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    凝血分析儀和血液黏度計產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)化問題探討

    2010-10-19 15:44:14
    首都食品與醫(yī)藥 2010年16期
    關(guān)鍵詞:黏度計專家組黏度

    眾所周知,無論凝血分析儀還是血液黏度計產(chǎn)品,都是臨床檢驗的重要儀器,能夠完成對人體凝血機(jī)制和血液黏度的檢測,對出血性疾病和血栓性疾病的診斷和治療起到重要作用。儀器性能直接關(guān)系到臨床診斷治療和病人的生命安危。就北京來說,生產(chǎn)這兩類儀器的企業(yè)有十幾家,產(chǎn)品達(dá)十幾種,有的已經(jīng)上市,有的正在研究開發(fā)和準(zhǔn)備申請上市。對國內(nèi)產(chǎn)品的初步調(diào)查顯示,已經(jīng)投入使用的產(chǎn)品存在質(zhì)量缺陷,特別是臨床反映強(qiáng)烈的血液黏度計。為此,北京市藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心提出制定這兩個產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范。由專家組起草的兩個產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范的基本點是:既要替政府把好產(chǎn)品質(zhì)量關(guān),保證儀器的安全有效,又要充分考慮國情,從愛護(hù)、支持、發(fā)展國內(nèi)企業(yè)的角度,通過該技術(shù)審評規(guī)范的制定促進(jìn)企業(yè)的發(fā)展和產(chǎn)品的升級換代。

    該凝血分析儀和血液黏度計產(chǎn)品的技術(shù)審評規(guī)范雖然不是國家或行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),但可為政府審評產(chǎn)品提供參照,同時也為廠家申報產(chǎn)品提出最基本的要求。然而,對這兩類產(chǎn)品,既無成熟的技術(shù)審評規(guī)范可供借鑒,又存在企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)亟待統(tǒng)一的難題。歸根到底,制定兩個技術(shù)審評規(guī)范的核心還是如何建立技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)問題,或者說實施技術(shù)審評中標(biāo)準(zhǔn)化問題。

    標(biāo)準(zhǔn)和標(biāo)準(zhǔn)化的基本概念

    人類無論在生產(chǎn)實踐還是社會政治實踐中都要遵守規(guī)則,法律法規(guī)就是這些規(guī)則的集中體現(xiàn)。但對于技術(shù)性的實踐活動,因其具有不斷探索、創(chuàng)新的特點,不能用法律法規(guī)將其固定,只能采用另一種手段,即標(biāo)準(zhǔn)來規(guī)范。所以標(biāo)準(zhǔn)是標(biāo)準(zhǔn)化活動中最基本的概念。標(biāo)準(zhǔn)就是“對重復(fù)性事物和概念所做的統(tǒng)一規(guī)定。它以科學(xué)、技術(shù)實踐經(jīng)驗的綜合成果為基礎(chǔ),經(jīng)有關(guān)方面協(xié)商一致,由主管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn),以特定形式發(fā)布,作為共同遵守的準(zhǔn)則和依據(jù)”。將標(biāo)準(zhǔn)付諸于行動就是標(biāo)準(zhǔn)化。

    我國《標(biāo)準(zhǔn)化基本術(shù)語》對標(biāo)準(zhǔn)化定義是“在經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、科學(xué)和管理等社會實踐中,對重復(fù)性事物和概念,通過制定、發(fā)布和實施標(biāo)準(zhǔn),達(dá)到統(tǒng)一,以獲得最佳秩序和社會效益”。實施標(biāo)準(zhǔn)化的目的是要使特定的經(jīng)濟(jì)、技術(shù)、科學(xué)和管理活動達(dá)到最佳秩序和社會效益。社會效益和社會評價是檢驗標(biāo)準(zhǔn)化的唯一途徑。

    針對凝血分析儀和血液黏度計產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范的標(biāo)準(zhǔn)化實際上就是對該類產(chǎn)品規(guī)定必要的性能指標(biāo),讓這些指標(biāo)達(dá)到最佳的使用效果,產(chǎn)生最佳的社會效益。人們常用“安全、有效”高度概括醫(yī)療器械的基本標(biāo)準(zhǔn),但必須將安全有效具體化,否則毫無意義。凝血分析儀和血液黏度計產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)與其他體外診斷儀器一樣,必須體現(xiàn)在基本技術(shù)指標(biāo)、安全和風(fēng)險指標(biāo)、臨床評價指標(biāo)等主要方面。

    主要技術(shù)指標(biāo)

    凝血功能的檢測項目大約有近20項,通過三種不同的檢測方法完成臨床指標(biāo)檢測。其中,生物學(xué)方法主要檢測凝血因子的活性,具體臨床指標(biāo)有血漿凝血酶原時間(PT)、血漿活化部分凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血酶時間(TT)和血漿纖維蛋白原(FIB);生物化學(xué)方法即發(fā)色底物法,也主要檢測凝血因子、抗凝因子和纖維蛋白溶解系統(tǒng)因子的活性,具體臨床項目有抗凝血酶III、蛋白C、纖溶酶原等;免疫學(xué)方法是一種可以進(jìn)行定量測定的方法,主要用于纖溶產(chǎn)物的檢測,具體臨床項目有FDP和D-二聚體等。半自動凝血分析儀由于結(jié)構(gòu)簡單,主要采用生物學(xué)方法,檢測項目僅有四五項;而全自動凝血分析儀往往綜合了三種技術(shù),使檢測項目擴(kuò)展到近20項。臨床上廣泛應(yīng)用的也主要是生物學(xué)方法測定的4項指標(biāo),即PT、APTT、TT和FIB。因此,筆者對凝血分析儀產(chǎn)品技術(shù)審評規(guī)范中臨床指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)主要是針對上述4個檢測項目而定的。

    血液黏度計主要是檢測全血和血漿的黏度,但是黏度并不是直接測定出來的,而是通過牛頓黏度定律和其他數(shù)學(xué)公式計算出來的。1986年,國際血液學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化委員會(ICSH)曾對血液黏度計的技術(shù)性能有基本的要求,就是黏度檢測的切變率范圍應(yīng)滿足1-s~200-s,儀器的切應(yīng)力范圍應(yīng)滿足10mPa~1000mPa。2009年版國際血液流變學(xué)實驗室技術(shù)的新指南也是這樣規(guī)定的。根據(jù)牛頓黏度定律,血液黏度(實際上是表觀黏度)=切應(yīng)力/切變率。目前,北京市企業(yè)生產(chǎn)的血液黏度計主要是旋轉(zhuǎn)法,儀器根據(jù)旋轉(zhuǎn)的轉(zhuǎn)速確定切變率,然后在不同的切變率下對血液黏度進(jìn)行測定。實際測定的是血液在某種切變率下產(chǎn)生的扭力距,然后通過數(shù)學(xué)公式計算出切應(yīng)力,再根據(jù)牛頓黏度公式計算出黏度。因此,為了保證黏度計算的準(zhǔn)確,首先要保證轉(zhuǎn)速的準(zhǔn)確。

    技術(shù)審評規(guī)范必須體現(xiàn)儀器安全和風(fēng)險。安全包括生物安全、電氣安全。生物安全應(yīng)保證操作者不被患者的血液污染,患者的血液也不能污染環(huán)境。儀器要做到這兩個方面萬無一失,封閉的檢測系統(tǒng)是非常重要的。技術(shù)風(fēng)險實際上是檢測結(jié)果的不準(zhǔn)確性和不精密性給臨床診斷帶來的誤導(dǎo),從而導(dǎo)致醫(yī)生判斷錯誤,給患者造成傷害。風(fēng)險應(yīng)通過對儀器技術(shù)指標(biāo)的控制來實現(xiàn),因此,企業(yè)的產(chǎn)品必須達(dá)到規(guī)范中確定的各項技術(shù)指標(biāo)。

    標(biāo)準(zhǔn)化要適合國情

    無論對臨床檢驗儀器的評價,還是對體外診斷試劑的評價,基本上所用的評價體系是一致的或基本相似。評價體系包括檢測的準(zhǔn)確度、精密度、檢測的線性范圍、可報告范圍以及按照不同情況將申報的儀器與已經(jīng)成熟的儀器進(jìn)行比對等,應(yīng)根據(jù)我國具體產(chǎn)品選擇適合的指標(biāo)對上述評價體系進(jìn)行評價。同時,評價指標(biāo)的標(biāo)準(zhǔn)一定要符合我國企業(yè)和產(chǎn)品的實際水平。例如,國家食品藥品監(jiān)督管理局曾組織專家和企業(yè)代表花費(fèi)數(shù)年時間制定出我國全自動凝血分析儀和半自動凝血分析儀的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。在這兩個行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中,只是對四項基本檢測項目進(jìn)行了技術(shù)性能的標(biāo)準(zhǔn)化,即血漿凝血酶原時間(PT)、血漿部分活化凝血活酶時間(APTT)、血漿凝血時間(TT)和血漿纖維蛋白原(FIB),而其他檢測項目均沒有涉及。而評價指標(biāo)也是有針對性的。例如,測量準(zhǔn)確度僅要求血漿FIB測量準(zhǔn)確性(用定值血漿,連續(xù)測定3次,計算算術(shù)平均值)的相對偏差≤±10%。測量精密度卻對PT、APTT、TT和FIG四項均做出規(guī)定,見附表。樣品的攜帶污染率也僅要求FIB測定≤10%。測量的線性也僅是對FIB測定做出規(guī)定,測試FIB5個濃度水平(涵蓋高、中、低水平),計算相關(guān)系數(shù),要求r≥0.975。這是因為,PT、APTT和TT都不是定量測定,而是活性測定;活性測定只能是一種定性或半定量的方法,很難進(jìn)行攜帶污染率的評價。

    血液黏度計目前沒有國家標(biāo)準(zhǔn)和行業(yè)標(biāo)準(zhǔn),只有企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。如何將企業(yè)標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化成技術(shù)審評規(guī)范中涉及到的性能指標(biāo),需要得到政府和企業(yè)的雙重認(rèn)可。認(rèn)可的前提是保證儀器檢測的準(zhǔn)確度、精密度等重要指標(biāo)達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。為了取得第一手資料,專家組請中國計量科學(xué)院專門定制了5種不同黏度的標(biāo)準(zhǔn)油,采取盲法在企業(yè)中對這5種標(biāo)準(zhǔn)油進(jìn)行測定,取得10家企業(yè)血液黏度計測定的大量數(shù)據(jù)。專家組將測定數(shù)據(jù)結(jié)果接近標(biāo)準(zhǔn)油真實黏度值的數(shù)據(jù)集中起來,大概占10家產(chǎn)品中的80%。例如,在切變率為1-s、10-s、200-s相對偏倚<5%,變異系數(shù)<5%。筆者的實驗研究和中國中醫(yī)科學(xué)院廖福龍教授獨(dú)立進(jìn)行的實驗結(jié)果一致,他通過實驗也確認(rèn)將血液黏度計黏度測量誤差和變異系數(shù)定于小于5%最為合適。應(yīng)當(dāng)說,符合企業(yè)產(chǎn)品的實際情況制定的技術(shù)指標(biāo)是符合我國國情的。

    附表 凝血儀測量重復(fù)性(CV)規(guī)定

    標(biāo)準(zhǔn)化制定和實施

    標(biāo)準(zhǔn)的制定是一個復(fù)雜的過程,尤其要制定一個符合要求又能為各方面接受并便于執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)是一件很不容易的事情。

    就血液黏度計產(chǎn)品轉(zhuǎn)速的測定來說,首先要解決切變率是否準(zhǔn)確的問題,旋轉(zhuǎn)式黏度計切變率是由錐板的轉(zhuǎn)速決定的,所以關(guān)鍵是檢測儀器運(yùn)行中的轉(zhuǎn)速。筆者使用轉(zhuǎn)速計對不同企業(yè)生產(chǎn)的黏度計進(jìn)行了實際測量,發(fā)現(xiàn)三種情況。一種是從切變率1-s~200-s可測量范圍內(nèi)不同的切變率下都可以實測到轉(zhuǎn)速,而且誤差小于專家組預(yù)先設(shè)計的3%;第二種情況是某些切變率下可以測到,而有些切變率下不能測到,能測到轉(zhuǎn)速的誤差率小于3%;第三種情況類似第二種情況,但是測量到的轉(zhuǎn)速誤差率為6%~7%,大大超過了專家組預(yù)先設(shè)計的3%。實際研究確實反映了不同企業(yè)的產(chǎn)品在轉(zhuǎn)速準(zhǔn)確度以及轉(zhuǎn)速準(zhǔn)確度檢測上還存在許多問題,主要集中在儀器能否在規(guī)定測量的切變率下做到穩(wěn)態(tài)檢測,而穩(wěn)態(tài)檢測是血液黏度計產(chǎn)品準(zhǔn)確性的基礎(chǔ)。經(jīng)反復(fù)討論,專家組一致認(rèn)為,在載入標(biāo)本實際測量時檢測儀器轉(zhuǎn)速為測量基礎(chǔ)。為了簡化測量過程,也為了滿足血液黏度計產(chǎn)品目前實際應(yīng)用情況,專家組最終采取了一個折中的方案,即只要求檢測最小切應(yīng)力和最大切應(yīng)力兩種條件下的實際工作轉(zhuǎn)速,這樣比較符合我國企業(yè)產(chǎn)品的實際情況,同時也為將來企業(yè)類似產(chǎn)品研發(fā)指出改進(jìn)方向。

    其次要解決儀器切應(yīng)力范圍是否達(dá)到標(biāo)準(zhǔn)。通過對轉(zhuǎn)速的檢測,能證明儀器滿足切變率要求。根據(jù)切應(yīng)力=黏度×切變率的公式,筆者采用不同黏度的標(biāo)準(zhǔn)油就可以測量出儀器切應(yīng)力量程。使用高黏度標(biāo)準(zhǔn)油在最大切變率下測量就能得出儀器切應(yīng)力最大值,一般容易做到。使用低黏度標(biāo)準(zhǔn)油在1-s時測量出的數(shù)值就是該儀器的最小切應(yīng)力,如果能滿足10mPa的要求,證明儀器的切應(yīng)力量程是可信的。因此,筆者建議采取低黏度標(biāo)準(zhǔn)油,如4mPas左右甚至1mPas左右的標(biāo)準(zhǔn)油,有助于檢測儀器的最小切應(yīng)力??梢则炞C廠家在儀器說明書中標(biāo)識的“最小切應(yīng)力為10mPa”。

    再者,關(guān)于技術(shù)審評規(guī)范中臨床要求的部分,專家組在國內(nèi)率先參考國際標(biāo)準(zhǔn)化委員會推薦的評價方法——用患者樣品進(jìn)行方法對比及偏倚評估的批準(zhǔn)指南(即EP9-A文件)。文件包含8個主要部分,第1部分為引言,簡要說明本文件適用范圍,對比實驗的一般概述及所涉及到的各種符號;第2部分是儀器熟悉階段,要求實驗前評估者必須對待評方法及參比方法的操作過程和質(zhì)量控制非常熟悉;第3部分是方法對比實驗的一些基本要求,包括實驗樣品的來源、樣品的儲存、參比方法的規(guī)定、測定范圍、樣品數(shù)、測定方法和程序以及質(zhì)量控制等;第4部分是初步數(shù)據(jù)檢查,主要規(guī)定了方法內(nèi)雙份數(shù)據(jù)中離群值的檢查,文件規(guī)定了數(shù)種檢查方法,并指出X值(參比方法的測定值)合適范圍的檢驗,規(guī)定可用相關(guān)系數(shù)r做粗略估計,并確定了r值的計算公式。如果r≥0.975(或r2≥0.95),則可認(rèn)為X范圍合適,這時就可以用簡單的直線回歸來估計斜率和截距;第5部分是根據(jù)成對數(shù)據(jù)進(jìn)行線性回歸,并對分散均性進(jìn)行目測檢查;第6部分是計算預(yù)期偏倚及其可信區(qū)間,這也是該文件中最關(guān)鍵的部分,文件設(shè)計了三種不同的計算方法,第一種方法適用于通過了適合范圍及均勻離散度檢查的數(shù)據(jù),第二種方法適用于未通過適合范圍檢查的數(shù)據(jù),使用分部個別差異法計算平均偏倚,第三種方法適用于以上數(shù)據(jù)有不恒定精密度時,用分部剩余值計算預(yù)期偏倚;第7部分是結(jié)果的解釋以及內(nèi)部性能標(biāo)準(zhǔn)的比較,也就是評價待比方法是否可接受,這是該文件的最后結(jié)論性部分;第8部分是生產(chǎn)廠家的修改,文件再次強(qiáng)調(diào)了對比方法最終點必須取決于有關(guān)醫(yī)學(xué)決定水平上待評方法與參比方法的偏倚。

    通過臨床實際評估,專家組認(rèn)為EP9-A文件的基本精神和思路是可以采用的,但其中部分規(guī)定過于復(fù)雜,而且其結(jié)論部分與我國實際情況不符,因此,專家組只參考了EP9-A的基本精神和思路,而沒有完全照搬,特別是對待評方法的可接受性完全按照我國評價習(xí)慣而定,沒有采納EP9-A原文的標(biāo)準(zhǔn)。專家組認(rèn)為,只要待評儀器測定值的95%可信區(qū)間在室間質(zhì)評的一定允許范圍內(nèi)即可接受。目前,國內(nèi)仍然習(xí)慣采用美國CLIA’88中規(guī)定的1/2可允許范圍。以PA、APTT來說,當(dāng)引入一個醫(yī)學(xué)決定性水平的測量物質(zhì)時,待評儀器測定值的95%可信區(qū)間應(yīng)小于醫(yī)學(xué)決定性水平的靶值±7.5%(15%的1/2);而以FIB來說,當(dāng)引入一個醫(yī)學(xué)決定性水平的測量物質(zhì)時,待評儀器測定值的95%可信區(qū)間應(yīng)小于醫(yī)學(xué)決定性水平的靶值±10.0%(20%的1/2)。

    對于血液黏度測定來說,由于國內(nèi)和國際上沒有確定可允許誤差,專家組根據(jù)2008年衛(wèi)生部醫(yī)政司組織編寫的《臨床檢驗操作常規(guī)》(第三版),臨床實驗室檢測批內(nèi)標(biāo)準(zhǔn)差SD應(yīng)為美國臨床實驗室實間質(zhì)量評價允許范圍的1/4,日間標(biāo)準(zhǔn)差SD應(yīng)為允許誤差的1/3,若允許誤差以百分率表示,則應(yīng)使批內(nèi)變異系數(shù)CV小于允許誤差的1/4,日間變異系數(shù)CV小于允許誤差的1/3。達(dá)到該要求,檢測儀器或系統(tǒng)的隨機(jī)誤差屬于可接受的低水平。根據(jù)上述原則,不精密度(CV)<TEA(允許誤差)的1/3或1/4;進(jìn)而推算出TEA< 不精密度(CV)的3~4倍。專家組在先前的實驗研究中已經(jīng)確定血液黏度計的不準(zhǔn)確度應(yīng)小于5%,不精密度小于5%。按照上述原則,血液黏度計的允許誤差應(yīng)不超過15%~20%。這樣,當(dāng)引入一個醫(yī)學(xué)決定性水平的測量物質(zhì)時,待評儀器測定值的95%可信區(qū)間應(yīng)小于醫(yī)學(xué)決定性水平的靶值±7.5%(15%的1/2)或±10.0%(20%的1/2)。

    為了驗證該方法在這兩種儀器技術(shù)審評中的可行性,專家組請兩家正準(zhǔn)備申報注冊凝血分析儀的企業(yè)進(jìn)行了預(yù)實驗。結(jié)果表明,EP9-A的要求在這兩種儀器臨床評價中是可行的,因此專家組也就作為標(biāo)準(zhǔn)化程序?qū)懭爰夹g(shù)審評規(guī)范中??傊?,認(rèn)真解決技術(shù)審評規(guī)范中的標(biāo)準(zhǔn)化問題是非常重要的,但標(biāo)準(zhǔn)化應(yīng)符合我國國情,并經(jīng)過實際工作驗證。

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