基于M iRf ilter系統(tǒng)的毛果楊 m iRNA預(yù)測

趙潔苑, 龔云路, 王翼飛

(上海大學(xué) 理學(xué)院,上海 200444)

基于M iRf ilter系統(tǒng)的毛果楊 m iRNA預(yù)測

趙潔苑, 龔云路, 王翼飛

(上海大學(xué) 理學(xué)院,上海 200444)

從參數(shù)訓(xùn)練、參數(shù)范圍訓(xùn)練、候選成熟體打分等方面改進 miRNA預(yù)測系統(tǒng)M iRfilter,使其適應(yīng)擁有更長前體的植物miRNA的預(yù)測.預(yù)測毛果楊基因組上的 miRNA,并對系統(tǒng)進行精度檢驗.利用M iRfilter系統(tǒng)共預(yù)測出 3 860條候選 miRNA;在 110個正樣本中,正確識別 91條前體和 80條成熟體,前體預(yù)測精度為 82.73%,成熟體預(yù)測精度為 72.73%;在毛果楊第 4號染色體 (LG_Ⅳ)上得到的 1 968個負樣本中,有 12個數(shù)據(jù)可認(rèn)為是 miRNA,假陽性率為0.61%.

植物 miRNA;M iRfilter;毛果楊基因組;一類分類法;K-最近鄰分類器 (KNN)

Abstract:Thispaper improves theMiRfilter system by parameter,range of parameter and score in mature miRNAs in order to predict miRNAs in plants.We predict miRNAs in Populus trichocarpa genome and use itspositive and negative samples to examine the accuracy of MiRfilter’sp rediction.M iRfilter predicts 3 860 Populus trichocarpa miRNA candidates in all.It correctly identifies91 p recursors and 80 matures in 110 positive samp les.Accuracies of the precursor and mature prediction reach 82.73%and 72.73%,respectively.We find 12 false positive miRNA s from 1 968 negative samp les in LG_Ⅳchromosome,and the false positive rate reaches0.61%.

Key words:plant miRNA;MiRfilter;Populus trichocarpa genome;one-class methods;K-nearest neighbor(KNN)

miRNA是一類長度約為 20～24 nt(少數(shù)小于20 nt)的內(nèi)源性非編碼調(diào)控單鏈小分子 RNA,由一段具有發(fā)夾結(jié)構(gòu)的單鏈 RNA前體 (pre-miRNA)剪切后生成.成熟的 miRNA 5′端為單磷酸基,3′端為羥基,通過與其靶 mRNA分子的 3′端非編碼區(qū)域 (3′-untranslated region,3′UTR)互補匹配來抑制該mRNA分子的翻譯.miRNA基因以單拷貝、多拷貝或基因簇等多種形式存在于基因組中,而且絕大部分定位于基因間隔區(qū).miRNA在生物體中的基因表達具有進化保守性、時序性和組織特異性等特點,顯示了其在控制個體發(fā)育、決定細胞命運和分化中的特定功能[1].到 2009年 2月為止,miRBase(http:∥microrna.sanger.ac.uk/cgi-bin/sequences/)數(shù)據(jù)庫已發(fā)布了 8 619種 miRNA.

除一些基本特征外,植物 miRNA和動物miRNA有明顯區(qū)別[2-5].植物 miRNA前體比動物的更長、更復(fù)雜,通常為數(shù)百核苷酸;不同于動物 miRNA的加工來自于蛋白質(zhì)編碼基因內(nèi)含子,大部分植物miRNA前體產(chǎn)生于其自身的轉(zhuǎn)錄單元;植物 miRNA以單基因形式為多,基因簇內(nèi)的 miRNA排列也相對較松散;植物 miRNA的靶序列還包括蛋白質(zhì)編碼區(qū)[2].研究植物 miRNA的功能可以通過以下兩種方法:①導(dǎo)入抗miRNA的靶基因或上調(diào) miRNA的表達,分析植物出現(xiàn)的表型變化;②用生化與分子生物學(xué)方法,如 cDNA末端快速擴增 (rapid amplification of cDNA ends,RACE)技術(shù),測定 miRNA指導(dǎo)下靶mRNA剪切反應(yīng)的精確位點[2].研究表明,植物miRNA主要通過以下 3種途徑來調(diào)節(jié)基因的表達:①通過堿基間互補配對直接結(jié)合于靶基因 mRNA上,從而導(dǎo)致靶基因的特異性剪切;②miRNA介導(dǎo)的翻譯阻遏;③miRNA介導(dǎo)的翻譯沉默[4].由此可見,植物miRNA的正常表達是植物正常生長發(fā)育所必需的,它所調(diào)節(jié)的靶基因控制著植物生長發(fā)育的各個方面,包括根、葉、花等形態(tài)發(fā)生、細胞分化、疏導(dǎo)組織形成等,也在調(diào)節(jié)植物對環(huán)境脅迫如干旱、鹽害和養(yǎng)分脅迫反應(yīng)等方面起著重要的作用[2-3].

miRNA可以通過 cDNA克隆測序的方法加以識別.一些實驗室已經(jīng)建立了不同組織、不同發(fā)育時期或不同生長條件下的 miRNA基因文庫.然而,真核生物組織中有些 miRNA的豐度較低,其表達又具有時序性和組織特異性,使得克隆法分離 miRNA十分困難.通過計算預(yù)測miRNA成為miRNA發(fā)現(xiàn)的一個有效方法,該方法以基因組序列和計算機程序鑒定為基礎(chǔ)進行科學(xué)預(yù)測和鑒定,彌補了 cDNA克隆測序方法中的不足.根據(jù)計算預(yù)測方法的本質(zhì),可分為以下 5種[6]:同源片段搜索方法、基于比較基因組學(xué)的預(yù)測方法[7-8]、基于序列和結(jié)構(gòu)特征打分的預(yù)測方法[9]、結(jié)合作用靶標(biāo)的預(yù)測方法、基于機器學(xué)習(xí)的預(yù)測方法[10-11].

MiRfilter系統(tǒng)是本實驗室自主開發(fā)的一個用于預(yù)測miRNA的自動化軟件,不依賴物種的同源性,僅根據(jù)物種已知 miRNA的固有信息進行預(yù)測,屬于基于序列和結(jié)構(gòu)特征打分的預(yù)測方法,在病毒miRNA識別中具有良好的預(yù)測精度[12].然而,由于植物 miRNA的序列結(jié)構(gòu)特征較病毒來說更為多樣和復(fù)雜,直接使用M iRfilter系統(tǒng)進行預(yù)測的效果并不理想.為了使MiRfilter系統(tǒng)能夠適應(yīng)植物 miRNA的預(yù)測,本研究從參數(shù)訓(xùn)練、參數(shù)范圍訓(xùn)練、候選成熟體打分等方面對系統(tǒng)進行改進,并應(yīng)用于毛果楊(Populus trichocarpa)的 miRNA預(yù)測.

1 材料與方法

1.1 M iRf ilter系統(tǒng)簡介

M iRfilter系統(tǒng)的預(yù)測步驟層次分明,整個過程分為 4個階段[12]:①在預(yù)測之前,對待測物種的基因組序列及已知 miRNA序列進行預(yù)處理;②根據(jù)預(yù)處理后的訓(xùn)練集界定訓(xùn)練參數(shù)和參數(shù)范圍;③對預(yù)測區(qū)域作二級結(jié)構(gòu)模擬,從中提取合格的發(fā)夾結(jié)構(gòu);④根據(jù)訓(xùn)練得到的參數(shù)范圍,從合格的發(fā)夾結(jié)構(gòu)中篩選候選miRNA成熟體序列和前體序列.系統(tǒng)具體流程如圖1所示.

圖1 M iRf ilter系統(tǒng)流程圖Fig.1 Flow char t of the M iRf ilter system

1.2 M iRf ilter系統(tǒng)改進

1.2.1 參數(shù)訓(xùn)練

在前體參數(shù)中,由于植物前體長度跨度較大,預(yù)測出的前體與miRBase數(shù)據(jù)庫給出的前體在序列兩端可能存在一定的差異,該差異會同時影響最小自由能的數(shù)值,使依賴于前體長度和自由能這兩個參數(shù)的MFEL[13]參數(shù)變化過大.用MFEL篩選前體,有時會將已知的 miRNA前體排除出去.因此,本研究去掉MFEL參數(shù),另外增加 3個新參數(shù),即定位前體(不包括發(fā)夾結(jié)構(gòu)尾部的前體,如圖2所示)的長度、莖區(qū)配對個數(shù)以及它們的比值,使篩選不受前體序列兩端差異的影響,提高預(yù)測精度;還統(tǒng)計了兩條莖上配對堿基的個數(shù),以此替代原來用于判斷合格發(fā)夾結(jié)構(gòu)的標(biāo)準(zhǔn)——18 nt.

圖2 m iRNA前體二級結(jié)構(gòu)示意圖(ptc-M IR156a發(fā)夾結(jié)構(gòu))Fig.2 Pre-m iRNA stem-loop(ptc-M IR 156a ha irp in structure)

在成熟體參數(shù)中,miRNA序列的首字母特征明顯,傾向于以 U開始[2],因此,本研究添加成熟體序列首字母參數(shù),作為參與成熟體打分的一個變量;補充成熟體所在臂參數(shù)、發(fā)夾環(huán)與成熟體之間的配對堿基個數(shù)、成熟體與前體尾端之間的距離,這些參數(shù)與原有的發(fā)夾環(huán)與成熟體之間的距離參數(shù)一起界定候選成熟體在前體上的位置.

另外,本研究增加了一組成熟體互補序列參數(shù),包括互補序列的長度、最大內(nèi)環(huán)大小、平均內(nèi)環(huán)大小、內(nèi)環(huán)個數(shù).這些參數(shù)能更好地反映成熟體互補序列本身的序列結(jié)構(gòu)特征,以及成熟體序列與其在結(jié)構(gòu)上的對稱性質(zhì).

最終,本研究確定以下三類描述 miRNA前體及成熟體特征的參數(shù).

(1)前體參數(shù):H1為前體序列長度 (Prelen);H2為發(fā)夾環(huán)大小 (Hplen);H3為發(fā)夾結(jié)構(gòu)最小自由能(Energy);H4為前體莖區(qū)配對堿基個數(shù) (paNum);H5為定位前體序列長度 (MarPrelen);H6為定位前體莖區(qū)配對堿基個數(shù) (MarPaNum);H7為定位前體莖區(qū)配對堿基個數(shù)與其長度之比 (MarPAPL=MarPaNum/MarPrelen).

(2)成熟體參數(shù):M1為成熟體序列長度(Marlen);M2為成熟體序列首字母 (Marst1);M3為成熟體序列中 C+G含量 (cgCon);M4為成熟體序列在發(fā)夾結(jié)構(gòu)中的位置,即左臂或右臂 (Arm);M5為發(fā)夾環(huán)與成熟體之間的距離 (Dist1);M6為發(fā)夾環(huán)與成熟體之間的配對堿基個數(shù)(Dist1P);M7為成熟體與前體尾端之間的距離 (Dist2);M8為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟序列中不配對堿基的個數(shù) (upNum);M9為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟序列的兩端處不配對堿基的個數(shù)(TerUpNum);M10為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟序列中最大內(nèi)環(huán)的大小(InlpMax);M11為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟序列中內(nèi)環(huán)的平均大小 (InlpAvg);M12為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟序列中內(nèi)環(huán)的個數(shù)(InlpNum).

(3)成熟體互補序列參數(shù):P1為成熟體互補序列長度(Parlen);P2為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟體互補序列中最大內(nèi)環(huán)的大小 (Par InlpMax);P3為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟體互補序列中內(nèi)環(huán)的平均大小(Par InlpAvg);P4為發(fā)夾結(jié)構(gòu)莖區(qū)內(nèi)成熟體互補序列中內(nèi)環(huán)的個數(shù)(Par InlpNum).

1.2.2 參數(shù)范圍訓(xùn)練

在對 1.2.1節(jié)參數(shù)進行范圍界定時,依然采用按總數(shù)據(jù)量的 3%刪除最大或最小參數(shù)值的方法.根據(jù)每個參數(shù)的實際意義選擇適合的刪除原則,使得到的范圍更具有針對性.具體可分為以下 4種情況:

(1)同時刪除最大值和最小值,得到一個范圍,適合一般參數(shù),包括 H1,H2,H4,H5,H6,H7,M3,M7,P1.

(2)只刪除最大值,得到一個范圍,適合一般認(rèn)為參數(shù)值越小越好的參數(shù),包括 H3,M8,M9,M10,M11,M12,P2,P3,P4.

(3)取中位數(shù),適合只需用一個均值描述整體的參數(shù),包括M1(使用中位數(shù)是為了避免再次取整).

(4)將左臂和右臂作為兩類分別統(tǒng)計,適合在這兩類中范圍相差較大的參數(shù),避免其中一類范圍擴大,包括 M5,M6.

表 1列出了毛果楊各參數(shù)的范圍.

1.2.3 M iRNA預(yù)測

本研究根據(jù)修改后的新參數(shù)調(diào)整了預(yù)測前體和成熟體的篩選標(biāo)準(zhǔn).在最后預(yù)測成熟體的過程中,一個候選前體上可能會有多個符合標(biāo)準(zhǔn)的成熟體被保留下來.為此,引入一個打分機制,為每一個候選前體上預(yù)測出的成熟體打分,從中挑選出得分最佳的成熟體作為該前體的候選成熟體.具體打分方法采用最近鄰一類分類法.

一般而言,兩類分類法 (two-classmethods)需要考慮正樣本和負樣本兩組數(shù)據(jù),通過一定的算法學(xué)習(xí)這兩類樣本,從而構(gòu)建一個能夠區(qū)分它們的分類器.使用兩類分類法識別miRNA,是將已知的miRNA作為正樣本的同時,還需要人為地構(gòu)造一組非miRNA的負樣本數(shù)據(jù).但是負樣本的選擇具有一定的難度,如果選出的負樣本并不適合,就會顯著影響分類器的表現(xiàn)或者產(chǎn)生巨大誤差.另一方面,一類分類法 (one-class methods)只需要考慮目標(biāo)類 (正樣本)的信息,就可以構(gòu)建一個能夠識別目標(biāo)類樣本并丟棄其他非目標(biāo)類樣本的分類器,避免了人為構(gòu)造負樣本數(shù)據(jù)[14].因此,在無法確定負樣本的情況下,采用一類分類法識別新的miRNA.

最近鄰一類分類法(one-class K-nearest neighbor classifier,OC-KNN)是一種修正了已知的最近鄰兩類分類法,使其只學(xué)習(xí)正樣本數(shù)據(jù)的分類方法[14].該算法存儲所有的訓(xùn)練樣本(正樣本)y,將其作為鄰居集;對于一個給定的測試樣本 z,計算 z到鄰居集中所有鄰居 y的距離 d(z,y);將 k個最近鄰居距離的平均值作為 z的得分,當(dāng)?shù)梅譂M足一定條件時,將z歸為目標(biāo)類.

在實際應(yīng)用中,將已知的 miRNA作為訓(xùn)練樣本y,將預(yù)測出的 miRNA作為測試樣本 z,每個樣本包含成熟體及其互補序列的序列參數(shù)和結(jié)構(gòu)參數(shù),即H7,M2,M3,M8,M9,M10,M11,M12,P1,P2,P3,P4共12個變量;取 k=1,保留滿足以下打分公式的測試樣本:

式中,d(z,y)采用歐拉距離,且變量在計算之前先標(biāo)準(zhǔn)化;N(z)為測試樣本 z所在的候選前體上所有預(yù)測出的miRNA的個數(shù);閾值δ可根據(jù)已知 miRNA的得分進行選取.在每個候選前體上選取得分最低的,即與已知 miRNA相似度最高的成熟體,將其作為該候選前體的候選成熟體.表 2列出了毛果楊各條染色體選取的δ值.

表 1 毛果楊參數(shù)范圍Table 1 Ranges of Populus trichocarpa’s param eter s

表 2 毛果楊各染色體δ值Table 2 δof Populus trichocarpa’s each chrom osom e

1.3 數(shù)據(jù)集

本研究使用改進的MiRfilter系統(tǒng)在毛果楊基因組序列中預(yù)測miRNA,并根據(jù)預(yù)測結(jié)果對該系統(tǒng)的預(yù)測精度進行檢驗.毛果楊基因組 19對染色體 4.8億個堿基的測序工作已于 2004年 9月 21日完成,這是林木上第一個、植物上繼擬南芥和水稻之后第三個進行基因組測序的物種[15],其基因組序列 (版本 1.1)及相關(guān)注釋文件可從楊樹基因網(wǎng)站 JGI(http://www.jgi.doe.gov/poplar/)上獲得.毛果楊已知的 miRNA數(shù)據(jù)取自 miRBase數(shù)據(jù)庫 (2008年 8月).本研究保留 19對染色體中前體二級結(jié)構(gòu)只含有一個發(fā)夾環(huán)、成熟體長度為 21 nt的 miRNA序列,共 110條前體上的 110條成熟體,將其作為正樣本數(shù)據(jù);負樣本數(shù)據(jù)選用在毛果楊第 4號染色體 (LG_Ⅳ)的外顯子部分中預(yù)測出的 1 968條可能的成熟體.

1.4 評價標(biāo)準(zhǔn)

對于每一個測試樣本,只可能屬于以下 4種類型之一:正確識別的正樣本 TP、正確識別的負樣本TN、本來是負樣本卻被識別為正樣本 (假陽性樣本)FP、本來是正樣本卻被識別為負樣本 (假陰性樣本)FN.用 N表示樣本總數(shù),Q表示總預(yù)測精度,QP表示正樣本的預(yù)測精度,QN表示負樣本的預(yù)測精度,FPR表示假陽性預(yù)測率,FNR表示假陰性預(yù)測率,MCC表示Matthew相關(guān)系數(shù),分別定義如下[12]:

2 結(jié)果與討論

本研究在毛果楊非外顯子序列中預(yù)測出 3 860條成熟體,對應(yīng) 3 860條前體;在 110個正樣本中正確識別出 91條已知前體和 80條已知成熟體,前體預(yù)測精度達 82.73%,成熟體預(yù)測精度達 72.73%,表 3為各條染色體的預(yù)測情況.在未被識別出的 30個miRNA中,有 16個 miRNA的前體已被預(yù)測出來,但由于存在得分更低的成熟體序列而被排除;有14個miRNA因沒有預(yù)測出其前體而被排除,表 4列出了未被成功識別出的毛果楊 miRNA.根據(jù)毛果楊第 4號染色體的閾值δ,對 1 968個負樣本數(shù)據(jù)進行篩選,最終有 12個數(shù)據(jù)被認(rèn)為是 miRNA,假陽性率為 0.61%,具體假陽性數(shù)據(jù)見表 5.表 6為改進后的M iRfilter系統(tǒng)具體的預(yù)測精度.

表 3 毛果楊各染色體的預(yù)測結(jié)果和預(yù)測精度Table 3 Pred iction resultsand accuracy of Populus trichocarpa’s each chromosome

序列分析發(fā)現(xiàn),病毒 miRNA之間的序列相似性很低,很少存在同源序列.對于很多病毒而言,它們只存在進化距離很遠的直系同源成員.類似的問題也發(fā)生在高等真核生物中.迄今為止,具有完整基因組序列且與擬南芥進化距離相對最近的物種是水稻,而水稻與擬南芥基因組早在 2億年前就已經(jīng)分化.具有完整基因組序列且與人類進化距離相對最近的物種是黑猩猩,而黑猩猩與人類的基因組也早在 4百萬年前就已經(jīng)分化[6].因此,不依賴序列保守性的 M iRfilter系統(tǒng)適用于各種生物的miRNA預(yù)測,它是發(fā)現(xiàn)非同源、物種特異 miRNA的有效途徑.

表 4 未成功識別的 m iRNATable 4 Un identif ied m iRNAs

雖然小分子的 miRNA可能以幾乎任意序列存在,其前體發(fā)卡環(huán)形的二級結(jié)構(gòu)和它在前體的位置卻呈現(xiàn)出十分固定的特點,可以說,相對于序列間的相似性,miRNA更具備結(jié)構(gòu)上的相似性[2].改進M iRfilter的時候,更注重加強 miRNA結(jié)構(gòu)信息的描述.在 23個訓(xùn)練參數(shù)中,有 4個序列參數(shù)和 19個結(jié)構(gòu)參數(shù);在 12個用于打分的變量中,也只有 2個與序列信息有關(guān).對 miRNA結(jié)構(gòu)特征的關(guān)注使得M iRfilter可以在不搜索同源片段的情況下仍然表具有良數(shù)好據(jù)的預(yù)測精度.

Table 5 False positivem iRNAs

表 6 M iRf ilter系統(tǒng)預(yù)測精度Table 6 Pred iction accuracy of M iRf ilter

雖然制定了嚴(yán)格的篩選標(biāo)準(zhǔn)來降低假陽性率,仍然會得到大量的預(yù)測結(jié)果,為了確認(rèn)其中的 miRNA,需要進行實驗驗證.目前,miRNA的實驗檢測方法主要有:RNA印跡 (Northem blot)、實時熒光定量 PCR(real-time PCR)、芯片技術(shù) (microarray)等[16].每種方法都有其優(yōu)缺點,可以相互結(jié)合進行檢測.

miRNA的確定需要計算預(yù)測和實驗檢測共同完成.像M iRfilter這樣的計算預(yù)測工具可以從海量的數(shù)據(jù)中篩選出合理的潛在對象,彌補實驗方法效率低、成本高的缺點,已然成為實驗檢測不可或缺的前提條件.

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(編輯:劉志強)

Pred iction of Populus trichocarpa m iRNAs w ith Im proved M iRf ilter System

ZHAO Jie-yuan, GONG Yun-lu, WANG Yi-fei
(College of Sciences,Shanghai University,Shanghai200444,China)

O 224

A

1007-2861(2010)04-0397-07

10.3969/j.issn.1007-2861.2010.04.014

2009-02-20

國家自然科學(xué)基金資助項目 (30871341);上海市重點學(xué)科建設(shè)資助項目 (S30104);上海市教委重點學(xué)科建設(shè)資助項目(J50101)

王翼飛 (1948～),男,教授,博士生導(dǎo)師,研究方向為計算分子生物學(xué).E-mail:yifei_wang@staff.shu.edu.cn