γ-氨基丁酸的合成研究

西 北 大 學(xué) 楊東元 陳開勛

西安利君制藥有限公司 王亞紅

目前，γ-氨基丁酸（GABA）的制備方法大致可分為化學(xué)合成、分離提取和生物合成3大類，但均存在不足之處。其中分離提取方法生產(chǎn)GABA是以天然產(chǎn)物或天然產(chǎn)物經(jīng)過加工后的副產(chǎn)物為原料，經(jīng)過提取、分離、提純制得，生產(chǎn)工藝安全但成本較高。生物合成方法具有操作條件溫和、成本低等特點(diǎn)，但投入大、發(fā)酵周期長、工業(yè)化難度大?；瘜W(xué)合成GABA的方法很多，傳統(tǒng)的化學(xué)合成方法主要有：以鄰苯二甲酰亞氨鉀和γ-氯丁氰為原料在強(qiáng)烈條件下反應(yīng)，所得產(chǎn)物與濃硫酸作用后再經(jīng)過水解制得產(chǎn)品GABA；以吡咯烷酮為起始原料，經(jīng)氫氧化鈣、碳酸氫銨水解開環(huán)制得產(chǎn)品GABA；以丁酸和氨水為原料，在γ射線照射條件下，可以得到GABA等。這些合成工藝使用原料毒性大、價(jià)格昂貴、反應(yīng)條件苛刻、安全性較差和產(chǎn)物中有害物質(zhì)殘留嚴(yán)重，不宜作為食品及飼料添加劑使用。

本研究以γ-丁內(nèi)酯和氯化亞砜為原料在常壓下經(jīng)開環(huán)、氯代制得4-氯丁酰氯，再與甲醇進(jìn)行酯化得4-氯丁酸甲酯。在催化劑作用下與氨水溶液經(jīng)胺化、水解后分離、純化得γ-氨基丁酸，并對產(chǎn)品結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征。與現(xiàn)有合成工藝相比較，本工藝原料易得、反應(yīng)條件溫和、生產(chǎn)過程安全、易于操作、成本較低，并且適合工業(yè)化生產(chǎn)。產(chǎn)品純度97.1%（HPLC法），總收率72.5%（γ-丁內(nèi)酯計(jì)）。產(chǎn)品價(jià)格競爭力強(qiáng)，可作為飼料添加劑安全使用。

1 材料與方法

1.1 試劑與儀器 γ-丁內(nèi)酯（工業(yè)品，山西三維化工有限公司）；氨水溶液（工業(yè)品，含量15%，陜西紅星化工廠）；氫氧化鈉、鹽酸、冰醋酸等（分析純，廣東西隴化工有限公司）。

PE-2400型元素分析儀 （美國Perkin-Elmer公司）；TENSOR 37型傅里葉變換紅外光譜儀（德國布魯克公司）；PL6001-L型精密天平 （梅特勒-托利多公司）；Delta320A/C型pH計(jì) （梅特勒-托利多公司）；ZQ UPLC-ESI-MS型質(zhì)譜儀 （美國Waters公司）。

1.2 GABA的合成

1.2.1 4-氯丁酰氯的合成 γ-丁內(nèi)酯 （8.6 kg，100 mol）與干燥過氯化鋁（580 g）投入 50 L帶真空罐的搪玻璃反應(yīng)釜中。室溫下，滴加新蒸過氯化亞砜 （14.29 kg，120 mol）30 min 內(nèi)加完， 升溫至60℃，反應(yīng)10 h，減壓蒸餾，除去小量殘留的氯化亞砜后收集69～73℃/1.33 kPa的餾分，得微黃色液體（12.90 kg，91.5%），折光率 n20D=1.4613。

1.2.2 4-氯丁酸甲酯的合成 4-氯丁酰氯（12.9 kg）投入50 L搪玻璃反應(yīng)釜中，室溫下，滴加無水甲醇（3.2 kg），30 min內(nèi)加完。升溫至60℃反應(yīng)4 h，加入去離子水（20 kg），混合均勻后加入甲苯（15 kg），劇烈攪拌 30 min，靜置分層。分出有機(jī)相，水相加5 kg甲苯繼續(xù)攪拌30 min，靜置分層，合并有機(jī)相至蒸發(fā)釜中減壓蒸餾，收集73～75℃/4 kPa餾分，得4-氯丁酸的甲酯（12.25 kg，98%）n20D=1.4320。直接用于下步反應(yīng)。

1.2.3 GABA的合成 4-氯丁酸甲酯 （7.0 kg）投入帶冷凝器的50 L搪玻璃反應(yīng)釜中，10℃下在30 min內(nèi)分批加入氨水溶液 （6.68 kg，濃度15%），同時(shí)加少量KI作催化劑。室溫下反應(yīng)2 h后，緩慢加入濃度10%氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系pH至11.0，升溫到60℃，水解3～4 h。用冰醋酸回調(diào)體系pH至中性，加入活性炭脫色后將反應(yīng)液蒸發(fā)濃縮至原體積的1/2，降至室溫，過濾。濾餅80℃下真空干燥2 h，得白色晶體性粉末。mp 202～203℃，總收率相對于原料γ-丁內(nèi)酯為72.5%。

2 結(jié)果與分析

2.1 胺化反應(yīng)中胺化試劑的選擇和原料配比對產(chǎn)品收率的影響 4-氯丁酸甲酯與胺化試劑反應(yīng)合成4-氨基丁酸甲酯，選擇胺化試劑為液氨及氨水。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，二者均能與4-氯丁酸甲酯迅速發(fā)生反應(yīng)，但使用液氨由于體系無溶劑，反應(yīng)放熱顯著，熱量不能有效傳導(dǎo)，導(dǎo)致局部過熱，發(fā)生副反應(yīng)，影響產(chǎn)品純度。同時(shí)液氨在儲存運(yùn)輸中較危險(xiǎn)。而使用氨水作為氨化試劑，反應(yīng)條件溫和、操作安全，適宜工業(yè)化使用。因此選擇濃度15%的氨水作為胺化試劑。

4-氯丁酸甲酯與氨水反應(yīng)合成4-氨基丁酸甲酯，反應(yīng)為SN1單分子取代反應(yīng)，動力學(xué)上4-氨基丁酸甲酯的生成速率對氨水為零級反應(yīng)。氨水過量對反應(yīng)速率的提高貢獻(xiàn)很小，在上述工藝條件下原料配比對產(chǎn)物收率的影響見表1。由表1可知，當(dāng)4-氯丁酸甲酯與氨水摩爾比1∶1.15后，繼續(xù)提高氨水量后，產(chǎn)物收率沒有進(jìn)一步提高。由于氨水易揮發(fā)，為保持反應(yīng)體系中氨水的濃度，實(shí)際生產(chǎn)中采用氨水稍過量。試驗(yàn)表明，4-氯丁酸甲酯與氨水摩爾比為1∶1.15是較合適的。

表1 原料配比對產(chǎn)物收率的影響

2.2 水解時(shí)間、溫度對產(chǎn)品收率的影響 GABA合成中水解反應(yīng)選用NaOH水溶液進(jìn)行，在上述反應(yīng)條件下水解溫度對產(chǎn)物收率的影響見圖1。由圖1可知，當(dāng)水解時(shí)間為4 h，溫度為60℃條件下產(chǎn)物收率最高，高于60℃后隨溫度的升高，收率下降。主要原因?yàn)轶w系溫度過高，水解得到的GABA鈉鹽容易發(fā)生副反應(yīng)生成吡咯烷酮，當(dāng)溫度高于60℃后發(fā)生副反應(yīng)較顯著，使實(shí)際得到的GABA量減小。試驗(yàn)表明，當(dāng)氨化溫度為60℃時(shí)，反應(yīng)時(shí)間4 h是較合適的，進(jìn)一步延長反應(yīng)時(shí)間對產(chǎn)品收率影響較小。

2.3 干燥溫度對產(chǎn)品純度的影響 試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GABA在高溫下容易環(huán)化成水和吡咯烷酮，影響產(chǎn)品的純度。因此，濃縮和干燥工段溫度不宜過高。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，80℃下真空干燥2 h是較適宜的?？梢杂行Ы鉀Q產(chǎn)物受熱分解問題，保證了產(chǎn)品的純度。

2.4 合成產(chǎn)物的表征

2.4.1 紅外光譜 用KBr壓片，產(chǎn)物的紅外吸收光譜圖見圖2。從圖2可以看出：2870～2950 cm-1是 -CH2-伸縮振動吸收峰，1660.10 cm-1、1490.05 cm-1是羧基反對稱伸縮振動吸收峰，1610.69 cm-1是氨基中N-H對稱伸縮振動吸收峰，987.42 cm-1是-CO2H二聚體中-OH面外彎曲振動吸收峰。根據(jù)紅外光譜解析，產(chǎn)物可能的結(jié)構(gòu)為GABA。

2.4.2 元素分析 對產(chǎn)物進(jìn)行元素分析結(jié)果 （含量）為：C 46.41%，H 8.91%，N 13.61%與計(jì)算值（C 46.59%，H 8.80%，N 13.58%）基本相符。

2.4.3 產(chǎn)物的紅外光譜分析 MS-ESI（m/z）：86（M-OH），與產(chǎn)品GABA結(jié)構(gòu)分析一致。

3 結(jié)論

3.1 通過對影響γ-氨基丁酸各步合成反應(yīng)因素的分析和實(shí)驗(yàn)，確定了適宜的反應(yīng)條件：氯化亞砜為酯化試劑﹑酯化溫度20℃﹑酯化時(shí)間10 h﹑15%的氨水為氨化試劑﹑氨化溫度為室溫﹑氨化時(shí)間2 h﹑用NaOH水溶液進(jìn)行水解反應(yīng)﹑水解溫度60℃﹑水解時(shí)間4 h，總收率為72.5%。

3.2 測定產(chǎn)品的熔點(diǎn)m.p.=202～203℃。通過HPLC檢測產(chǎn)品純度為97.1%。通過元素分析、FT-IR和MS對產(chǎn)品進(jìn)行表征，初步確定所合成的產(chǎn)品為GABA。

3.3 本工藝原料廉價(jià)易得無毒、工藝條件溫和、操作安全、與傳統(tǒng)GABA合成工藝相比，產(chǎn)品生產(chǎn)成本低，所得產(chǎn)品純度較高，可直接作為飼料添加劑使用。