細胞的過度增殖，減輕動脈粥樣硬化的程度。硝酸酯類藥物釋放的NO，經抑制腫瘤壞死因子和白介素一1介導的粘附分子，減少單核和中性粒細胞跨內皮細胞進入內膜，是阻斷動脈粥樣硬化的始動環(huán)節(jié)之一[5]。正是由于這些作用，硝酸酯類藥物可以減少血小板在動脈粥樣硬化的局部聚集、粘附和致血栓的可能性，緩解心絞痛，降低急性心肌梗死的發(fā)生率；由于阻斷血小板對動脈粥樣硬化促進和加重過程，延緩了動脈粥樣硬化的發(fā)生和進展。

近些年來研究還發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物作為非內皮依賴性的血管擴張劑，通過重新分布循環(huán)血容量，對外周和冠脈血管均發(fā)揮舒張效應。在冠脈循環(huán)局部，硝酸酯類藥物可擴張心外膜大的傳輸動脈，預防或逆轉冠狀動脈收縮或痙攣，舒張側支循環(huán)動脈，使側支循環(huán)血流增加，改善缺血區(qū)域的血供。硝酸酯類藥物在臨床常用的劑量范圍內選擇性地舒張心外膜大的傳輸動脈和側支動脈，而不擴張微動脈的“血管效應”，可有效避免“冠脈竊血”現(xiàn)象的發(fā)生，增加冠脈血流，包括擴張心外膜冠脈，增加側支大小和血流，改善內皮功能，促使富含養(yǎng)分的冠脈血流循環(huán)到心肌缺血的區(qū)域，從而發(fā)揮了既減少細胞耗氧又增加供氧的作用，有效地保護了心肌細胞。由此可見，在冠心病防治中，硝酸酯類藥物除了具有抗心肌缺血、使冠脈血流重新分布，增加缺血區(qū)氧供外，還具有防止動脈硬化病變發(fā)展及血栓形成的作用[5]。

3 硝酸酯類藥物的地位

硝酸酯類藥物應用以指南的形成固定于以下方面[6]：①心肌缺血綜合征；②心力衰竭；③控制血壓。由于硝酸酯類藥物擴張血管作用較強，可增高顱壓及眼壓，故禁用于低血壓、腦出血、顱壓高、低血容量及青光眼患者。

4 硝酸酯類藥物應用的禁忌癥

由于硝酸酯類藥物血管擴張作用可使左心室流出道梗阻加重，故禁用于肥厚梗阻性心肌病，也禁用于單純嚴重的主動脈狹窄及嚴重二尖瓣狹窄，用硝酸酯類藥物后可致暈厥發(fā)生。如果此類疾患發(fā)生心臟擴大、心功能不全，應按心功能不全治療，可應用硝酸酯類藥物。在應用硝酸酯類藥物過程中不可同時和西地那非合用，否則可加重血管擴張致急性心肌梗死及暈厥發(fā)生，更不可突然停藥，如必須時，應逐漸減少藥物劑量后方可停藥。

5 不同硝酸酯藥物藥代動力學不同

目前臨床常用的口服硝酸酯藥物主要是以下3種：硝酸甘油（GTN）、二硝酸異山梨酯（消心痛ISDN）、單硝酸異山梨酯（ISMN）。這三種藥物作用機制相同，但其藥代動力學不同[4]，見附表。

靜脈應用不同劑量硝酸酯類藥物產生的血液動力學效應不同，即不同劑量的硝酸酯類藥物作用于血管可產生不同的效應。低劑量時主要舒張大的容量靜脈，使靜脈回流減少，回心血量降低，左心室容積、舒張末期壓力以及室壁張力隨之下降，心臟前負荷降低，心肌氧需求量（MVO2）減少，心臟搏出量下降。隨著劑量增加達到中等劑量時，擴張傳輸動脈（如心外膜下的冠狀動脈），當冠狀動脈管腔狹窄＞90%時，硝酸酯可擴張側支循環(huán)，使心肌缺血區(qū)血流增加，改善血流沿側支循環(huán)的分布，從而改善冠狀動脈血流，改善心肌缺血；在大劑量時，擴張阻力小動脈，使外周阻力小動脈舒張，血壓下降，心臟后負荷降低，進一步降低MVO2。但這一效應可部分被反射性心動過速和收縮力增強而抵消。只有在極高濃度時才使微動脈擴張，微循環(huán)發(fā)生變化。在此基礎上使劑量增加40倍，達到2005g·kg-1·min-1以上時，方可使心肌的微動脈擴張，對心肌產生不利影響(“冠脈竊血”現(xiàn)象)。應用中要注意血壓監(jiān)測，防治低血壓的發(fā)生。一旦發(fā)現(xiàn)硝酸酯類藥物有頭痛副作用，應立即停藥。

附表 常用硝酸酯類藥物使用方法及作用時間

6 硝酸酯類藥物耐藥性[9][11][12]

真性耐藥是指血管自身因素所致的硝酸酯類藥物耐藥現(xiàn)象，特點為發(fā)生快，消失也快。其發(fā)生原因不十分清楚，可能與下述機制有關：①血管平滑肌細胞對NO的作用減弱或消失；②血管本身局部內皮素—1分泌增加；③血管平滑肌產生巰基受限或耗竭；④血管局部超氧陰離子產生增加；⑤血管對交感神經遞質反應性增加或NO介導性血管擴張作用減低等原因。要重視對硝酸酯類藥物耐藥性的防治，可采用間歇給藥法還應避免硝酸酯類藥物口服、靜脈、貼劑等同時應用。有報道，給予氧自由基清除劑可減緩硝酸酯耐藥。