從復(fù)方丹參片談中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

北京市海淀區(qū)藥品檢驗(yàn)所（100083） 王鑫 李東輝

在對(duì)某廠家的復(fù)方丹參片進(jìn)行檢驗(yàn)時(shí)，按照該廠家的標(biāo)準(zhǔn)，檢驗(yàn)各項(xiàng)結(jié)果均符合規(guī)定；再按《藥品檢驗(yàn)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目批準(zhǔn)件匯編（2003～2008年）》[1]補(bǔ)充的方法檢驗(yàn)后，發(fā)現(xiàn)三七莖葉皂苷項(xiàng)不符合規(guī)定。本文通過對(duì)復(fù)方丹參片《藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》的執(zhí)行和《標(biāo)準(zhǔn)》存在的局限性進(jìn)行剖析，從而提出中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定和執(zhí)行的建議。

1 復(fù)方丹參片的標(biāo)準(zhǔn)收載情況

復(fù)方丹參片具有活血化瘀、理氣止痛功效。臨床用于氣滯血瘀所致的胸痹，冠心病心絞痛的治療。最早收載于1985年版藥典[2]，后相繼收載于1990年版[3]、1995年版[4]、2000年版[5]、2005年版藥典[6]一部；2009年頒布的《藥品檢驗(yàn)補(bǔ)充檢驗(yàn)方法和檢驗(yàn)項(xiàng)目批準(zhǔn)件匯編（2003～2008年）》對(duì)復(fù)方丹參片檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)增加了3個(gè)檢查項(xiàng)；最新又收載于2010版藥典一部[7]；同時(shí)不同廠家申請的標(biāo)準(zhǔn)也在用，筆者以某廠家的標(biāo)準(zhǔn)為例（國家藥品標(biāo)準(zhǔn)（試行）YBZ27032005）。標(biāo)準(zhǔn)主要項(xiàng)目比較見附表。

附表 標(biāo)準(zhǔn)主要項(xiàng)目比較

2 對(duì)標(biāo)準(zhǔn)修訂的原因分析

2.1 制法 復(fù)方丹參片均以丹參、三七、冰片投料，丹參回流提取濃縮，三七粉碎成細(xì)粉與濃縮液加適量輔料制成顆粒，冰片研細(xì)與顆?；靹驂褐瞥善?。各個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中復(fù)方丹參片的處方和制法基本相同。

2.2 鑒別

2.2.1 顯微鑒別 顯微鑒別是鑒定中藥粉末特征的有效手段，通過藥材特有的顯微特征可判斷中成藥是否含有指定藥物原粉。在【鑒別】項(xiàng)中，2005年版藥典增加了樹脂道的顯微鑒別，2010年版藥典對(duì)樹脂道的顯微鑒別明確注明了為三七，這樣就嚴(yán)格控制了應(yīng)以藥材的原粉入藥，進(jìn)一步防控了以其他含樹脂道的藥材替代三七。廠家標(biāo)準(zhǔn)未規(guī)定顯微鑒別項(xiàng)。

2.2.2 薄層鑒別 1985年版、1990年版藥典對(duì)某一類物質(zhì)的鑒別多是采用紫外吸收或顯色反應(yīng)，專屬性較差。1995年版藥典出現(xiàn)了薄層色譜檢定三七皂苷R1，在此基礎(chǔ)上，2000年版藥典又增加了人參皂苷Rb1、人參皂苷Rg1的薄層色譜鑒別，在一定程度上提高了檢驗(yàn)方法的可靠性。中藥材成分復(fù)雜，中成藥又由多個(gè)中藥材提取而成，成分更為多樣，單用一個(gè)或兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)品標(biāo)定無法有力地說明是否含有指定藥材。2005年、2010年版藥典都比2000年版藥典多增加一項(xiàng)三七藥材的薄層色譜鑒別，防止只加入標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的幾個(gè)成分現(xiàn)象。

2.3 檢查

2.3.1 異性有機(jī)物 為提高中成藥中有效成分的含量，減少服用劑量，處方中的中藥材大多經(jīng)過浸提濃縮成浸膏或半浸膏，再精加工制成各種劑型。補(bǔ)充批件中增加了異性有機(jī)物的檢查，規(guī)定不得檢出以浸膏入藥的植物組織，這樣就有效防止了以藥材原粉代替浸膏、提取物入藥。

2.3.2 三七莖葉皂苷 補(bǔ)充批件中新增了三七莖葉皂苷的薄層色譜檢查，規(guī)定在人參皂苷Rb1和三七皂苷R1斑點(diǎn)之間不得顯與三七莖葉皂苷對(duì)照物完全一致的斑點(diǎn)。為降低生產(chǎn)成本，有些廠家用三七莖葉混充三七一起粉碎投料，被檢驗(yàn)廠家的復(fù)方丹參片的薄層色譜圖可以明顯看到，在人參皂苷Rb1和三七皂苷R1斑點(diǎn)之間有與三七莖葉皂苷對(duì)照物完全一致的斑點(diǎn)，如果按照廠家的標(biāo)準(zhǔn)檢驗(yàn)，則無法判定其不合格。補(bǔ)充批件增加的三七莖葉皂苷的薄層色譜檢查補(bǔ)充了對(duì)三七藥材的質(zhì)量控制。

2.3.3 樟腦 補(bǔ)充批件中還對(duì)冰片的質(zhì)量提出控制方法，利用氣相色譜法測定，規(guī)定每片含樟腦（C10H16O）不得大于0.2mg。樟腦和冰片的氣味相似，冰片辛、苦，微寒，為辛涼開竅之品；樟腦味辛，性熱，有小毒，通竅利氣殺蟲，對(duì)皮膚和胃腸道黏膜有一定的刺激作用，兩者功效不同且價(jià)格差異較大。補(bǔ)充批件中增加的樟腦檢查項(xiàng)有效控制了冰片中摻入樟腦的現(xiàn)象。

2.4 含量測定 1985年、1990年版藥典只對(duì)復(fù)方丹參片做了定性的鑒別，2000年版藥典增加了丹參酮ⅡA（C19H18O3）的含量測定，很大程度上所收載的標(biāo)準(zhǔn)都增加了含量測定項(xiàng)，現(xiàn)代分析方法得到了進(jìn)一步擴(kuò)大。2005年版、2010年版藥典較2000年版藥典在丹參酮ⅡA（C19H18O3）基礎(chǔ)上，增加了丹酚酸B（C36H30O16）的含量測定，用高效液相色譜法測定。丹酚酸B是目前發(fā)現(xiàn)的抗氧化作用最強(qiáng)的天然藥物成分，對(duì)心、腦、腎、肝都有重要的調(diào)節(jié)作用，是丹參的重要有效成分之一。結(jié)合臨床藥理作用，增加了對(duì)有效成分丹酚酸B的含量測定。中成藥標(biāo)準(zhǔn)制定中，采用多個(gè)有效成分的含量進(jìn)行標(biāo)定越來越普遍，不難看出，中成藥標(biāo)準(zhǔn)正朝著更全面的方向發(fā)展，但要用化學(xué)單體成分標(biāo)定復(fù)方制劑中所有有效成分的可操作性還有待商榷。該廠家標(biāo)準(zhǔn)與2000年版藥典標(biāo)準(zhǔn)相同，相對(duì)于現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)不能對(duì)藥品進(jìn)行有效地質(zhì)量控制，然而廠家標(biāo)準(zhǔn)仍然在執(zhí)行，一定程度上反映出中成藥的標(biāo)準(zhǔn)參差不齊，未能統(tǒng)一，一些現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)還不完善，無法有效控制藥品質(zhì)量。

3 完善中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的建議

3.1 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)規(guī)范統(tǒng)一 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國家對(duì)藥品質(zhì)量規(guī)格及檢驗(yàn)方法所作出的技術(shù)規(guī)定，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和管理部門共同遵循的法定依據(jù)。在中藥檢驗(yàn)過程中，相當(dāng)一部分中成藥并未采用《中國藥典》或部頒標(biāo)準(zhǔn)，而是執(zhí)行自己申報(bào)的標(biāo)準(zhǔn)。這就出現(xiàn)了同一品種的中成藥，組分相同、制法相同，但由于廠家執(zhí)行不同標(biāo)準(zhǔn)就各異的現(xiàn)象。各自執(zhí)行各自的標(biāo)準(zhǔn)，造成了檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)無法對(duì)中成藥的質(zhì)量作出統(tǒng)一嚴(yán)格的評(píng)判。廠家標(biāo)準(zhǔn)很大一部分都存在滯后性，不能有效控制藥品質(zhì)量，實(shí)際不合格的藥品按照廠家自己的標(biāo)準(zhǔn)就成了合格的。建議應(yīng)統(tǒng)一規(guī)范廠家藥品標(biāo)準(zhǔn)，《中國藥典》和部頒標(biāo)準(zhǔn)收載的品種應(yīng)按照國家標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。

3.2 建立符合中藥特點(diǎn)的質(zhì)量控制方法2010年版藥典已在很大程度上建立了中成藥的多個(gè)有效成分的含量測定，力求更加全面的控制藥品質(zhì)量，但是對(duì)于中藥這個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，只是通過化學(xué)單體對(duì)照品對(duì)中成藥進(jìn)行標(biāo)定，即使增加多含量測定也只是控制中藥中的某個(gè)成分，而不是整個(gè)中藥。同時(shí)，其質(zhì)量優(yōu)劣還與藥用品種的產(chǎn)地、采收季節(jié)、加工方法、炮制過程等密切相關(guān)，又大大增加了質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)建立的難度。

中藥指紋圖譜以系統(tǒng)的化學(xué)成分研究的藥理學(xué)研究為基礎(chǔ)，結(jié)合先進(jìn)的分析測試、數(shù)學(xué)統(tǒng)計(jì)手段以及計(jì)算機(jī)模擬方法學(xué)，將中藥的特征和有效成分以圖譜的形式描繪出來，以反映中藥所含成分的種類和數(shù)量，從而進(jìn)行真?zhèn)巫R(shí)別、種間識(shí)別等，以確定其質(zhì)量和療效。

中藥指紋圖譜具有特征性、專屬性、可量化性、穩(wěn)定性、重現(xiàn)性、再現(xiàn)性、有效性、完整性和指紋圖譜細(xì)節(jié)處理的模糊性等特點(diǎn)[8]，更加強(qiáng)調(diào)了同一藥材的群體形似性，更加符合中藥本身的特點(diǎn)和中醫(yī)藥整體學(xué)說。同時(shí)對(duì)中藥材提取物、中間體的評(píng)價(jià)也非常有意義，可促使中藥生產(chǎn)單位在生產(chǎn)過程中進(jìn)行嚴(yán)格的質(zhì)量控制。建議應(yīng)加強(qiáng)指紋圖譜的研究，發(fā)揮其在中藥質(zhì)量控制中的獨(dú)特優(yōu)勢，推動(dòng)指紋圖譜在中藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的應(yīng)用。