彌漫性軸索損傷臨床研究現(xiàn)狀

鄧 磊

(天津市天和醫(yī)院神經(jīng)外科,天津 300050)

彌漫性軸索損傷臨床研究現(xiàn)狀

鄧 磊

(天津市天和醫(yī)院神經(jīng)外科,天津 300050)

彌溫性軸索,損傷;臨床研究

彌漫性軸索損傷(diffuse axonal injury,DAI)是在特定的外力作用機制下腦內(nèi)發(fā)生的以神經(jīng)軸索斷裂為特征的一系列病理生理變化,于1982年由Adams等[1]正式命名。典型的DAI易發(fā)生在胼胝體、皮髓質(zhì)交界區(qū)、上部腦干及基底節(jié)等部位[2]。其主要特征為軸索腫脹和軸索回縮球形成,伴腦實質(zhì)不同程度的膠質(zhì)細胞腫脹、變形,血管周圍間隙擴大及彌漫性腦腫脹。意識障礙是其典型臨床表現(xiàn),是導(dǎo)致顱腦傷患者神經(jīng)功能障礙、植物生存和死亡的最主要原因,其診斷和治療困難,預(yù)后差。臨床報告DAI占重型顱腦損傷的28%～42%,與33%的腦外傷死亡有直接關(guān)系[3]。為此,筆者認為有必要對近年彌漫性軸索損傷的發(fā)生機制、臨床及影象學(xué)表現(xiàn)、診斷與治療研究情況進行綜述,以提高對其診療效果。

1 DAl的發(fā)病機制

DAI發(fā)生并不與損傷暴力大小成正比,而與損傷暴力的性質(zhì)和作用方式密切相關(guān),即腦內(nèi)剪力形成是DAI的啟動環(huán)節(jié)。頭顱在加減速負荷(亦稱慣性負荷)作用下腦內(nèi)出現(xiàn)剪力是普遍現(xiàn)象。剪力大小和分布取決于慣性負荷的物理特征。彌漫施力、瞬間作用及旋轉(zhuǎn)效應(yīng)所引起的剪力最為突出。同時腦是由腦灰質(zhì)、白質(zhì)、顱骨、腦脊液、腦膜、腦組織內(nèi)的血管等密度不同的物質(zhì)組成,這種不均質(zhì)性影響腦組織應(yīng)力分布及應(yīng)變程度,受到相同的力時會產(chǎn)生不均等的運動速度,即可在各組織間產(chǎn)生剪應(yīng)力。生物力學(xué)分析表明,腦組織是非均質(zhì)的非各向同質(zhì)的粘彈性固態(tài)物質(zhì),其特征為抗剪應(yīng)力差,抗壓應(yīng)力強。由于外力使顱腦產(chǎn)生旋轉(zhuǎn)加速度和變角加速度,腦組織之間由于質(zhì)量不同而產(chǎn)生相對運動,在腦組織內(nèi)產(chǎn)生剪切力和牽張力,作用于神經(jīng)纖維,造成軸索的剪切傷或牽拉傷。損傷以軸索斷裂、回縮和最后的神經(jīng)纖維分解為特征。大腦鐮、小腦幕等堅韌結(jié)構(gòu)對腦的應(yīng)力分布及應(yīng)變改變也起重要作用,大腦鐮結(jié)構(gòu)主要影響剪應(yīng)力在胼胝體的分布[4],小腦幕主要影響剪應(yīng)力在腦干嘴側(cè)的分布[5]。在DAI中,白質(zhì)和灰質(zhì)交界處,兩大腦半球之間的胼胝體以及腦干頭端是剪應(yīng)力作用下的易損區(qū)[6]。目前,將DAl分為兩種情況。損傷后即刻斷裂或損傷后幾分鐘內(nèi)斷離的軸索損傷為原發(fā)性軸索損傷。損傷后軸索保持連續(xù)的為非中斷性軸索損傷。DAI的軸索損傷主要是非中斷性軸索損傷,只有在遭受極大負荷時,才會出現(xiàn)原發(fā)性軸索損傷[7]。非中斷性軸索損傷占損傷軸索的80%～90%[8],尤其是昏迷時間長而又缺乏神經(jīng)定位體征的DAI患者。在傷后數(shù)小時至數(shù)十天經(jīng)歷了一個序貫性的軸索繼發(fā)斷離的病理過程,即軸索的第2次切割(second axotomy)[9]。在漫長的病程進展中,軸索逐漸延遲形成的繼發(fā)性病理改變,是傷后病理生理變化的結(jié)果,最終發(fā)生繼發(fā)性軸索斷裂。腦損傷的分子生物學(xué)研究表明,腦損傷后其內(nèi)部同時產(chǎn)生自我損毀和神經(jīng)保護兩種內(nèi)源性因子的效應(yīng),二者作用結(jié)果相互消長,決定了組織損傷的預(yù)后。強烈的自我毀損,常常引起二次腦損傷。因此如能闡明此階段軸索病理反應(yīng)的過程及其機制,采取針對性治療,就能避免或減輕軸索損傷,改善DAI預(yù)后[10]。

2 DAI的臨床表現(xiàn)

DAI可以單發(fā),也可和其他顱腦損傷并發(fā),最常見于交通事故。典型臨床表現(xiàn):1)意識障礙。傷后原發(fā)昏迷是DAI典型臨床表現(xiàn),多是即刻長期持續(xù)深度意識昏迷,嚴重的數(shù)小時內(nèi)死亡,或植物生存狀態(tài)?；杳缘闹饕驗榇竽X軸索廣泛受損,使皮層和皮層下的結(jié)構(gòu)失去聯(lián)系,也可能和腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)損失有關(guān);但近年來研究發(fā)現(xiàn),DAI患者可有中間清醒期,甚至可以表現(xiàn)為完全清醒。Adams等治療的122例DAI患者中,部分或完全清醒者17例。瞳孔變化及眼球運動障礙在DAI中缺乏特異性。2)生命體征紊亂?；颊叩男穆逝c血壓波動明顯,呼吸節(jié)律不規(guī)則。3)瞳孔發(fā)生改變,瞳孔的改變意味著腦干受損,屬于重型DAI,其預(yù)后差;可能為一側(cè)或雙側(cè)瞳孔散大,也可為兩側(cè)瞳孔時大時小,眼球位置歪斜或凝視,對光反射常常消失。4)神經(jīng)定位體征不明顯,四肢肌力可增高,有單側(cè)或雙側(cè)錐體束征。5)嚴重DAI患者中,有相當(dāng)數(shù)量患者無顱內(nèi)壓增高。Graham在71例無顱壓增高的閉合性腦外傷患者中的尸檢材料中,證實為DAI者29例,占41%。6)神志清醒后認知功能障礙明顯。秦家振等[11]建立實驗性DAI動物模型研究彌漫性軸索損傷后海馬生長抑素樣神經(jīng)元的變化,認為DAI后海馬生長抑素(Somatostatin,SS)樣神經(jīng)元的減少可能導(dǎo)致傷后認知障礙.甚至是DAI后植物生存的主要病理改變之一,傷后的遲發(fā)性細胞死亡在該種神經(jīng)元的減少中起著重要作用。過去,人們長期認為DAI是一種死亡率高的重型腦損傷,近年來的臨床研究顯示存在傷情較輕、愈合較好的DAI患者,腦震蕩被認為是一種程度最輕的DAl。Blumbergs[12]在死于其他原因的5例腦震蕩病理的腦組織中,發(fā)現(xiàn)多灶性軸索損傷的證據(jù)。

3 DAI的影象學(xué)表現(xiàn)

臨床上常對腦外傷患者予以頭CT及頭MRI檢查。1)頭CT:被廣泛應(yīng)用于顱腦損傷的檢查,對DAI的檢查表現(xiàn)為腦灰白質(zhì)交界區(qū)、胼胝體及周圍、腦干、底節(jié)區(qū)、腦室周圍白質(zhì)等部位廣泛的、散在的、點片狀小出血灶,一般不伴周圍水腫或其他占位損害[13]。其主要是靠出血灶等間接征象推斷DAI。對非出血性組織撕裂性變化,CT不能顯示。DAI有80%為非出血性病灶.即CT上未見出血灶不能否定DAI的存在。而顱底及腦干處的病灶顯示率較低,因此CT對DAI的診斷常常存在很大的局限性,尤其是在顱腦損傷后的早期首次CT檢查更是難以診斷。2)頭MRI與頭CT相比其靈敏度較高,能清晰顯示腦干和胼胝體等結(jié)構(gòu)的小局灶性病變,尤其對非出血性DAI檢查更明顯優(yōu)于CT掃描[14]。DAI急性期在MRI T1加權(quán)像中,組織撕裂出血點(灶)呈高強信號,為卵圓或線狀結(jié)構(gòu),多見于皮質(zhì)下區(qū)及胼胝體;T2加權(quán)像中則呈低信號。組織撕裂非出血性損害在T1加權(quán)像中呈低強信號,T2加權(quán)像中則呈高強信號。梯度回波成像比自旋回波成像對顯示出血點更敏感,但研究發(fā)現(xiàn)CT和常規(guī)MRI均存在低估病灶范圍的問題,而功能磁共振成像(FMRI)的出現(xiàn)使DAI的診斷準確率有了較大提高。FMRI技術(shù)是20世紀90年代后產(chǎn)生的一項新技術(shù)。它結(jié)合了功能、影像和解剖三方面因素,是能反應(yīng)腦功能狀態(tài)并對活體人腦多功能區(qū)進行定位的MRI技術(shù)[15]。它主要有磁共振彌散成像技術(shù)、灌注加權(quán)成像技術(shù)和磁共振波譜分析等。(1)磁共振彌散成像:磁共振彌散成像是目前唯一能在活體上測量水分子彌散運動與成像的先進新技術(shù),主要包括彌散加權(quán)成像(DWI)和彌散張量成像(DTI)。DWI是根據(jù)水分子擴散運動(布朗運動)特性對水分子擴散進行測量和成像的方法。它在DAI診斷中可以反映水分子的布朗運動和細胞內(nèi)外水分子跨越細胞膜的轉(zhuǎn)移運動情況,成像時間短,有助于減少患者躁動所造成的偽影。DWI對閉合性顱腦損傷患者可以顯示普通MRI中FLAIR和T2加權(quán)像不能顯示的一些信息(如剪切傷),而且還可檢查出損傷灶的大小、多少,更準確地反映非出血性病理變化,并且與臨床預(yù)后有較強的相關(guān)性。Hou等做了對照性研究.通過DWI和連續(xù)水分子運動程度和彌散系數(shù)定量描記圖表顯示。可以發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI檢測不到的損傷,而且能夠做出比GCS評分評估預(yù)后更好的結(jié)論[16];DTI是以各向異性彌散技術(shù)為基礎(chǔ)的影像學(xué)技術(shù).它可以在活體內(nèi)評估大腦白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)。腦損傷后大腦神經(jīng)元腫脹或皺縮,導(dǎo)致腦細胞間隙改變,從而影響水分子彌散。各向異性分數(shù)值是DTI的主要參數(shù)之一.是測量組織中水彌散各向異性指標。該值下降表明組織水腫或局部組織成分(如脫髓鞘、神經(jīng)元等)丟失[17]。各向異性指標在腦損傷后隨著時間變化而不同,急性期低,經(jīng)過一段時間后又增加。Wilde等[18]研究發(fā)現(xiàn)在腦損傷患者中,損傷灶越小,該值越高,值越高功能預(yù)后越好。故許多人認為,DT I可以了解損傷造成的白質(zhì)纖維束移位、變形及破壞情況,為診斷DAI提供更多信息,亦為評估預(yù)后提供依據(jù)。同時有望在多種大腦的白質(zhì)疾病中用來檢測神經(jīng)纖維損害程度的非侵襲方法。(2)灌注加權(quán)成像(PWI):屬fMRI序列中的一種,是在靜脈注射對比劑的同時,對選定層面連續(xù)多次掃描,收取感興趣區(qū)域的一系列參數(shù),進行特異性評價組織器官的灌注狀態(tài)及微循環(huán)血流信息。PWI對缺血及微血管血容量變化極為敏感,可以直接反映軸索損傷區(qū)域腦組織中血流量灌注的相對容量,并從腦血流圖、腦血流量圖中顯示軸索損傷的范圍和嚴重程度。(3)磁共振波譜分析(MRS):可通過腦組織物質(zhì)能量代謝及生理變化改變進行鑒定和量化分析。腦損傷時腦組織和腦脊液中乳酸含量增加的程度與腦損傷程度呈正比,但因該技術(shù)要求磁場均勻性較高、檢查時間長和患者不能合作而受到限制。

4 DAI的臨床診斷

臨床上主要通過臨床表現(xiàn)及影象檢查進行診斷,并可通過一些特異性檢查輔助診斷,但必須依靠組織學(xué)檢查才能最后確診。目前對彌漫性軸索損傷尚無統(tǒng)一的診斷標準,臨床常用診斷標準:1)有明確的頭部外傷史。2)傷后持續(xù)昏迷6h以上。3)影象檢查可見大腦灰白質(zhì)交界區(qū)、胼胝體、基底節(jié)、腦干或小腦散在性出血灶(直徑＜20mm)或非出血灶,主要為小挫傷灶或腦水腫,可伴有局部梗死。4)臨床癥狀嚴重程度與影像學(xué)不符。病情嚴重但顱內(nèi)壓不高或影像學(xué)檢查未發(fā)現(xiàn)陽性征象。5)創(chuàng)傷后期(數(shù)月或1年后)出現(xiàn)彌漫性腦萎縮,伴有較明顯的神經(jīng)功能障礙后遺癥或持續(xù)性植物狀態(tài)生存。6)特殊檢查。如在血清或腦脊液中測得特異性蛋白標志物等增高和降低情況,可作為腦損傷程度的外周證據(jù)。目前,較多用于診斷軸突損傷的分子生物學(xué)指標是β-APP、NF、PG-M1和GFAP[19],免疫組化方法和常規(guī)染色對比在檢測軸索損傷中更具有高效性和高度敏感性[20]。

5 DAI的治療措施

DAI的發(fā)生造成患者病情較重,甚至在很多患者里是威脅生命及生存狀態(tài)的主要因素,故如何對其進行有效的治療一直是醫(yī)學(xué)界研究的課題。目前,雖對DAI的治療無突破性進展,但也在不斷完善和發(fā)展,按照顱腦損傷的常規(guī)治療同時,采用針對性治療,爭取良好效果。

5.1 DAI的常規(guī)保守及手術(shù)治療 應(yīng)控制腦水腫,降顱壓,避免腦缺氧,防止并發(fā)癥。早期要加強呼吸道管理,酌情氣管切開,呼吸機輔助呼吸,嚴密觀察血氣分析。根據(jù)顱內(nèi)壓給予脫水、激素、防止水電解質(zhì)紊亂與酸堿平衡失調(diào)。加強全身支持療法及防止感染、應(yīng)激性潰瘍、腎功能衰竭等并發(fā)癥。對于影像學(xué)證實有明確的顱內(nèi)血腫已經(jīng)造成大腦半球、腦室受壓、中線結(jié)構(gòu)移位,并有三腦室基底池嚴重受壓,有生命體征改變,生命受到威脅者,應(yīng)立即進行手術(shù)或去骨瓣減壓。對于單純DAI行去骨瓣減壓來緩解腦腫脹所致的顱壓高是無效的,甚至是有害的[21]。

5.2 亞低溫治療 已廣泛應(yīng)用于DAI患者的早期治療,可以降低腦耗氧量,同時減輕腦細胞乳酸堆積,減輕腦水腫,并能抑制損傷后某些損傷因子的生成及釋放,阻斷腦組織缺氧-水腫-顱內(nèi)高壓的惡性循環(huán)[22]。研究表明,亞低溫治療可以穩(wěn)定軸膜、抑制鈣離子內(nèi)流及谷氨酸和氧自由基生成、保護微管和神經(jīng)微絲,從而減少軸索腫脹、斷裂[23]。對臨床懷疑DAI時應(yīng)早期行亞低溫,體溫控制在32～35℃為宜。

5.3 Ca2+拮抗劑Mg2+制劑治療 鈣離子超載是導(dǎo)致軸索斷裂的關(guān)鍵因素,應(yīng)用鈣拮抗藥可顯著減輕鈣離子超載及腦水腫,降低軸索損傷程度,還可預(yù)防腦血管痙攣,減輕腦組織的遲發(fā)性缺血,從而保護腦功能。目前多主張早期應(yīng)用尼莫地平,盡可能地促進神經(jīng)功能恢復(fù),改善預(yù)后[24]。鎂離子是鈣離子的天然拮抗藥物,彌漫性軸索損傷后血清鎂離子水平明顯下降,早期給予鎂制劑可抑制鈣離子內(nèi)流、谷氨酸釋放和氧自由基損傷等繼發(fā)性病理過程,利于保護軸索、促進神經(jīng)功能恢復(fù),并有減輕傷后應(yīng)激反應(yīng)作用[25]。Park和Hyur[26]在實驗研究中發(fā)現(xiàn),硫酸鎂能明顯減輕DAI后的神經(jīng)細胞凋亡。首次證明Mg2+能在亞細胞水平減輕受損軸索的繼發(fā)性損害,尤其對細胞骨架有保護作用,為鎂制劑治療DAI提供了新的實驗依據(jù)。

5.4 基因治療 彌漫性軸索損傷后血-腦屏障開放,為基因轉(zhuǎn)染提供了時機。利用轉(zhuǎn)基因技術(shù)使神經(jīng)生長因子和營養(yǎng)因子的表達達到治療水平是新的研究方向。近年來試圖通過脂質(zhì)體或逆轉(zhuǎn)錄病毒將這兩種因子的基因轉(zhuǎn)染到腦組織中使之持續(xù)表達,且發(fā)現(xiàn)陽離子微脂粒介導(dǎo)神經(jīng)生長因子基因的轉(zhuǎn)移可提高轉(zhuǎn)染效率,已被認為是具有潛在前途的治療新方法[27]。

5.5 神經(jīng)保護藥物和神經(jīng)營養(yǎng)藥物 神經(jīng)保護藥物和神經(jīng)營養(yǎng)藥物的應(yīng)用對促進細胞存活、改善神經(jīng)細胞可塑性具有明顯的協(xié)同作用,可明顯促進軸索再生、神經(jīng)細胞修復(fù)以及神經(jīng)通路重建,此為未來發(fā)展的主要方向。目前以對神經(jīng)節(jié)苷脂GM1的研究最富成效,早期使用神經(jīng)節(jié)苷脂GM1能促進患者蘇醒、改善神經(jīng)功能,降低病死率和病殘率[28]。

5.6 免疫療法 以適量的髓鞘抗原行主動或被動免疫,可激發(fā)保護性自身免疫性T細胞反應(yīng),消除軸索生長抑制物,促進軸索再生和神經(jīng)功能恢復(fù),這便催生了免疫接種療法,例如應(yīng)用cDNA疫苗便可達到中和髓鞘抑制物的目的,但在臨床應(yīng)用前尚需探討抗原的選擇、劑量、轉(zhuǎn)送途徑、時機、佐劑及增強劑等問題[29]。國外研究顯示[30],軸索損傷后,髓鞘抑制物Nogo-A和髓鞘相關(guān)糖蛋白對軸索再生產(chǎn)生抑制作用,阻滯其作用便可促進軸索生長。有研究顯示,針對Nogo-A氨基端特定氨基酸的單克隆抗體IN-1可阻斷Nogo-A和髓鞘底物的作用,而達到促進軸索再生之目的。

5.7 細胞移植 細胞移植可預(yù)防或減輕繼發(fā)性病理過程,其機制可能與移植細胞直接參與新生神經(jīng)連接的形成并釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)介質(zhì),增強神經(jīng)再生能力,刺激各腦區(qū)的協(xié)調(diào)作用有關(guān)。Seledtsov等應(yīng)用胚胎神經(jīng)細胞和造血干細胞移植入蛛網(wǎng)膜下腔的方法對38例重型顱腦創(chuàng)傷急性期昏迷患者進行治療,其中包括23例彌漫性軸索損傷者,結(jié)果顯示可促進患者蘇醒及神經(jīng)功能恢復(fù);治療組與對照組病死率分別為5%和 45%,結(jié)局良好者各占87%和39%,且無嚴重并發(fā)癥[31]。另外,許旺細胞移植可刺激軸索生長,而供體少突膠質(zhì)細胞具有合成髓鞘的能力,供體星形細胞抑制膠質(zhì)瘢痕形成,由此推測,多種細胞成分移植可能比單一成分更為有效。細胞移植治療將會為彌漫性軸索損傷的治療帶來巨大突破,但仍需要克服諸多技術(shù)和倫理方面的難題[32]。

5.8 促紅細胞生成素 促紅細胞生成素是由腎臟分泌的內(nèi)源性細胞因子。各種腦細胞均有促紅細胞生成素的表達。多項研究提示促紅細胞生成素作為一種神經(jīng)營養(yǎng)和保護因子可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),特別是在神經(jīng)系統(tǒng)損傷的情況下,是一種新的神經(jīng)保護劑[33]。

5.9 親免素配體 對神經(jīng)元及其軸索損傷有保護和治療作用,能預(yù)防顱腦傷后神經(jīng)軸索繼發(fā)性損傷,目前,研究中較有代表性的為他克莫司(FK506)和環(huán)孢素A(CsA)。他克莫司具有抑制神經(jīng)鈣蛋白活性、減少鈣離子依賴性酶類激活的作用.可減輕鈣離子介導(dǎo)的病理過程[34]。環(huán)孢素A與線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔上的受體結(jié)合,抑制該通道開放。可維持線粒體完整性,減少細胞色素C的釋放和caspases激活,尚可維持離子泵的功能,阻斷鈣離子內(nèi)流,抑制微管水解和神經(jīng)微絲病變,從而保護軸索[35]。

6 展望

經(jīng)過對DAI的不斷研究,DAI已經(jīng)從開始的一種尸檢病理描述成為一個對其發(fā)病機理、臨床表現(xiàn)及診治均有較完整認識的獨立疾病類型。隨著神經(jīng)影像學(xué)的發(fā)展,多種動物模型的建立,已從組織細胞水平,亞細胞水平提高到目前的分子水平研究。如果能在損傷早期治療時間窗內(nèi),采取有效治療措施阻止軸索斷裂和修復(fù)已斷裂的軸索,解決突觸生長抑制及受損神經(jīng)元再生問題,那么DAI的診治水平將會有所突破,這必將大大提高DAI的診斷率及搶救成功率。降低死亡率及致殘率,提高患者生存質(zhì)量。

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10.3969/j.issn.1008-4118.2010.02.40

2010-03-06