復(fù)方醋酸氯己定滴眼液的研制及臨床應(yīng)用

王喜彬,孫國棟

(龍口邊防檢查站衛(wèi)生隊(duì),山東 龍口 265700;附屬菏澤市立醫(yī)院)

復(fù)方醋酸氯己定滴眼液的研制及臨床應(yīng)用

王喜彬,孫國棟

(龍口邊防檢查站衛(wèi)生隊(duì),山東 龍口 265700;附屬菏澤市立醫(yī)院)

目的探討復(fù)方醋酸氯己定滴眼液的制備方法及臨床應(yīng)用。方法將63例68眼患者隨機(jī)分成兩組,治療組。采用復(fù)方醋酸氯己定滴眼液,對照組采用0.3%二性霉素B進(jìn)行臨床對比觀察。結(jié)果治療組總有效率為82.4%,對照組總有效率為58.8%,兩組比較有顯著性差異(P<0.05)。結(jié)論復(fù)方醋酸氯己定滴眼液對真菌性角膜炎療效確切。

醋酸氯己定/治療應(yīng)用;制備;真菌性角膜炎/治療;醋酸氯己定;方法

真菌性角膜炎是一嚴(yán)重致盲性眼病,且多發(fā)于青壯年。目前國內(nèi)治療多為口服或靜脈滴注用藥,但因肝腎功能損害,治療上受到限制。國外曾經(jīng)報道用0.2%洗必泰葡萄糖酸鹽滴眼液治療真菌性角膜炎[1],國內(nèi)未見報道。為此,我們研制了復(fù)方醋酸氯己定滴眼液并應(yīng)用于臨床?，F(xiàn)報道如下。

1 儀器與試藥

HP-8453紫外分光光度計(美國惠普),PH-3C精密PH計(上海雷磁儀器廠),醋酸氯己定(錦州制藥廠),硼酸(自貢制藥廠),其它試劑均為分析純;兩性霉素B滴眼液(山東正大制藥廠)。

2 處方與制備

2.1 滲透壓調(diào)整 醋酸氯己定的分子量為625.56,由范氏公式(625.56×0.02911/100)÷(0.05/100)= 364.201,即0.9%氯化鈉所產(chǎn)生的滲透壓是0.05%醋酸氯己定所產(chǎn)生的滲透壓的364.201倍,因此所配滴眼液中醋酸氯己定本身所產(chǎn)生的滲透壓很微小,可忽略不計。根據(jù)氯化鈉等滲當(dāng)量法,硼酸的氯化鈉等滲量為0.47,則可知1.9%硼酸所產(chǎn)生的滲透壓與0.9%氯化鈉等滲。

2.2 處方 醋酸氯己定0.5g,硼酸19g,尼泊金甲酯0.02g,尼泊金丙酯0.01g注射用水加至1000ml。

2.3 制備 稱取處方量的醋酸氯己定、硼酸、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯于適量注射用水中加熱溶解,停止加熱后立即放于冷水中快速冷卻,冷至室溫后,注射用水加至全量,攪勻,過濾,滅菌分裝即可。

3 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)

3.1 性狀 本品為無色澄明液體。

3.2 pH 溶液pH值應(yīng)為5.50～6.50,本品為5. 81。

3.3 鑒別 1)取本品適量,用蒸餾水稀釋成含醋酸氯己定5mg/ml的溶液,在254nm波長處有最大吸收。(2)本品顯硼酸鹽的鑒別反應(yīng)[2]。

3.4 含量測定

3.4.1 醋酸氯己定 精密量取本品2ml,置100ml量瓶中,加水至刻度攪勻,按照分光光度法,在254 nm的波長處測定吸收度,按C22H30Cl2N10·2C2H4O2的吸收系數(shù)(E1%1cm)為447計算,即得[2]。

3.4.2 硼酸 精密量取本品5ml,置50ml量瓶中,加新沸過的冷蒸餾水至刻度攪勻。精密量取稀釋液15ml,加甘露醇5mg,微溫至溶解,迅速冷至室溫,加酚酞指示液1滴,用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定至顯粉紅色。每1ml氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當(dāng)于6.183mg的硼酸。

4 藥理學(xué)及毒理學(xué)試驗(yàn)

4.1 局部刺激試驗(yàn) 取健康白色家兔20只,分為兩組,第1組右眼滴復(fù)方醋酸氯己定滴眼劑,左眼滴生理鹽水;第2組左眼滴復(fù)方醋酸氯己定滴眼劑,右眼滴0.3%二性霉素B溶液,1次/2h,每次2～3滴,連用7d,用藥后使眼被動閉合5～10s。每次滴藥后15、30、45、60、120 min,分別記錄角膜、結(jié)膜等眼部的變化情況,7d后觀察恢復(fù)情況。觀察時應(yīng)用熒光素鈉檢查角膜、結(jié)膜損害情況。結(jié)果二者均未出現(xiàn)結(jié)膜紅腫、角膜充血、剝脫等反應(yīng);且復(fù)方醋酸氯己定滴眼劑未顯示出刺激性,0.3%二性霉素B有輕微刺激性,受試者可耐受。

4.2 體外抑菌試驗(yàn) 用“打孔法”分別測定復(fù)方醋酸氯己定滴眼液與0.3%二性霉素B滴眼液,對真菌性角膜炎,G+、G-細(xì)菌及棘阿米巴角膜炎常見致病菌如酵母菌、念珠菌、鐮刀菌、曲霉菌、綠膿桿菌的抑菌擴(kuò)散環(huán)直徑。結(jié)果顯示,該滴眼劑明顯大于0.3%二性霉素B滴眼液的抑菌擴(kuò)散環(huán)直徑。

5 穩(wěn)定性觀察

取本滴眼劑3批室溫放置1年,每隔3個月抽檢一次,結(jié)果性狀、pH值、含量無明顯變化,說明該滴眼劑性質(zhì)穩(wěn)定。測定結(jié)果見表1。

表1 制劑穩(wěn)定性測定結(jié)果

6 臨床應(yīng)用

6.1 病例選擇 按照眼科學(xué)(高等醫(yī)藥院校教材第4版)分類方法,選擇2003年3月～2009年10月我們接治并診斷為真菌性角膜炎患者65例68眼,其中男43例45眼,女22例23眼。年齡最小4歲,最大78歲。有角膜外傷史41例,長期配戴角膜接觸鏡2例,單皰角膜炎合并真菌感染4例,角膜移植術(shù)后排斥反應(yīng)合并感染1例,不明原因17例。發(fā)病到就診時間最長32 d,最短1 d。

6.2 用藥方法 將65例68眼結(jié)合臨床分型[3]隨機(jī)分成甲、乙兩組,每組34眼,分別用復(fù)方復(fù)方醋酸氯己定滴眼液及0.3%二性霉素B溶液治療。所有患者均先表麻下用刀片刮除潰瘍壞死組織(送化驗(yàn)室涂片找真菌菌絲,作真菌培養(yǎng)),用5%碘酒燒灼潰瘍面,每周2次。中型[3]以上患者均口服斯皮仁諾200 mg,每天1次。甲組用0.05%復(fù)方復(fù)方醋酸氯己定滴眼液點(diǎn)眼,1次/2 h,2～3滴/次,乙組用0.3%二性霉素B溶液點(diǎn)眼,1次/2 h,2～3滴/次。兩組患者均常規(guī)1%阿托品眼水散瞳,夜晚素高捷療眼膏涂眼,口服VitB1、B2、VitAD等多種維生素,刺激征明顯者口服消炎痛,伴病毒感染者給予相應(yīng)的抗病毒藥物治療。所有患者治療前均行肝腎功能及血尿常規(guī)檢查,全身用藥者治療期間每2周復(fù)查一次。

6.3 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈:患者刺激癥狀消失,潰瘍愈合,熒光素染色陰性,角膜 KP(-),前房積膿消失,視力不同程度提高。好轉(zhuǎn):刺激癥狀減輕,潰瘍部分愈合而縮小,KP減小或消失,前房積膿減少或消失,視力有所提高。無效:刺激癥狀無改善或加重,潰瘍無變化或擴(kuò)大加深以至穿孔,前房積膿增加,治愈和好轉(zhuǎn)為有效,其它為無效。

6.4 治療結(jié)果 兩組療程均7～60 d。甲組實(shí)驗(yàn)組患者34眼,乙組為陽性對照組34眼,另抽取02年以前未用復(fù)方醋酸氯己定滴眼液及0.3%二性霉素B溶液滴眼治療而僅用口服抗真菌藥物及一般抗生素滴眼治療的真菌性角膜炎30眼作為丙組陰性對照組,進(jìn)行療效回顧。

甲組分型及療效:輕型19例,治愈15例,好轉(zhuǎn)4例,有效率為100.00%;中型10例,治愈4例,好轉(zhuǎn)3例,無效3例,有效率為70.00%;重型5例,好轉(zhuǎn)2例,無效3例,有效率為40.00%。

乙組分型及療效:輕型20例,治愈12例,好轉(zhuǎn)4例,無效4例,有效率為80.00%;中型9例,好轉(zhuǎn)3例,無效6例,有效率為33.00%;重型5例,好轉(zhuǎn)1例,無效4例,有效率為20.00%。

丙組分型及療效:輕型15例,治愈2例,好轉(zhuǎn)6例,無效7例,有效率為55.33%;中型11例,好轉(zhuǎn)4例,無效7例,有效率為36.36%;重型4例,無效4例。

經(jīng)χ2檢驗(yàn),甲組與乙組療效比較,P<0.05,有統(tǒng)計學(xué)差異。甲組與丙組比較,P<0.005,有顯著性差異。

7 討論

洗必泰為雙胍類高效廣譜殺菌劑,通過改變細(xì)胞漿通透性而起殺菌作用,對 G+、G-細(xì)菌和真菌、棘阿米巴都有很強(qiáng)的殺滅作用,局部刺激性和過敏性都很少見[5]。國外有用其0.2%葡萄糖酸鹽抗真菌的報道,效果良好[1]。我們用其0.05%醋酸鹽溶液,以硼酸作為緩沖劑,使溶液PH維持5.50～6.50之間(眼藥水PH要求范圍),滲透壓為等滲狀態(tài),大大降低了溶液的刺激性,且硼酸本身進(jìn)入微生物細(xì)胞內(nèi)釋放氫離子,產(chǎn)生一定的抑制作用,所以二者具有協(xié)同抗菌作用。

[1] 殷曉棠,0.2%洗必泰葡萄糖酸鹽和2.5%那他霉素滴眼液治療真菌性角膜炎的隨機(jī)對比觀察[J].國外醫(yī)學(xué)眼科分冊,1999, 23:316-317.

[2] 中華人民共和國衛(wèi)生部藥政局編.中國醫(yī)院制劑規(guī)范[M].北京:中國醫(yī)藥科技出版社.1996:36-38.

[3] 楊雙英.鄭玉萍.能全臣.酮康唑粉劑點(diǎn)眼合并局部清創(chuàng)治療真菌性角膜潰瘍[J].臨床眼科雜志,1999,7(4):272.

[4] 趙延豐.氟康唑聯(lián)合伊曲康唑治療真菌性角膜潰瘍[J].中國實(shí)用眼科雜志,2000,18(4):506.

[5] 陳新謙,金有豫,湯光.新編藥物學(xué)[M].第15版,北京:人民衛(wèi)生出版社,2003:766.

TQ460.6;R988.1

A

1008-4118(2010)02-0028-03

2010-03-21

10.3969/j.issn.1008-4118.2010.02.13